哮喘是西方国家最常见的慢性病之一。尽管现代疗法改善了病人的护理,但哮喘仍然影响着5-10%的人口,根据世界卫生组织的数据,在西欧,每年夺走大约1.2万名病人的生命1.β2-激动剂是有效的支气管扩张剂,是世界范围内治疗哮喘最广泛的处方药物。国家和国际指南推荐短效β2-激动剂作为缓解哮喘各阶段症状所需的治疗。长效β2-激动剂(LABAs)已被推荐作为中度和重度哮喘的控制药物。然而,短效β的安全性2-激动剂一直受到质疑,因为它可能对哮喘控制产生有害影响2- - - - - -5.最近的证据和荟萃分析表明,使用β的患者心血管并发症的风险增加2受体激动剂6- - - - - -8此外,有证据表明,频繁使用这些药物可能会增加过早死亡的风险9- - - - - -11.β的假设2-激动剂可能有致命的副作用,这在20世纪60年代末首次被证实12.艾德斯坦曼和12报告称,使用加压气雾剂(最常见的是含异丙肾上腺素)的患者哮喘死亡增加30-700%,这取决于年龄。当时哮喘患者的超额死亡率是由过量使用造成的(当时计量剂量的气溶胶还没有广泛使用)。β2-受体激动剂在20世纪80年代再次受到关注,当时选择性更强的β2在计量吸入器中引入-激动剂。然而,在20世纪90年代,病例对照研究表明,使用这些药物会增加致命哮喘的风险,即使是从计量吸入器吸入。据报道,哮喘死亡的剂量依赖风险,随着β的使用增加了20倍2受体激动剂11.laba于20世纪90年代早期开发并首次上市,这表明这些药物可能不存在与短效药物相关的致命药物不良反应。从那时起,进行了两项大型随机双盲试验,以检验在哮喘患者中使用LABAs与死亡风险增加相关的假设。第二个试验,沙美特罗多中心哮喘研究试验(SMART),最近已经发表13.本社论回顾了这些审判提供的证据,属于证据类Ib。
全国服务监测(SNS)研究14是一项为期16周的双盲随机试验,研究LABA沙美特罗与短效β2受体激动剂舒喘灵。英国总共招募了25180名哮喘患者。排除标准如下:1)β受体阻滞剂治疗;2)严重未控制的肺部或全身疾病;3)怀孕;4)小于12岁。SNS研究治疗包括50 μg沙美特罗b.i.d。或者200 μg沙丁胺醇q.i.d。再加上必要的安慰剂吸入。随访4、8、16周。以安全性为主要目标参数,记录所有严重不良事件和退出病例。在这些患者中,男性占50%,> - 50岁占45%,严重哮喘占17.5%,69%吸入类固醇,4.8%口服类固醇。91%的人曾吸入β2-激动剂。由于任何原因死亡的发生率,沙美特罗组为0.32%(16,787人中有54人),沙丁胺醇组为0.24%(8,393人中有20人)(相对风险(RR) 1.35, χ 2 = 1.3, p = 0.250)。因哮喘或呼吸道疾病死亡的相应数字为0.07%(16,787人中有12人)和0.02%(8,393人中有2人)(RR 3, p = 0.105)。在接受沙美特罗治疗16周的患者中,任何原因的死亡所需伤害(NNH)为1250例。根据当时的标准,社交媒体研究是精心设计和报道的。然而,使用卡方检验对主要安全终点进行意向治疗分析是不合适的。相反,Kaplan-Meier曲线和log rank检验应该是正确的,因为事件率应该只计算那些真正有风险的患者。因此,在SNS研究中,真正的不良事件发生率被低估了,因为分母包括了所有随机患者,没有进行调整,如。对于那些过早退出(从而降低了达到β的风险)的3256名患者2-agonist-associated端点)。沙美特罗的剂量相当于大多数国家推荐的每日剂量100 μg(该剂量相当于美国的推荐剂量42 μg)b.i.d。);沙丁胺醇每日800 μg的剂量处于推荐范围的上端(每天2-4次吸入1或2次100 μg)。这项首次大规模、随机、双盲试验的主要结论是,与沙丁胺醇相比,使用沙美特罗的死亡人数更多,但这种差异在统计学上没有显著意义。尽管如此,该结果值得特别关注,因为该试验明确调查了沙美特罗是否与较高的死亡率有关。
由于对laba安全性的担忧不断增加,食品和药物管理局(FDA)要求沙美特罗的制造商在1994年美国批准后开始大规模的安全性试验。这项随机、双盲、安慰剂对照试验的主要终点,命名为SMART13,以确定与呼吸相关的综合死亡人数或与呼吸相关的危及生命的经历(即。插管和机械通气)。次要终点如下:1)哮喘死亡;2)因哮喘或危及生命的经历而导致的合并死亡;3)任何原因的死亡。观察期为28周。SMART研究包括接受适当治疗的12岁>岁哮喘患者。排除标准如下:1)β受体阻滞剂治疗;2) β-激动剂不良反应史;3)早期或持续接受laba治疗。SMART研究的治疗包括2×42 μg吸入沙美特罗或每日2次吸入安慰剂。 After a baseline medical examination, patients received the complete medication for the whole treatment period. Follow-up was carried out by telephone after 4, 8, 12, 16, 20, 24 and 28 weeks.
在招募了约3万名患者后进行中期分析。该方案呼吁,如果有证据发现沙美特罗导致主要终点或哮喘相关死亡增加,就终止SMART治疗。终止标准定义为主要终点的RR为1.4,哮喘相关死亡的RR为3.0。这项中期分析是在2002年招募了25858名患者后进行的。SMART在2003年1月23日被提前终止,26355名患者被纳入最终分析(沙美特罗= 13176,安慰剂= 13179)。以下终点在沙美特罗组中出现的频率有统计学意义(p<0.05): 1)呼吸相关死亡(13,176例中有24例死亡)与13179例中11例,RR 2.2);2)合并哮喘相关死亡或危及生命的经历(37与22例,RR 1.71);3)哮喘相关死亡(13例与三例,RR 4.4)。在使用沙美特罗治疗28周的患者中,任何原因死亡的NNH为1316。为了解释SMART的结果,两位作者(他们是赞助方的员工)认为,终点的不平衡主要发生在非裔美国人亚群(18%)和没有同时使用吸入皮质类固醇的患者中。此外,大多数与哮喘相关的死亡(16人中有13人)发生在通过广告招募患者时,而当研究人员直接招募患者时,只出现了3例病例(但所有3例都在沙美特罗组)。其中一些观察结果可能很有趣。然而,它们都是事后(即。试验方案中未指定)亚组分析。正如作者所说,结果事后分析不足以得出结论13.由于排除了可能对受试者造成风险的全身性疾病患者,以及对任何拟交感神经胺药物有不良反应史的患者,在现实生活条件下使用LABA的风险可能比SMART报告的更高。聪明的证实了先天的吸入沙美特罗导致哮喘患者死亡率过高的假设;SMART研究明确地解决了这个问题,它被过早地终止了。在生命表分析中,主要目标参数的终止标准RR为1.4,哮喘相关死亡的终止标准RR为3.0 (RR分别为1.40和4.4)。鉴于之前的发现14,仅仅为了确认主要终点有统计学意义的超额沙美特罗相关死亡率而招募额外的患者是不道德的和不负责任的。鉴于这些结果,FDA在2003年对所有含沙美特罗的产品发出了黑框警告,称一项大型安慰剂对照试验显示,在接受沙美特罗的患者中,与哮喘相关的死亡人数有微小但显著的增加。到目前为止,欧洲药品评估局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)还没有发布过此类警告。
福莫特罗目前还没有类似于SMART的研究。福莫特罗在美国已获得批准,其12毫克配方是基于两项为期12周的研究15,16一项针对5-12岁儿童的1年研究4.将福莫特罗2×12-μg吸入与每天2×24-μg吸入或安慰剂与短效β按需治疗进行比较2受体激动剂。在所有三个研究中,最多的严重哮喘发作,定义为威胁生命,需要住院,或导致残疾或死亡由于积状态,发生在组织接受最高剂量的formoterol,此外,临床上并不优于2×12毫克剂量。第四阶段上市后的一项研究对2085例轻度到中度持续性哮喘在16周导致五(0.9%的患者)与哮喘有关的严重并发症组中接收24μg formoterol (n = 527),但只有两个(0.4%),12 -μg组(n = 527)和只有一个(0.2%),安慰剂组(n = 514)17.因此,FDA对福莫特罗发出了同样的警告,假设它会产生类效应。
结论
目前已有两项大规模、双盲、随机研究评估沙美特罗的安全性,共5万名患者参与。两项研究都明确提出了沙美特罗是否会增加死亡率的问题。两项研究都清楚地表明沙美特罗组的死亡率过高,在一项研究(SMART)中,这对几种死因类别具有统计学意义。两项试验的全因死亡率几乎相同。全因死亡率的NNH也具有高度可比性(1:12 50)与1:1 316),并指出这些风险与公共卫生有关。与疗效研究相反,根据伦理和法律问题,在安全性研究中不允许等待达到预定义的显著性限制(在SMART p≤0.01)。保护病人的必要性是正确的。鉴于这两项研究(均为最高证据级(Ib))的结果,必须几乎肯定地假设存在与沙美特罗相关的额外死亡率。由于福莫特罗的一些小型研究的结果指向相同的方向,所以在这些安全性研究中观察到的沙美特罗对福莫特罗的影响很可能是相同的,直到被证明相反。
临床考虑
目前,很少有证据表明吸入性皮质激素添加到长效β2-激动剂将消除与这些药物相关的风险。显然,需要对足够多的患者进行额外和正确设计的研究来解决这些问题。目前,哮喘患者应开始并维持足够大剂量的吸入糖皮质激素,只有哮喘无法控制的患者应接受额外的长效β2-受体激动剂白三烯受体拮抗剂加入中到大剂量吸入皮质类固醇是否安全且同样有效,还需要进一步的长期研究来研究这一选择。在那之前,这些药物的使用应该仅限于用其他方法无法控制的哮喘患者。此外,长效β2-激动剂应停用于不能从中获益的患者。最后,新开发的超长效β2-激动剂,如茚达特罗等,在批准广泛应用于哮喘患者之前,需要评估其风险。
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