文摘
存在剂量-反应关系吸入丙酸(FP)在成人肾上腺抑制哮喘是不清楚。
当前作者进行了系统回顾和荟萃分析的安慰剂对照的随机剂量反应研究≥4周的时间,评估了FP的肾上腺影响cosyntropin刺激测试在成人哮喘。主要结果测量与肾上腺功能对象的比例低于正常范围的下限。
五个研究中,共有732例哮喘,符合入选标准。数据每日剂量> 1000μg仅限于一个研究。科目的比例与肾上腺功能低于正常范围的下限在安慰剂组为3.9%;每天为500 -μg FP剂量增加异常的几率增加了1.38(95%置信区间1.01 - -1.59)。连续二次测量结果表明逆线性关系与FP剂量2000μg·天1。
总之,对于常规处方在治疗剂量反应建立范围内(50 - 500天μg·1),丙酸对肾上腺功能影响很小。这一结论缺乏长期研究是有限的每日剂量的丙酸> 1000μg和相当大的个体差异的反应。
近年来,的一个主要的进步的理解使用吸入激素(ICS)在哮喘的管理效果的剂量-反应关系的决心。已经证明了所有主要的临床结果措施中重度哮喘,成年人平均剂量达到最大治疗所需的响应∼500μg·天1丙酸(FP)1,2或mometasone3,1000∼μg·1布地奈德的4二丙酸倍氯米松(BDP)5或者去炎松6。
与功效相反,ICS的系统性影响的剂量反应关系在成人哮喘是不确定的。研究主要集中在肾上腺抑制,但是研究已经产生了相互矛盾的结果。解释的研究已经证明困难,部分原因是一些研究没有安慰剂对照7,8和其他人的时间短8。此外,许多研究已经报道单早上血浆皮质醇测量9。这是一个不敏感和变量测量检测肾上腺抑制10,11。其他限制包括对健康志愿者的研究而不是受试者患有哮喘12和研究中,受试者被随机不同剂量,但顺序管理ICS增加剂量13。这些限制是反映在最近的Cochrane荟萃分析的结论14,15数据状态,ICS肾上腺功能的影响是有限的,这些发现的临床意义尚不清楚。
为了进一步研究这个问题,目前的作者进行了荟萃分析吸入的剂量反应关系FP在成人哮喘肾上腺功能。主要结果测量指标是主题的比例与肾上腺功能低于正常范围的下限,而不是意味着皮质醇水平变化,测量许多医生不熟悉的。以这种方式是尝试提供数据解决问题”的概率是多少哮喘患者可发展为不正常的肾上腺功能的不同剂量ICS(在本例中FP) ?“这项研究可能只有FP,由于与其他ICS数量不足的研究,包括和平民主党和布地奈德,广泛应用于临床实践。
方法
搜索策略
Medline搜索进行了从1966年1月1日到2003年8月,从1980年到2003年8月Embase和Cochrane对照试验注册,使用关键字“FP”和“肾上腺”或“HPA轴”(肾上腺轴)。当有限的英语,总数是2911年的研究。英国葛兰素史克(布伦特福德),FP的制造商,是要求所有相关研究的细节;没有进一步的研究确定。当前作者写的两项研究的作者附加信息,但这不是即将到来。没有发现相关研究发表在其他语言在Medline和Embase。最后,相关的参考书目中进行研究,但这些发现没有进一步的研究。推荐的搜索策略的报告质量荟萃分析(QUOROM)语句如图1所示⇓。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/28/5/960/F1.medium.gif)
在分析过程中夹杂物的研究。个随机对照试验:随机对照试验;HPA:肾上腺。
入选标准
两个当前的研究人员检查了每一篇文章的标题和摘要,然后如果有必要全文。被包括在这个荟萃分析,研究必须符合下列标准。它必须:1)是一种安慰剂对照,随机试验的青少年(年龄> 12岁)或成人哮喘;2)使用至少一个剂量的FP进行每天两次;3)≥4周时间;和4)包含数据血浆皮质醇cosyntropin刺激。刺激测试涉及cosyntropin 0.25毫克注射。注入超过6小时,血浆皮质醇浓度测量≥12 h开始输液后,或0.25毫克cosyntropin注入坜或注射。与血浆皮质醇浓度测量后30 - 60分钟。两种方法结果的最大急性刺激肾上腺10,11。研究中,参与者被吸入鼻内或口服糖皮质激素在1月的筛选,或把并发鼻内糖皮质激素在研究过程中,被排除在外,因为潜在的干扰影响肾上腺功能。
数据提取
主要分析基于响应cosyntropin刺激患者的比例低于正常范围的下限,称为“非正常肾上腺功能”。主要的结果变量是对象的数目与血浆皮质醇浓度的峰值< 18µg·dL1或血浆皮质醇浓度的升高< 7µg·dL1post-stimulation10,11。次要结果变量数量的受试者血浆皮质醇浓度峰值的< 18µg·dL1,平均8小时面积(AUC)血浆皮质醇浓度时间曲线,和平均血浆皮质醇浓度峰值cosyntropin刺激。标准化的数据来自研究出版物和葛兰素史克公司内部研究报告。当前的数据提取两个人员(m . Masoli和r·比斯利)。
数据分析
逻辑回归模型的主要分析对象的比例是否异常hpa轴测量吸入FP的剂量有关。在适当的地方,一般加性模型也被用作一个探索性的工具来评估是否有曲率之间的关系分对数的科目的比例异常测试和FP的剂量。“零”的价值观被排除在普通逻辑回归,也是进行灵敏度分析中,“一”被添加到每个study-dose组合,没有参与者与肾上腺抑制。科目的比例与基线皮质醇异常刺激只有一些测试是可用的研究,当礼物,并不与受试者的数量与皮质醇异常刺激测试治疗期间。因此,它是不可能使用这些信息分析的吸入的剂量-反应关系FP和下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能。
当前作者计划一个荟萃分析来估计异常的优势比剂量的500天µg·1与安慰剂和1000天µg·1与安慰剂,使用方差倒数加权的方法16,17;然而,执行这个分析的数据不足。
分析意味着8小时AUC的血浆皮质醇和平均血浆皮质醇浓度峰值(峰值),使用逆的荟萃分析是一种多元回归技术中每个剂量估计方差加权回归和由计算的正确估计标准误差回归估计的加权回归的逆矩阵的对角元素16。AUC的情节和峰值,预测反应的置信区间计算根据德雷伯和史密斯的方法18。
结果
5研究符合纳入这一分析的标准(表1所示⇓)19- - - - - -22,其中两人一起发表20.。总共有732青少年和成人哮喘被列入研究范围。FP的剂量范围100 - 2000µg·天1,有三个研究包括强的松治疗手臂19- - - - - -21。FP是管理通过在两项研究计量剂量吸入器(MDI)19,21,Diskhaler三项研究20.,22。4 - 12周的持续时间的研究。四个研究测量血浆皮质醇响应6小时cosyntropin注入和一项研究利用短cosyntropin测试。两个进一步的研究不能包括荟萃分析的研究结果发表在抽象形式只在标准化和数据形式23,24。五研究被排除在外,或者吸入鼻内皮质类固醇治疗的时候招聘或伴随了鼻内皮质类固醇治疗期间的学习25- - - - - -29日。有一个研究发表在哪些数据没有所需的格式30.三项研究,肾上腺功能被尿皮质醇评估评估28,31日,32和一个研究3周的时间33。
主要结果变量:异常峰值或改变post-stimulation皮质醇水平
科目的比例与肾上腺功能低于正常范围的下限的治疗如表2所示⇓。在一个简单的线性逻辑回归肾上腺功能异常的概率与剂量的FP,相关系数的分对数概率±剂量有价值se6.49×104±3.20×104(p = 0.042;图2⇓)。这是温和的证据吸入FP剂量和分对数线性关系异常的概率,即。有一个弯曲的吸入FP剂量之间的关系和异常的概率。这表明发展中异常的风险比肾上腺功能测试是常数之间的连续增加剂量的FP (如。500年μg与安慰剂或1000μg与500μg)。异常的预测概率肾上腺功能与剂量的FP如表3所示⇓和图2⇓。主题与肾上腺功能异常在安慰剂的比例为3.9% (180 7)。500 -μg FP的每日剂量的增加,异常的几率增加了1.38(95%可信区间(CI) 1.01 - -1.89)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/28/5/960/F2.medium.gif)
原始的百分比(○)和安装逻辑回归线(- - -)和95%置信区间(- - -)丙酸之间的关系(FP)剂量和异常的概率皮质醇刺激试验(峰值皮质醇< 18μg·dL1或改变在皮质醇< 7μg·dL1)。
敏感性分析包括所有可用的数据,进行的任何零增加到一个细胞计数。这个策略,减少FP剂量之间线性关系的强度和分对数异常的概率。500 -μg FP的每日剂量的增加,异常的几率分别为1.26 (95% CI 0.94 - -1.70)。
二次结果变量
皮质醇异常峰值
在一个简单的线性逻辑回归的概率异常峰的皮质醇水平与吸入FP剂量,相关系数的分对数概率±剂量有价值se1.49×103±3.69×104(p < 0.0001;图3⇓)。这表明吸入FP剂量之间的线性关系的分对数异常的概率。主题与肾上腺功能异常在安慰剂的比例为0.6%(厄恩180)。500 -μg FP的每日剂量的增加,异常的几率增加了2.10 (95% CI 1.46 - -3.02)。敏感性分析导致下降的斜率FP剂量和异常的概率之间的关系。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/28/5/960/F3.medium.gif)
原始的百分比(○)和安装逻辑回归线(- - -)和95%置信区间(- - -)丙酸之间的关系(FP)剂量和异常的概率皮质醇刺激试验(峰值皮质醇< 18μg·dL1)。
意味着AUC和皮质醇峰值分析
三项研究促成了多元回归的FP剂量和均值AUC和峰值皮质醇水平(表4所示⇓)16,20.。有显著线性下降意味着AUC剂量,斜率系数-3.36×102(95% CI -0.45×102- -6.26×102;图4⇓)。有显著线性下降意味着峰值与剂量皮质醇,斜率系数为-4.7×104(95% CI -0.3×104- -9.2×104;图5⇓)。这些分析表明,意味着AUC和皮质醇峰值分析,有一个逆FP的线性肾上腺功能和剂量之间的关系。
实际的情节(○)和拟合线性回归(- - -)和95%置信区间(- - -)丙酸之间的关系(FP)剂量和曲线下面积(AUC)皮质醇浓度。
![图5 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/28/5/960/F5.medium.gif)
实际的情节(○)和拟合线性回归(- - -)和95%置信区间(- - -)丙酸之间的关系(FP)剂量和峰值意味着皮质醇浓度。
与强的松10毫克
与异常比例的受试者服用强的松10毫克
三个研究了数据对象的比例与10 mg·天治疗后异常1泼尼松的19- - - - - -21。集中的主题与异常(皮质醇峰< 18μg·dL1或改变< 7μg·dL1皮质醇post-stimulation) 13 69 (18.8%;95%可信区间11.3 - -29.8%)。相比之下,估计的线性逻辑模型下存在剂量-反应关系在2000天μg·比例不正常1FP是13.3% (95% CI 5.3 - -29.6%)。
连续肾上腺功能的措施
意味着集团的AUC的汇集估计10 mg·天1强的松,基于两个研究19,20.136.4μg·dL吗1·h (95% CI 128.6 - -144.1μg·dL1·h)。相比之下,2000年的线性回归模型预测μg·1FP值为145.5μg·dL1·h (95% CI 98.8 - -192.1μg·dL1·h)。
联合估计的峰值皮质醇组10 mg·天1强的松,基于两个研究19,20.21.4μg·dL吗1(95% CI 18.4 - -24.4μg·dL1)。相比之下,2000年的线性回归模型预测μg·1FP值为22.9μg·dL1(95% CI 15.9 - -29.9μg·dL1)。
讨论
这个荟萃分析的主要发现是,所有检查结果变量,FP有最小影响肾上腺功能时规定的治疗剂量反应范围内50 - 500µg·1与哮喘成人话题。
方法论的问题
在详细讨论这项荟萃分析的结果之前,有必要考虑的主要方法与设计有关的问题。第一个是使用对象的比例与肾上腺功能低于正常范围的下限为主要结果变量。这部小说的原因方法是解决问题的医生需要在考虑使用ICS,即“的概率是多少我的病人可能产生异常的肾上腺功能与不同剂量ICS(在本例中FP) ?“然而,即使这种方法,有相当大的不确定性这些标准的临床意义。这是发现了∼4%的受试者在安慰剂有异常肾上腺功能,反映出“正常价值”的推导过程包括未受影响人口的95%。因此,测量下限以下并不一定表明个体临床显著肾上腺抑制不良事件的风险压力情况。然而,它确实提供了一个有用的方法来评估不同剂量ICS的相对影响肾上腺功能与安慰剂比较时。
另一个问题与肾上腺功能的评估是动态的需求刺激测试。不幸的是,大多数研究已经评估了早上的皮质醇水平。这是公认的筛检试验肾上腺皮质过剩但肾上腺抑制的不敏感测量和糟糕的预测11,12。相比之下,动态测试评估肾上腺刺激的能力储备和给出一个估计HPA轴应对压力。测量urinary-free皮质醇分泌是有问题由于不可避免的合规与尿液收集困难,缺乏敏感性和使用分析,可能受到干扰新陈代谢产生的口服糖皮质激素或ICS34。
ICS治疗治疗的持续时间是另一个考虑。虽然基底肾上腺功能可以很容易地生理扰乱小时天短期政府ICS,临床上重要的抑制HPA轴与肾上腺皮质萎缩需要数周或数月的外源性糖皮质激素暴露35。研究被排除在外,如果他们不是≥4周的时间,但即使是这一标准,没有研究≥3个月的时间。这是相关的,因为肾上腺抑制的风险更大的与高剂量ICS治疗持续时间增加36。
有必要排除研究中,受试者使用普通ICS治疗期间报名之前在这项研究中,或伴随使用的鼻内皮质类固醇治疗的研究15,26- - - - - -29日。当前作者也排除研究健康nonasthmatic受试者由于微分响应的肾上腺抑制哮喘和nonasthmatic科目之间的观察37,38。
这些严格的入选标准明显减少了许多研究资格进入的荟萃分析。5 732个受试者的研究包括,只有一个研究调查剂量> 1000天μg·1。结果,这个荟萃分析的结论之一是,有足够的数据来确定FP自信地长期肾上腺的影响在特定的剂量> 1000天μg·1。需要进一步的研究,包括研究新型干粉和包含MDIs hydrofluoroalkane - 134 a -,和研究儿童,足够的数据目前不可用39。
主要发现
这个荟萃分析的主要发现是,从一个基线的受试者比例∼4%的肾上腺功能异常,异常的优势比增加了为每个500天μg·∼1.4倍1FP剂量的增加。这意味着,与普通FP治疗500天μg·1,对象的比例与异常肾上腺功能测试从∼4%增加到5.5%。协会的强度降低灵敏度分析进行,在一定程度上,它并没有统计学意义。在考虑这些发现的临床意义,主题与肾上腺功能测试异常的比例在这项研究代表比例低于正常范围的下限导出包含影响人口的95%,不一定是那些由于临床不良事件的风险显著肾上腺抑制。与常规连续的措施意味着AUC和皮质醇水平,观察一个线性下降随着FP剂量高达2000天μg·1。
将治疗组服用10 mg·的一天1在三个研究允许比较与FP对肾上腺功能的影响。间接的比较,基于2000μg·天的预测效果1FP,表明这个FP剂量的肾上腺功能的影响是类似于10 mg·天1口服强的松,尽管预测的置信区间是宽。这一发现加强定期检查病人的重要性高剂量ICS和试图back-titrate在治疗范围内的剂量。
确认
m . Masoli开发协议,组织了搜索,进行了数据提取和写论文。m·韦瑟罗尔负责统计方法和数据分析,并导致最后的手稿准备。霍尔特和p . Shirtcliffe参与研究概念和手稿准备。r·比斯利是参与这项研究的概念,监督学习和导致最后的手稿准备。m . Masoli将作为本文的担保人。
- 收到了2005年10月11日。
- 接受2006年5月20日。
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