摘要
本研究采用回顾性研究的方法,以确定与台湾台北市肺部耐多药结核病(MDR-TB)预后相关的因素。
所有1992-1996年在转诊中心新诊断为肺部耐多药结核的患者被纳入研究,并确定他们在随后6年的预后。
共确诊299例患者,其中男性215例(71.9%),女性84例(28.1%),平均年龄47.3岁。患者平均接受3.7种有效药物。在299例患者中,153例(51.2%)治愈,31例(10.4%)失败,28例(9.4%)死亡,87例(29.1%)违约。在125例接受氧氟沙星二线治疗的患者中,治愈74例(59.2%)。接受氧氟沙星治疗的患者的复发风险低于仅接受一线药物治疗的患者(风险比(HR) 0.16, 95%可信区间(CI) 0.03-0.81);与接受二线药物但未接受氧氟沙星治疗的患者相比,接受氧氟沙星治疗的患者的结核相关死亡风险更低(调整后的风险比(HR) 0.50, 95% CI 0.31-0.82)。
总之,氧氟沙星收到谁耐多药结核病患者更可能被治愈,而且不太可能死,失败或复发。新一代氟喹诺酮类,如莫西沙星,在多药耐药性结核病的需要治疗的效用进行评价。从治疗中默认是耐多药结核病治疗的一个重大挑战。
耐多药结核病(MDR-TB)被定义为至少对异烟肼和利福平具有耐药性的分离株的疾病,它削弱了抗结核治疗的反应1- - - - - -3..耐多药结核病在许多国家流行4.
推荐的耐多药结核治疗包括使用二线抗结核药物5.到目前为止,没有出现过随机对照试验,以评估耐多药结核病的治疗。治疗方式为每个病人单独确定,同时考虑到敏感性测试结果6- - - - - -12,或者是标准化的养生法13- - - - - -15视当地情况而定。
在台北,台湾北部,MDR-TB的管理已经高度专业化的转诊中心,慢性疾病控制局(CDCB),这是一个结核病控制系统> 40岁运行(直至2002年)的总部,与公共卫生护士的网络分布于各乡镇,村,负责结核病服务16.在综合医院发现的大多数耐多药结核病患者被转介到疾控中心进行进一步管理。耐多药结核病的治疗越来越多地包括在二线治疗方案中使用氧氟沙星17.为了了解耐多药结核病的长期结果,我们对一系列耐多药结核病病例进行了审查和随时间的随访,并特别关注使用氧氟沙星治疗的结果。本文报告本次随访研究的结果。
方法
情况确定
耐多药结核病患者来自台湾台北疾控中心的分枝杆菌实验室。本研究于2000年纳入1992-1996年新诊断为肺部耐多药结核的患者,并确定他们在开始治疗后6年的预后。所有药敏试验均在cdc进行18.审查了医疗记录并收集了年龄、性别、结核病治疗史、药物敏感性、艾滋病毒状况、用于治疗的药物、治疗期间发生的必须停止药物治疗的不良反应和治疗结果等信息。
治疗方案
一线药物包括异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。其他药物均被定义为二线药物。
在回顾病例史和药物敏感性结果后,每周一次的工作人员会议决定了个性化的治疗方案。部分患者继续一线药物治疗,未改行二线药物治疗:1)一线抗结核药物疗效良好;2)拒绝或认为不可能坚持二线药物治疗的;3)不能耐受二线药物;或者4)在二线药物可用之前死亡。为了进行分析,患者被分为三个治疗组:1)从未接受二线药物治疗1个月以上的患者;2)接受二线药物治疗≥1个月且未接受氧氟沙星治疗者;3)接受二线药物治疗≥1个月并接受氧氟沙星治疗者。
抗结核药物在公共卫生护士的支持下自行服用,在整个治疗过程中负责监督治疗。
使用的二线药物及处方剂量为:丙硫酰胺250 mg 2-3次/ d;对氨基水杨酸(PAS) 150-200 mg·kg-1·天-1分为3-4个剂量;环丝氨酸250 mg 2-3次;氧氟沙星300 - 400毫克b.i.d;卡那霉素/ enviomycin 10 - 15 mg·公斤-1·天-1日常的。治疗的持续时间,通常计划为18个月,在病人的治疗应答的审查后每周一次员工会议,通常是确定的。
后续行动和结果分析
为本研究的目的,治疗结果的定义如下。1)治愈:培养阴性,并在≥1个月后记录培养阴性,且在开始治疗18个月后从未再次记录阳性。2)失败:在开始疗程后≥12个月仍为阳性或再次阳性。3)死亡:治疗期间因各种原因死亡。4)默认:治疗计划完成前2个月中断治疗。4)转移:转移到其他医疗机构,结果未知。
被认为符合复发条件的患者是那些在开始治疗后18个月治愈的患者。如果患者再次表现为细菌学阳性,则判断为复发。
结果通过图表审查、电话联系、家访和国家结核病登记审查确定。队列从有效治疗日期开始,这被定义为开始使用二线药物的日期,或者,在仅接受一线药物的患者中,收集痰液证明有多耐药菌株分离的日期。国家结核病登记为后续工作提供了一个全面的数据库16.耐多药结核病病例定期与国家结核病登记册进行匹配,以确定复发。从有效治疗之日起至2004年1月随访6年,确定了该系列所有病例的命运。
统计分析
分类变量通过Fisher精确检验进行分析,p值<0.05认为具有统计学意义。为了评估复发的风险,对治愈的患者进行随访,直到复发或最后一次接触。治疗后随访≥54个月的患者在54个月时进行随访。Kaplan-Meier生存评估和log-rank检验用于评估与复发相关的因素。为了评估耐多药结核病患者的死亡风险,对所有患者从有效治疗到死亡或最后一次接触均进行了随访。随访≥72个月者72个月行截尾。使用Kaplan-Meier生存估计和log-rank检验来评估与结核相关死亡和总死亡相关的因素。对于结核病相关的死亡分析,记录治愈后死亡且没有复发证据的患者被删除。所有显著变量都被输入一个多变量Cox比例风险模型,最终的总死亡和结核相关死亡的拟合模型通过使用似然比检验的向后消除确定。最终模型通过连接测试、图解法和残差分析等诊断方法进行检验。 The study was approved by the ethics review committee of the CDCB.
结果
In total, 299 patients who were newly diagnosed with pulmonary MDR-TB from 1992–1996 were identified, comprising 215 (71.9%) males and 84 (28.1%) females with a mean (range) age of 47.3 (16–83) yrs. Of these, 26 (8.7%) were aged <25 yrs, 107 (35.8%) aged 25–44 yrs, 126 (42.1%) aged 45–64 yrs and 40 (13.4%) aged ≥65 yrs. None of the 39 patients tested for the HIV antibody were seropositive. The patients had previously received a mean (range) of 3.6 anti-TB drugs and were infected with organisms that were resistant to a mean of 3 (2–6) drugs.
患者接受了3.7(0-7)种有效药物,菌株对这些药物敏感在体外.的299患者中,61(20.4%)仅一线药物治疗(组1),113年(37.8%)和至少一个二线药物而不是氧氟沙星(组2)和125年(41.8%)与二线药物包括氧氟沙星(组3)。性(p = 0.92)和年龄(p = 0.84)与使用二线药物或使用氧氟沙星。氧氟沙星在1992-1996年使用量增加(趋势卡方检验,p<0.001)。接受氧氟沙星治疗的患者更有可能出现涂片阳性(p<0.001),而且对大量药物有耐药性(p<0.05)。在238例接受至少一种二线药物治疗的患者中,138例(53.8%)在收集痰液后4个月内开始二线药物治疗。在299例患者中,11例(3.7%)进行了切除手术,225例(75.3%)住院平均1.4个月(中位数1个月,范围0-11个月)。
治疗的结果
所有299名患者的治疗结果已确定;因此,没有病人被归类为“转移”。总共153例(51.2%)患者治愈,31例(10.4%)失败,28例(9.4%)死亡,87例(29.1%)违约。治疗结果在三个治疗组之间有显著差异(p = 0.001)。第1组61例患者中,治愈35例(57.4%),死亡7例(11.5%),违约19例(31.2%)。在第2组的113例患者中,44例(38.9%)治愈,19例(16.8%)失败,16例(14.2%)死亡,34例(30.1%)违约。第3组125例患者中,治愈74例(59.2%),失败12例(9.6%),死亡5例(4%),违约34例(27.2%)。在接受至少一种二线抗结核药物治疗的耐多药结核病患者中,男性明显更有可能默认治疗(p = 0.02);年龄在45-64岁的患者更有可能失败或死亡(p = 0.02);与其他患者相比,接受氧氟沙星治疗的患者明显更有可能治愈(p = 0.002),死亡或失败的可能性更低。
在153名治愈的患者中,有139人(90.8%)有充分的信息可以评估整个细菌学过程。139例患者中,115例(82.7%)和126例(90.6%)分别在3个月和6个月内发生了痰培养转换。在31例治疗失败的患者中,有29例患者的整个细菌学过程的完整信息可用,其中26例(90.0%)持续阳性长达12个月。
复发
153例治愈的患者在治疗结束后总共有7606个符合条件的人月随访,计算从治愈到复发、死亡或54个月的随访。实际随访包括5,927人月(78%符合条件的随访)。在这些患者中,10例(6.5%)复发:1组35例中5例(14.3%),2组44例中3例(6.8%),3组74例中2例(2.7%)。组1的复发风险为4.2 / 1000人月,组2的复发风险为1.7 / 1000人月,组3的复发风险为0.7 / 1000人月。在所有变量中,只有治疗组与复发有关。复发风险在组1和组2之间(风险比(HR) 0.41, 95%可信区间(CI) 0.10-1.70),组2和组3之间(HR 0.39, 95% CI 0.06-2.31)均无显著差异。3组患者的复发可能性明显低于1组(HR 0.16, 95% CI 0.03-0.81)。图1显示了153例治愈患者治疗组无复发的Kaplan-Meier估计值⇓.
死亡
总共有85名(28.4%)在6年随访中死亡的患者经历了结核相关死亡(表1)⇓).单因素分析中与结核相关死亡相关的变量为治疗组、年龄组、原发性耐多药结核和有效药物使用数量。多因素Cox比例回归分析显示,治疗组、年龄组和两种有效药物少于两种者的hr有统计学意义。在分析中,治疗组2与其他两组有显著差异。组1比较与2组作为基线给予调整后的HR 0.43 (95% CI 0.20-0.90)。3组比较与如基准组2给了一个调整的HR 0.50(95%CI 0.31-0.82)。Comparing the ≥45 with the <45 yr age group resulted in an adjusted HR 2.16 (95% CI 1.33–3.52). Receiving more than two effective drugs, compared with those receiving at least two effective drugs, gave an adjusted HR 2.27 (95% CI 1.05–4.91). The risk of TB-related death was not significantly different between groups 1 and 3 (adjusted HR 0.86, 95% CI 0.36–1.96). The risk of TB-related death was 6.4, 8.8 and 4.2 per 1,000 person-months for groups 1, 2 and 3, respectively. TB-related Kaplan–Meier survival estimates by treatment group, adjusted for age group and number of effective drugs used, are shown in figure 2⇓.
在治疗开始后的6年随访中,299名患者中有99人(33.1%)死于任何原因(表1)⇑).多变量Cox比例回归分析显示,在调整性别、治疗组、接受至少两种有效药物和原发性耐多药结核病后,只有年龄≥45岁与任何原因的死亡仍有显著相关性(校正后HR 2.04, 95% CI 1.28-3.24)。
不良反应
238例接受二线药物治疗的患者中,51例(21.4%)出现不良反应,需停药。在209例PAS患者中,19例(9.1%)因恶心/呕吐(n = 13)、肝炎(n = 3)或皮肤反应(n = 3)而停用;218例接受丙硫酰胺治疗的患者中,23例(10.6%)因恶心/呕吐(n = 14)、肝炎(n = 4)、皮肤反应(n = 3)或眩晕/头晕(n = 2)而停用;在51例接受环丝氨酸治疗的患者中,有5例(9.8%)因抽搐(n = 1)、自杀意念(n = 1)或精神问题(n = 3)而停用。3名患者死于肝脏并发症。1例肝硬化患者同时接受丙硫酰胺、PAS、氧氟沙星、链霉素治疗时发生肝失代偿,另1例患者同时接受丙硫酰胺、PAS、氧氟沙星、HERZS(异烟肼、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺、链霉素)治疗时发生肝炎。第三例是用丙硫酰胺、PAS和HRZ感染肝炎。丙硫酰胺或PAS是最可能导致死亡事件的因素。氧氟沙星的副作用比其他二线抗结核药物少。
讨论
本研究显示,在接受二线药物治疗的耐多药结核病患者中,接受氧氟沙星治疗的患者与接受二线药物治疗但未接受氧氟沙星治疗的患者相比,治愈的可能性明显更高,死亡或失败的可能性更低。用氧氟沙星等二线药物成功治疗的耐多药结核病患者复发率低,可与完全易感结核病患者相媲美。然而,通过耐多药结核病治疗治愈的患者比例仍然很低,这主要是因为不接受治疗的患者比例很高。
在本研究中,仅接受一线药物治疗的患者比接受不含氧氟沙星的二线药物治疗的患者更容易治愈。仅接受一线药物治疗的患者与不接受氧氟沙星治疗的二线药物治疗的患者之间的差异,完全是由于后一组患者的失败率较高。这几乎可以肯定地说明,与其他组相比,第一组是高度选择的组,结果不能推广到其他环境。此外,目前的复发研究显示,接受一线药物治疗的患者复发的可能性明显高于接受二线药物治疗的患者。这里报告的与耐多药结核病患者继续使用一线药物有关的不良结果,无论出于什么原因,强烈主张对所有已知的耐多药结核病患者使用二线药物。
氧氟沙星是耐多药结核病的治疗很重要,从科罗拉多州丹佛市,美国的研究结果是一致的6、土耳其8,及香港9.氧氟沙星不良反应发生率低是重要的6,8,9,19,20..此外,低复发率是一个重要的发现。据报道,低剂量氧氟沙星和较短的治疗时间(300 mg·天)时复发率较高-112个月复发率20.5%19和400 mg·天-19个月,复发率11%21)应用。因此,剂量和治疗时间很重要。此外,本研究进一步强调了氟喹诺酮在耐多药结核病治疗中的作用。接受氧氟沙星治疗的患者与接受二线治疗但没有接受氧氟沙星治疗的患者相比,结核病相关死亡的风险更低,这与丹佛的研究结果一致6.
显然,氟喹诺酮类药物在治疗耐多药结核病方面有相当大的前景,特别是新一代氟喹诺酮类药物。的效力在体外活动对结核分枝杆菌新一代氟喹诺酮类药物的含量远远大于氧氟沙星22- - - - - -24.最有效的是莫西沙星和加替沙星,其次是司帕沙星和左氧氟沙星22,23.来自香港的回顾性研究20.结果表明,左氧氟沙星与氧氟沙星合并用于耐多药结核治疗的多药方案更有效,应作为耐多药结核治疗的首选药物。莫西沙星在治疗结核病方面可能更有前景25- - - - - -29.的在体外莫西沙星的早期杀菌活性已被证明优于氧氟沙星25.使用小鼠模型,Nuermbergeret al。26莫西沙星、利福平、吡嗪酰胺联合应用可缩短培养转化时间。他们还表明,它缩短了治愈结核病的治疗时间27与异烟肼、利福平、吡嗪酰胺标准方案比较。此外,Veziriset al。28已有研究表明莫西沙星、硫酰胺、吡嗪酰胺和阿米卡星的联合用药比氧氟沙星或环丙沙星与其他三种药物联合用药的效力大得多。莫西沙星长期服用耐受性良好29其作为人类抗结核一线药物的作用正在调查中。最近的一项研究比较了莫西沙星与与乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺相比,莫西沙星对肺结核治疗前2个月的痰培养状态无影响,但在较早时间点表现出活性增加30..显然,氟喹诺酮类播放,并将继续在耐多药结核病的治疗中发挥的重要作用。因此,为谨慎起见,以避免滥用在呼吸道感染的治疗氟喹诺酮类不含TB之前因为氟喹诺酮类中的交叉抗性22,并在TB氟喹诺酮的附带单一疗法很容易导致耐氟31.
尽管氟喹诺酮类药物在治疗耐多药结核病方面具有相当大的前景,但坚持治疗至关重要。即使在使用二线药物的情况下,耐多药结核病治疗治愈的患者比例仍然很低,正如本研究中所指出的,并被之前报道全队列的大多数报告所证实:韩国48.2%11和44.1%12;法国33%13;秘鲁48%15;和拉脱维亚66%32.例外是来自土耳其的一系列病例(77%)8,其中用于治疗的定义与其他所有报告了完整队列的论文中使用的定义不同,因此很难比较结果。结果不理想的主要原因是患者的缺席。该研究的频率与韩国报告的结果相似(39%)11和28.9%13)、法国(19.6%)12、拉脱维亚(13%)32和秘鲁(11%)15.拖欠率高的部分原因可能是使用二线药物的不良反应频率高,每天服用片剂的数量多,治疗时间长。为了改善耐多药结核病的结果,必须特别注意制定解决这一问题的战略。
切除手术已被证明与良好的结果相关6,33,34.这不可能在本研究中进行分析,因为只有病人数量有限,接受了手术治疗。使用二线药物,应密切监测。从肝并发症和死亡的病人占相当比例谁停产药品因不良反应是值得关注的问题。
综上所述,用氧氟沙星等二线药物成功治疗多药耐药肺结核患者复发率较低,与完全易感肺结核患者的复发率相当。需要评估新一代氟喹诺酮类药物(如莫西沙星)在治疗耐多药结核病方面的效用。然而,不接受治疗是耐多药结核病治疗的一个主要挑战。减少缺医少药者的策略对治疗耐多药结核病至关重要。
- 收到了2005年10月27日。
- 接受2006年6月23日。
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