摘要
先天性中枢性低通气综合征是一种罕见的疾病,以慢性肺泡低通气为特征,在睡眠时更加明显,可能与神经病变有关,如Hirchsprung病。基因突变PHOX2B吉恩最近被确认了身份。
在一个双亲和5个后代的家庭中,详细的临床评估、肺功能测试、夜间睡眠研究和对进行性高碳酸血症的通气反应(V”R,有限公司2),除了对该疾病的已知遗传位点进行分析之外。
父亲和4个后代在睡眠时表现为中枢性低通气伴非呼吸暂停性氧饱和度减弱V”R,有限公司2尽管肺功能正常。最低睡眠饱和度为中位数(范围)79%(67-83%)和V”R,有限公司2为2.1 (0.03 ~ 4.3)L·min-1·kPa-1.作者中心(爱尔兰都柏林圣文森特大学医院)的正常值为15-40 L·min-1·kPa-1.一种框架内的五氨基酸聚丙氨酸膨胀剂PHOX2B在所有受影响的受试者中均发现了基因,而母亲和第五个孩子没有中枢性低通气特征,正常PHOX2B基因。一名受影响严重的儿童的脑干磁共振成像正常。
目前对一个独特家族的研究证实,迟发型先天性中枢性低通气综合征的传播本质上是常染色体显性的。
先天性中枢性低通气综合征(CCHS),也被称为昂丁的诅咒,是一种罕见的疾病,其特征是通气功能障碍,导致动脉低氧血症,在睡眠中恶化,发生在肺机械性能正常的患者。在没有原发性神经肌肉、肺部或心脏疾病或可识别的脑干病变的情况下诊断1.该综合征通常是特发性的,但也可能与赫施prung氏病和神经嵴起源障碍有关。对同卵双胞胎、女性兄弟姐妹、男性和女性同父异母兄弟姐妹和母婴传播的研究支持遗传病因学2- - - - - -6.最近,在第3外显子内的聚丙氨酸束中发现高频(91-97%)杂合子扩展突变后,提出了常染色体显性遗传模式PHOX2B基因7,8.尽管患者通常出现在新生儿期,很少出现在婴儿后期,但也有报道称患者在成年期出现CCHS9- - - - - -16.最初,人们认为PHOX2B突变发生新创17,18.然而,Weese-Mayeret al。16最近描述了一对患有晚发型CCHS (LOCHS)的父女PHOX2B突变,表明常染色体显性遗传16.目前的研究报告了第一个完整的家庭,其中一个父母和五个孩子中的四个表现出LOCHS的特征,遗传分析证实了同样的存在PHOX2B扩张突变。
方法
在两个兄弟姐妹中发现中枢性低通气后,对整个家庭进行了详细的评估,包括父母和5个后代。除了全面的临床评估外,在睡眠实验室使用标准技术对父母和三个最大的孩子进行夜间监督多导睡眠描记术19;两名最小的儿童在家中进行夜间血氧饱和度测定。使用专利系统(Jaeger, Wurzburg, Germany)进行肺功能测试,包括肺量测定、弥散能力和呼吸肌力量测试,并通过桡动脉/股动脉穿刺进行动脉血气分析。对进行性高碳酸血症的通气反应(V”R,有限公司2)使用里德再呼吸技术对除了两个最小的孩子之外的所有孩子进行了测量20..简单地说,受试者被吸入一个5升的密封袋子,里面含有7%的二氧化碳和93%的氧气。用于监测通气的肺活量计技术基于双向旋转叶片原理(流量传感),在测试前由3升注射器校准。CO的连续记录2用CO法测定了其在过期气体中的浓度2电路内的分析器。在试验开始时,受试者进行三次深呼吸,以确保再呼吸袋和混合静脉CO之间的快速平衡2紧张(P有限公司2)和肺里的气体。再呼吸持续4-6分钟或直到受试者出现不适。去掉图中的平台相位,根据通气变化产生的斜率(L·min)计算通气高碳酸驱动-1)和潮末的变化P有限公司2.
对静脉血样本进行遗传研究,以确定低通气的遗传基础。使用多态匿名标记(与一系列已知与神经病变相关的基因密切相关)进行连锁研究,并通过变性高倍数液相色谱法进行PCR扩增,同时对PCR产物进行直接测序。
结果
临床细节
指数情况下
一名11岁男性出现反复发作的高碳酸血症呼吸衰竭。在过去的5年里,他有三次肺炎并发高碳酸血症呼吸衰竭,有一次需要机械通气。他没有神经肌肉、心脏或呼吸疾病的临床特征,也没有潜在的下丘脑/内分泌疾病。夜间多导睡眠描记术显示持续性非呼吸暂停性氧饱和度降低在快速眼动睡眠中并不罕见,在非快速眼动睡眠中出现的频率相同。虽然没有进行夜间血液含氧量测定,但日间动脉血气分析显示低氧血症和高碳酸血症,与中枢性低通气障碍一致(表1)⇓)19.在任何家庭成员的夜间心电图追踪中均未发现病理性心律失常或窦房停的证据。报告了索引病例的超声心动图显示右心扩张,轻度三尖瓣反流,估计肺动脉收缩压为38 mmHg。胸片、肺功能检查和脑磁共振扫描均正常。确诊LOCHS后,患者开始使用居家夜间无创通气(NIV)。
两年后,指示病例的姐姐,当时14岁,出现类似的反复呼吸道感染合并严重高碳酸血症的病史,需要有创通气支持。进行了类似的调查,结果与中央低通气一致(表1)⇑2),她也开始了住宿性夜间NIV。
家庭详细信息
两个兄弟姐妹的病例促使目前的作者对剩下的家庭进行LOCHS筛查,其中包括父母(41岁和39岁)、一个儿子(11岁)和两个女儿(6岁和4岁)。所有患者均无症状,无自主神经系统功能障碍的临床特征,既往无病史,肺功能检查正常。动脉血气分析和夜间睡眠研究显示,父亲和5个孩子中的4个(不包括第二年轻的孩子)有不同程度的夜间换气不足(表1)⇑).V' R有限公司2在父亲和三个哥哥姐姐中减少,在母亲中显示出边缘值(表1⇑;图1⇓)20..在母亲中,两项夜间多导睡眠图研究显示偶有短暂的、偶发性的氧饱和度降至80%左右,无相关的中央性或阻塞性呼吸暂停(表1)⇑),但母亲不同意进行动脉血气分析。关于这个大家庭的调查没有发现任何其他成员有这种疾病的病史。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/29/2/312/F1.medium.gif)
指数例的呼吸系统对进行性高碳酸血症的反应由再呼吸技术完成。V”E:每分通气量;P等,公司2:潮末二氧化碳张力。
平均5年后的后续睡眠研究显示,一些家庭成员的睡眠质量恶化(表1)⇑).在重复的睡眠研究中,指标病例和父亲的呼吸暂停/低通气指数均升高至17次和36次·h-1,分别。然而,两人都没有出现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的症状,如打鼾或白天过度困倦,而且两人的爱普沃斯嗜睡评分都是1分(满分为24分)21.事实上,在这个家庭中,生活质量评分(由short form-36衡量)、医院焦虑和抑郁评分和爱普沃斯评分,一旦与正常受试者的年龄和性别相匹配,就没有偏离21- - - - - -23.
基因的发现
与神经病变相关的基因,即RET、GDNF、EDN3、EDNRB、BDNF、SOX10、ECE1和NTN的连锁研究显示,没有证据表明与疾病相关。一个相关基因hASH1也被连锁排除。此外,通过PCR扩增所有外显子和PCR产物直接测序,hASH1、RET和GDNRF基因均未发现突变。然而,在扩增和测序上PHOX2B基因,父亲和四个受影响的孩子都显示在第721个核苷酸上有15个碱基对插入PHOX2B基因(图。2⇓).这种框内插入预计会导致先前在CCHS中见过的5个氨基酸聚丙氨酸的膨胀,最近才在一例迟发性CCHS病例中报道过16.母亲和未受影响的孩子有一个正常的PHOX2B基因分析。
a)聚丙氨酸膨胀突变PHOX2B迟发性先天性中枢性低通气综合征(LOCHS)家族的基因。在4%(重量/体积)TBE琼脂糖凝胶上,用0·6 mg·mL染色,对来自LOCHS家族的聚丙氨酸束(外显子3)PCR产物进行凝胶电泳分析-1溴化乙锭,在紫外线下可见。巷1、巷11:分子量标记;巷2和巷10:等位基因梯子(10/20/25),包含等位基因10Ala(-30个碱基对),正常的20Ala和+5Ala(+15个碱基对);巷3:母(20/20),不受影响;巷4;父亲(20/25),影响;第5道:女儿(20/25),受影响;第六道:子(20/25),受影响;第七道:子(20/25),受影响;8 Lane:子(20/20),不受影响; lane 9: daughter (20/25), affected. b) Sequence electropherogram of the +5 polyalanine tract (exon 3) expansion allele indicating the 15 base pair insertion.
讨论
目前的研究报告了一个独特的中枢性低通气障碍发生在一个家庭的大多数成员,这与已知的基因突变有关,并符合LOCHS的诊断。然而,家庭成员中没有人抱怨有夜间通气不足的症状,也没有表现出CCHS儿童常见的任何神经、心脏或眼科特征。如果没有目前作者的筛查,这个家庭很可能一直没有被诊断出来24;然而,目前的作者认识到,这种情况可能在多年前就已经存在,但没有被发现。LOCHS被一些人认为是迟发型(儿童)CCHS的一个独特临床实体的同义词,与下丘脑功能障碍有关25.在文献中也有其他成人发作的CCHS病例报告,但数量少可能反映了识别一种缺乏症状的疾病的困难,就像在这个家庭中一样9- - - - - -16.长期预后尚不清楚,但两个兄弟姐妹存在肺心病和间隔恶化的睡眠相关呼吸障碍值得关注(表1⇑).
夜间低通气不能通过夜间capometry确认。然而,由于日间动脉血气分析符合低通气、正常胸片和肺功能测试,以及夜间低氧血症,在多导睡眠图上无中枢性或明显的阻塞性呼吸暂停发作,替代诊断的可能性较低。值得关注的是两个患病兄弟姐妹的体重指数(BMI)升高(发病的3号兄弟姐妹和BMI为35 kg·m的2号兄弟姐妹)-2在随访中),因为肥胖可加重夜间低通气,肥胖移位的横膈膜在仰卧位。的边缘V”R,有限公司2母亲的值和轻微的氧饱和度增加了中枢性低通气的可能性,但远远低于家庭成员的表现PHOX2B突变。然而,母亲的高BMI也增加了与肥胖相关的低通气的可能性,这也被认为会导致低通气驱动模式。26.
的PHOX2B位于第4p12染色体上的基因编码高度保守的同源异构体结构域转录因子,被Amiel认为是CCHS的疾病定义基因et al。17.PHOX2B神经发生和泛神经元分化是否需要转录激活因子,包括进入颈动脉体的类型特异性分化,支配颈动脉体的岩质化学受体和它们投射到的孤束核27.该基因的突变会导致自主神经功能的多种紊乱,包括中枢神经综合症和交感神经系统肿瘤28.
LOCHS与通常的CCHS早期表现在基因上有何不同尚不清楚,可能只是反映了一种单独的多态性或迄今未知的基因调节的活性或表达PHOX2B.PHOX2B聚丙氨酸重复扩增突变长度也与CCHS患者自主神经系统功能障碍的临床特征相关8.迄今为止,只有14名患者报告有LOCHS并进行了检测PHOX2B突变7,16,28,29.其中,10例患者携带aPHOX2B突变带+5丙氨酸膨胀,这与家族成员携带a相似PHOX2B本研究中的突变。
目前的研究结果证实,迟发性先天性中央性低通气综合征患者存在小的丙氨酸扩张(+5),而在先天性中央性低通气综合征或先天性中央性低通气综合征加巨结肠病患者中,报道的扩张时间较长。目前的研究是该突变的唯一完整的家族研究,结果表明该突变为常染色体显性遗传模式。
致谢
作者感谢D. Gill(爱尔兰都柏林坦普尔街儿童医院)提供索引病例和2名儿童。作者也感谢肺功能和睡眠实验室(都柏林圣文森特大学医院)的工作人员进行肺功能和睡眠研究。
- 收到了2006年1月5日。
- 接受2006年9月21日。
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