摘要
组合疗法已被建议用于治疗肺动脉高压(PAH)治疗。然而,有单一疗法失败后的联合治疗信息很少,特别是在患有硬皮病相关的PAH(PAH-SSD)。
从82例接受波生坦单药治疗的PAH患者中,共观察到13例特发性PAH(IPAH)和12例PAH-SSD患者需要西地那非辅助治疗。根据症状、纽约心脏协会(NYHA)分类或6分钟步行距离(6MWD)增加西地那非治疗临床恶化。在基线时收集临床数据和血流动力学。每隔1-3个月进行一次评估。
在基线,有人口统计,NYHA分级,血流动力学和6MWD两组间无显着差异。波生坦开始后,两组临床经验丰富的改善,但最终恶化(中位时间单药治疗失败792与45八 days for IPAH and PAH-SSD patients, respectively). After addition of sildenafil, more IPAH patients tended to improve in NYHA class (five out of 13与two out of 12) and walked further (mean difference in 6MWD 47±77 m与-7±40 m) compared with PAH-SSD patients.
综上所述,在波生坦单药治疗失败后加用西地那非可改善特发性肺动脉高压患者的纽约心功能分级和6分钟步行距离,但未能改善硬皮病相关肺动脉高压患者的任何一个参数。需要更多的研究来评估硬皮病相关肺动脉高压患者的耐受性和疗效。
肺动脉高压(PAH)是肺血管系统的渐进性疾病,导致右心脏衰竭而死亡1个. 肺内皮功能障碍的特征是血管扩张剂的产生受损和血管收缩剂的过度表达,这与该病的发病机制有关2个,三.因此,若干新颖疗法已经开发了目标的前列环素(依前列醇,曲罗尼尔和伊洛前列素),一氧化氮(西地那非)或内皮素(波生坦)途径。
虽然最佳的PAH患者长期管理还有待确定,但与目标在疾病的发病机理推测不同的途径药物联合疗法已治疗中提出的算法4个–6个. 两种口服制剂,如波生坦和西地那非,由于给药方便、作用机制和耐受性不同,其联合用药尤其具有吸引力。报告了几项关于这两种药剂在多环芳烃中结合的非受控研究7个,八.但是,也有关于联合治疗的与PAH患者的疾病硬皮病谱(PAH-SSD)相关联的所述效果数数据。由于患者的PAH-SSD往往有可用的治疗较差的响应与特发性肺动脉高压(IPAH)人群相比,9个–13,联合靶向治疗多种途径可以提供这些患者的另一种选择。
本作者回顾他们与另外西地那非的波生坦治疗的患者都IPAH和谁曾波生坦单药治疗临床恶化PAH-SSD体验。有人假设,以组合疗法的响应可能这两组患者基于先前描述的表型特征和对治疗的不同反应之间不同14.
方法
机构审查委员会审查并核准了本研究的进行。约翰霍普金斯肺动脉高压项目对中心接受评估的所有患者进行登记。登记处共发现82名连续患者,他们被诊断为IPAH、厌食症相关的PAH或PAH-SSD,并在2002年1月至2006年1月期间接受波生坦作为初始治疗。在本研究中,厌食症相关的多环芳烃患者被分为IPAH患者,因为没有证据表明这两组之间存在临床或病理差异15,16.
PAH的诊断是通过右键心脏导管插入术露出了平均肺动脉压(M证实第页PA) >25 mmHg, pulmonary capillary wedge pressure <15 mmHg and pulmonary vascular resistance (PVR) >3 Wood units. Other causes of pulmonary hypertension, such as significant chronic obstructive or interstitial disease, portal hypertension, severe obstructive sleep apnoea, chronic thromboembolic disease or patients with scleroderma with significant interstitial lung disease, were excluded12,17.间质性肺疾病的定义基于对肺功能检查和胸部X线的组合如先前别处描述12.硬皮病的诊断是基于符合美国风湿病学院18.
(; Actelion公司制药,南旧金山,CA,USATracleer®)的波生坦的治疗按照包装说明书在推荐的剂量处方。本例患者的临床监测治疗效果,通过症状来确定,纽约心脏学会(NYHA)心功能分级(FC),距离在6分钟步行试验(6MWD)实现重复血流动力学评价,其中临床指征。如果在这些参数的恶化的患者,他们都提供了额外的西地那非治疗。波生坦monotherapy failure was defined as: worsening of the symptoms of dyspnoea or fatigue, decline in NYHA FC by at least one class or in 6MWD by >30 m. A distance of 30 m was chosen as a minimal clinically important difference for the 6MWD in PAH as an estimated average treatment effect size found in recent clinical trials of novel therapies11,19–21.在总共25例谁符合这些标准提供了除西地那非或静脉注射或皮下素类似物以治疗波生坦。所有25名患者选择西地那非在前列腺素类似物审判。第页rior to July 2005, sildenafil was started at a dose of 25 mg每日三次. 在2-3周内,剂量增加到50毫克每日三次作为容忍。If no clinical improvement was noted at this dose, sildenafil was further increased to a maximum of 100 mg每日三次作为容忍。After sildenafil received regulatory approval for use in PAH in July 2005, patients who were started on sildenafil therapy received 20 mg每日三次,根据包装说明书(Revatio®;辉瑞公司,纽约,NY,USA)。谁曾前西地那非监管部门的批准接受高剂量的患者留在高剂量本研究的持续时间。
统计分析
The baseline NYHA FC and 6MWD obtained prior to initiation of bosentan therapy were compared with values obtained after 3 months of combination therapy with bosentan and sildenafil. The effects of the therapy were compared between values obtained at baseline and after 3 months of bosentan monotherapy (period 1), at bosentan monotherapy failure (period 2) and after 3 months on combination therapy (period 3). Continuous variables were compared using the t-test (unpaired for between-group analyses,即伊帕与PAH-SSD;配对以进行组内分析,即IPAH或PAH-SSD)或Wilcoxon秩和检验在适当情况下。分类变量使用卡方统计比较。时间波生坦失败使用Kaplan-Meier分析比较。数据报告为平均值SD要么SE如前所述。双尾p值<0.05表示两组间有统计学意义的差异。
结果
病人的人口统计资料
2002年1月和2006年1月间,谁收到了初步治疗波生坦82名PAH患者进行了鉴定。总共有25名患者(13 IPAH和12 PAH-SSD)接收的另外的疗法与西地那非临床恶化。At baseline, patients with IPAH tended to be older but there were no significant differences in demographic characteristics, NYHA FC, haemodynamic parameters, 6MWD or medication use between the groups (table 1⇓)。
Table 2⇓节目谁留在波生坦单药治疗患者的基线特征。当与谁收到联合治疗的IPAH的患者相比,谁留在单药治疗的IPAH患者显著年轻(51±14与60±8 年;p = 0.04)。相反,单药治疗组PAH-SSD患者的年龄明显高于PAH-SSD联合治疗组(65±11岁)与52±13 年;p = 0.003)。两组间其他人口学或临床特征无差异,但联合治疗组的IPAH患者的基线平均右心房压(RAP)明显高于单纯波生坦治疗组(14±5)与9个±6 mmHg; p = 0.02).
Although there were no significant differences in the duration of the follow-up periods between groups in period 1 (110±31 days for IPAH与PAH-SSD患者95±26 天)或周期3(IPAH 115±22 天与110±27 days PAH-SSD), there was a trend towards a significant difference in time to bosentan failure (period 2) by time-to-event analysis (proportion remaining on therapy at 1, 2 and 3 yrs: 77, 62 and 8% IPAH patients与PAH-SSD患者分别为58例、33例和0%,log-rank p = 0.06)。
变化FC
在第1、2和3期之后的基线NYHA FC如图1a所示⇓在基线检查时,两组间的FC无显著性差异。波生坦起效后,13例IPAH中有9例和12例PAH-SSD患者中有5例改善了至少1个FC。波生坦失败时,7名IPAH(其中6名最初在波生坦上有所改善)和6名PAH-SSD(其中5名最初在波生坦上有所改善)患者至少恶化了1名FC。IPAH组13例患者中有5例在博生坦中加入西地那非后至少改善1个FC,而PAH-SSD组12例患者中有2例改善(p = 0.22)。PAH-SSD组1例患者病情恶化1个FC。IPAH组无一例恶化。
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/29/3/469/F1.medium.gif)
New York Heart Association functional class (NYHA FC) at baseline, after 3 months of bosentan monotherapy (period 1), at bosentan monotherapy failure (period 2) and after 3 months of combination therapy with bosentan and sildenafil (period 3) for a) scleroderma-associated PAH patients. b) idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH) patients. □: NYHA FC I; ░: NYHA FC II; ▓: NYHA FC III; ▒: NYHA FC IV.
变化6MWD
基线、周期1、周期2和周期3的6MWD如图 2所示⇓. IPAH患者和PAH-SSD患者的6MWD在基线检查时没有显著性差异(262±139)与319个±76 m, respectively; p = 0.31), period 1 (337±166与345±105 m; p = 0.90) or period 2 (294±104与23三±163 m; p = 0.28). There was a trend towards a difference in distance achieved between the IPAH and PAH-SSD groups after the addition of sildenafil to bosentan (340±141与224个±159 m; p = 0.06), corresponding to a mean difference of 47±77 m in IPAH patients and -7±40 m in PAH-SSD patients (p = 0.04 for difference in mean change in 6MWD between groups). Within groups, 6MWD significantly improved in the IPAH group at period 1 (262±139与337个±166 m; p = 0.04), then declined by period 2 (294±104 m). However, this change in 6MWD was not significant (period 1与周期2;p = 0.18)。联合治疗3个月后,平均6MWD显著升高(294±104)与340±141 m; p = 0.05). In the PAH-SSD group, there was no significant improvement in 6MWD after initiation of bosentan. However, there was a significant decline in 6MWD at period 2 (345±105与23三±163 m; p = 0.01). No change in 6MWD was observed after the addition of sildenafil to bosentan monotherapy. Overall, patients in the IPAH group improved significantly from diagnosis to combination therapy with bosentan and sildenafil (262±139与340±141 m; p = 0.04). The PAH-SSD group experienced a significant decline in 6MWD from diagnosis to combination therapy (319±76与224个±159 m; p = 0.04).
![图2-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/29/3/469/F2.medium.gif)
Mean 6-min walk distance (6MWD) at baseline, after 3 months of bosentan monotherapy (period 1), at bosentan monotherapy failure (period 2) and after 3 months of combination therapy with bosentan and sildenafil (period 3), for idiopathic pulmonary arterial hypertension (PAH) patients (□) and scleroderma-associated PAH patients (•). Error bars representSE值。
西地那非的剂量及副作用
The average daily dose of sildenafil was significantly different between groups (98±65 mg·day-1个在IPAH组与16八±82 mg·day-1个在PAH-SSD组中,p = 0.02)。两名IPAH患者和一名PAH-SSD患者在2005年7月(西地那非治疗PAH的监管批准时间)后开始治疗,因此接受20毫克每日三次(总剂量60 mg·d-1个)。Several patients discontinued sildenafil owing to side-effects: one in the IPAH group after 4 months of 25 mg sildenafil每日三次(严重消化不良)和三个的PAH-SSD组中使用。One patient had intractable headaches and discontinued sildenafil 25 mg每日三次after 3 months and two patients had liver function test (LFT) abnormalities that appeared after the addition of sildenafil to bosentan. Neither patient had prior LFT abnormalities on bosentan monotherapy. One of these patients discontinued sildenafil 75 mg每日三次after 5 months with subsequent resolution of the abnormalities; the other (sildenafil 50 mg每日三次) reduced the dose of bosentan to 62.5 mgb、 身份证。,使LFT正常化。
一些患者在联合治疗超过3个月后,因临床恶化需要额外治疗。12例PAH-SSD患者中有5例需要吸入iloprost(n = 4)或静脉注射epoprostenol (n = 1; mean time to additional therapy 123±52 days), whereas only one IPAH patient required additional therapy (continuous静脉注射treprostinil after 118 days of combination therapy) for clinical worsening (p = 0.05). Another patient in the PAH-SSD group required continuous静脉注射dopamine for renal insufficiency and refractory right heart failure after >100 days on combination therapy. Four patients with PAH-SSD died during the study period from progressive right heart failure. One patient with IPAH died from gastrointestinal haemorrhage unrelated to pulmonary hypertension therapy.
讨论
本研究表明,波生坦的单一疗法的临床失败后组合疗法的响应波生坦和西地那非可以IPAH患者和PAH-SSD之间变化。结果发现,尽管IPAH患者在FC和6MWD改善经验,患者的PAH-SSD没有。二PAH-SSD患者发展为加西地那非后LFT异常;无论患者对波生坦单药治疗之前的肝功能异常。此外,越来越多PAH-SSD患者需要用前列腺素辅助治疗。四名病人的PAH-SSD组中只有一个在IPAH组患者相比,在研究期间死亡。
波生坦单药治疗失败后IPAH患者联合治疗的改善与Hoeper最近的报告一致等.7个九名IPAH患者。在这项研究中,使用预先定义的处理算法,谁曾波生坦单药治疗失败的患者IPAH收到的其他口服治疗西地那非和经历都6MWD和峰值摄氧量显著的改善。其他的研究和联合治疗的情况下的报告也示于IPAH患者在FC的改进,功能能力和/或血流动力学22–24.内皮素拮抗剂治疗的波生坦随机试验的PAH(BREATHE-2),随机,双盲,安慰剂对照的波生坦的组合的作用的研究和静脉注射epoprostenol therapy, included patients with IPAH (n = 27) and PAH related to connective tissue disease (PAH-SSD n = 5, PAH-systemic lupus erythematosus (SLE) n = 1)25. BREATHE-2研究未能发现各组在PVR(主要结果)、呼吸困难评分、FC或运动耐力方面存在显著差异。有趣的是,作者建议在治疗组中加入更多的PAH-SSD患者(18与9%)可能占未能实现的主要成果,援引到波生坦的响应较差11和依前列醇26在PAH-SSD患者在以前的研究指出。
有在PAH-SSD的患者联合治疗的有限的研究。在后续研究中,Hoeper等。八报道了123例多环芳烃患者的联合治疗经验。在2年期间,超过40%的患者需要波生坦和西地那非的联合治疗。总的来说,超过20%的队列需要进一步添加前列环素。尽管队列中有15名患者被归类为PAH与结缔组织疾病相关,但该亚群是否有PAH-SSD或其他结缔组织疾病以及该组患者中需要联合治疗的比例尚不清楚。
先前的临床研究也表明了IPAH和PAH-SSD患者对治疗的不同反应。连续的静脉注射治疗依前列醇已被证明,以减少IPAH患者的死亡率,但在PAH-SSD没有或只有很少的长期受益13,26. 7%的IPAH患者对口服钙通道阻滞剂治疗有长期疗效10,仅〜1%PAH-SSD的患者将经历持续的受益于这一类药物27. 这种对治疗的不同反应在新的药物中持续存在。波生坦在对IPAH患者的短期研究中被证明可以改善FC和运动能力,同时延缓临床恶化11,28. 然而,波生坦治疗只能防止PAH-SSD组运动能力下降。本文作者对波生坦长期治疗PAH-SSD与IPAH患者比较的经验也表明PAH-SSD患者没有持续的临床反应,生存率较低14,29.PAH-SSD患者在本研究中失败的波生坦单药治疗早于IPAH患者(平均无故障时间458与分别为792 天)。最近的一项研究表明,单用波生坦治疗的患者比用前列腺素类药物治疗的历史对照组的生存率有所提高三十.然而,近一半的患者在历史队列有临床上明显的肺纤维化,用了不到三分之一的波生坦队列,这可能说明在波生坦队列的改善生存比较。此外,时间到开始治疗是在历史对照显著不再与波生坦的队列,这可能施力的生存分析比较。西地那非最近的研究显示,以提高FC,运动能力和血流动力学患者与结缔组织病相关的PAH包括PAH9个.然而,PAH-SSD患者包括结缔组织病队列相关联的PAH的少数,与大多数的具有SLE或其他结缔组织病的患者。目前没有任何研究报告中PAH-SSD患者西地那非的长期疗效。
PAH-SSD联合治疗反应减弱的几个原因可能是PAH-SSD与IPAH治疗反应不同的原因。首先,由于PAH-SSD患者在波生坦单药治疗中比IPAH患者恶化更多,因此PAH-SSD组不太可能对额外的治疗做出反应,无论选择何种药物。第二,西地那非与波生坦的药物相互作用通过的CYP3A4酶可引起西地那非的血浆浓度减少显著(≤66%)31.西地那非的血浆浓度可以在硬皮病患者由于胃肠道疾病可以进一步减小可与吸收干扰,包括食管运动功能障碍32,胃轻瘫33,小肠吸收不良34和胰腺功能不全35. 因此,尽管本组西地那非的总日剂量较高,但血浆中的治疗水平仍有可能达不到。尽管这些潜在的药物-药物相互作用与联合治疗可能支持这一假设,但IPAH组的临床显著改善。
可替代地,心脏受累可能占一些在对治疗的反应的差异。以前的研究已经表明,左室舒张功能障碍在硬皮病人口频繁发生,可能会增加死亡风险36,37.本作者最近表明,舒张功能障碍的流行,超声心动图检测到,在PAH-SSD患者是显著高于IPAH患者相比14. 心肌纤维化也可能导致心功能不全,包括右室舒张功能不全和传导异常38.有关硬皮病大血管肺血管疾病可以通过增加的阻抗和波反射增加在右心室的有效负载。虽然右心室这种增加的负载脉动存在于其他形式的肺高血压39,可能的是,在PAH-SSD结果肺血管刚度更大的阻抗比在IPAH。这可能解释为目标的肺微血管治疗较差的响应。此外,增加的阻抗可能导致更快速的右心室衰竭PAH-SSD,尽管类似的肺动脉压和PVR的IPAH患者。可能有助于不同反应,治疗的其他因素包括潜在的冠状动脉血管疾病,这是在SSD常见,但在IPAH少有报道40和相关联的亚临床间质性肺病41.
虽然一般耐受性良好,波生坦和西地那非的组合可能具有潜在的毒性。二PAH-SSD病人谁没有发展波生坦单药治疗随后证实海拔肝功能异常转氨酶联合治疗开始后,提示可能的药物间相互作用。在健康志愿者中此前的研究表明波生坦之间以及西地那非导致的波生坦的升高的血浆水平在西地那非的存在下与还原西地那非的血浆水平的沿着药代动力学相互作用42.由于LFT异常以任一还原波生坦剂量或西地那非停止的解决,可能的是,西地那非的共同给药导致最终可能造成的肝毒性的波生坦高血浆浓度。需要进一步的药代动力学研究,以确定这些药物之间的相互药代动力学相互作用。
目前的研究有几个局限性。由于这是一项回顾性研究,它容易受到许多潜在偏见的影响。与回顾性设计相关的固有选择偏差进一步增加,只包括最初单用波生坦治疗失败的患者。然而,与单用波生坦治疗的PAH组相比,许多人口学、临床特征和血流动力学参数相似。波生坦单药治疗失败的IPAH患者比单药治疗失败的IPAH患者年龄大,RAP明显高于单药治疗的IPAH患者。这表明,这些在基线时病情较严重的老年患者可能对单一疗法没有反应,最终需要更积极的治疗。波生坦治疗失败的PAH-SSD患者明显比未接受波生坦和西地那非的PAH-SSD患者年轻。年轻患者PAH-SSD治疗的升级表明这些患者可能比老年患者有更严重的疾病。本研究中使用的波生坦单药治疗失败的定义尚未得到证实。然而,在临床实践中,升级治疗的决定通常是基于症状、FC或功能能力的下降,而不是一系列的有创血流动力学评估。此外,尽管6MWD最小临床重要差异30 m尚未得到验证,吉尔伯特最近的一项研究等。43肺动脉高压研究中使用西地那非的多环芳烃患者的最小临床重要差异的相似值9个.
综上所述,在谁没有最初的单用波生坦患者目前这个队列中,特发性肺动脉高压患者出现心功能分级,并与加西地那非的运动能力显著的改善,而硬皮病相关的肺动脉高压患者没有。另外的研究需要定义用于硬皮病相关的肺动脉高压的患者的下响应的基础,并确定一个最佳的治疗策略。
致谢
作者要感谢M.C.麦科马克对本手稿的评论。
- 收到2006年6月22日。
- 认可的2006年10月22日。
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