摘要
碳青霉烯类与其他β-内酰胺类和氟喹诺酮类药物对医院获得性肺炎患者的经验治疗的有效性和安全性仍存在争议。
在本研究中,对12项相关随机对照试验进行了荟萃分析。
总体而言,碳青霉蛋白与氟喹诺酮或β-内酰胺,单独或与氨基糖苷(大量比率0.72,95%置信区间0.55-0.95)组合相关的含量低于氟喹诺酮或β-内酰胺。关于治疗成功的比较抗生素之间没有差异(1.08,0.91-1.29),微生物成功(1.04,0.72-1.50)或不良反应的发育(0.81,0.46-1.43)。在患者的子集中假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎,鲤鱼蛋白症与较低的治疗成功有关(0.42,0.22-0.82)和降低消除P。菌株(0.50,0.24 - -0.89)。
Carbapenems等于氟代喹啉或β-内酰胺,单独或与氨基糖苷类组合,用于免疫活性成年患者的医院肺炎的实证治疗。然而,有限的证据,主要基于未结合的随机对照试验,碳癌烯烯类与比较器的降低有关;在具有高方法质量分数的随机对照试验的子集分析中未观察到这种关联。在患者中假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎、碳青霉烯类与较差的结果相关。
虽然肺炎是一种频繁的自我限制感染,但目前是发达国家中的第六个主要死因。即使给予适当的治疗,医院收购肺炎(HAP)是第二次最常见的医院感染和由于医院感染导致的死亡原因1那2.即使在接受适当抗生素治疗的患者中,HAP患者的死亡率也很高,在呼吸机相关性肺炎(VAP)患者中,其死亡率可高达30-80%。然而,早期给予适当的抗生素与缩短感染病程和降低死亡率有关3.-6..因此,建议及早进行适当的治疗。
肺炎的严重程度和对几种传统抗生素产生耐药性的细菌的发展,导致广谱抗生素被广泛用于治疗HAP患者。HAP和VAP患者抗菌药物治疗的选择取决于几个危险因素,包括肺炎诊断前的住院时间、既往使用抗生素和机械通气时间。一般建议和使用静脉注射抗生素。根据指南的美国胸科学会(ATS)和美国传染病学会(IDSA),最合适的抗生素选择HAP和没有已知的危险因素患者多病原体或早发性肺炎头孢曲松钠,氨苄西林/ sulbactam或氟喹诺酮类原料药作为单一疗法7..对于多药病原体或迟发性疾病有已知危险因素的患者,建议采用联合治疗,包括抗假药β-内酰胺(头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南/西司他汀、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦)与抗假药喹诺酮(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷(阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素)加利奈唑胺或万古霉素(如怀疑甲氧西林耐药)金黄色葡萄球菌感染)7..
碳青霉烯类已被证明对HAP患者的经验治疗是有效的,并且是目前用于此类目的最广泛使用的抗生素之一。但是,疾病管理本部最近表示,这一比例为~ 15%假单胞菌铜绿假单胞菌分离株对亚胺培南/西司他汀耐药8..此外,亚胺培南/西司他汀治疗是假单胞菌耐药发展的独立危险因素。9..
目前的随机对照试验(rct) meta分析试图澄清碳青霉烯类是否比其他广谱抗生素对HAP患者的经验治疗更有效和/或更安全。
方法
数据源
在PubMed(1950年1月至2006年3月)、Current Contents Connect和Cochrane Central Register of Controlled Trials的检索中找到了与本meta分析相关的rct。搜索词包括“碳青霉烯”、“亚胺培南”、“美罗培南”、“亚胺培南/西司他丁”、“肺炎”和“下呼吸道感染”。还对相关文章(包括综述论文)进行了递归的手动检索,以增加完整性。在国际会议上发表的摘要没有被搜索。
学习选择
两名审稿人(I.I. Siempos和K.G. Manta)独立检索了文献,确定并检查了相关文章,以进一步评估有效性和毒性数据。一项研究被认为符合纳入meta分析的条件如下:1)它是一项随机对照临床试验;2)研究碳青霉烯类与其他广谱抗生素或联合抗生素对HAP患者的经验治疗作用;3)评估两种治疗方案的有效性、毒性和/或死亡率。随机对照试验包括HAP患者和社区获得性肺炎患者;然而,这些随机对照试验仅提取了HAP患者的相关数据。包括盲和非盲设计的试验,只包括英文、法文和德文的随机对照试验。排除标准包括主要在患有实体器官肿瘤或血液系统恶性肿瘤的中性粒细胞减少患者中进行的随机对照试验,以及包括接受碳青霉烯治疗的肺炎患者小于10例的试验。实验试验和专注于药代动力学和/或药效学参数的试验也被排除在外。最后,比较两种不同碳青霉烯类药物有效性和安全性的rct未纳入分析。
数据提取
使用标准化数据收集表,两位审稿人从所有合格的文章中独立提取以下数据:研究设计;患者人群;患者数量(治疗意向(ITT)、临床可评估(CE)和微生物可评估)、抗菌药物和使用剂量;死亡率;临床和微生物结果和毒性结果。两位审稿人之间的所有分歧都通过全体作者的一致意见得到解决。两位审稿人在不考虑作者、期刊和研究机构的情况下,独立评估了每个RCT的方法学质量。对以下部分分别进行了评估:随机化、随机数的生成、双盲程序的细节、提取和隐藏分配的信息。每项标准的说明得一分; therefore, the maximum score for a study was 5. High-quality RCTs scored >2 points, while low-quality RCTs scored ≤2 points, according to a modified Jadad score10..
肺炎的定义
HAP的诊断需要胸部x线片显示浸润或实变,有或无积液,并有以下两种体征和症状:咳嗽;产生新的或加重的脓痰;有罗音和/或肺实变征象;呼吸困难;tachypnoea;和/或低氧血。此外,以下至少两项发现是必要的:发热(口服≥38°C或100.4°F);呼吸频率30次·min-1;收缩期低血压(<90 mmHg);心跳频率≥120次·分钟-1;改变精神状态;外周血白细胞总数(WBC)≥10000个·mm-3,未成熟中性粒细胞(带状)≥15%,或白细胞计数≤4500个细胞·mm-3.症状和放射学结果应在入院后入院或慢性护理设施入院后开始> 48小时。患有HAP的患者可以在医院病房或重症监护病房中进行管理,当疾病更严重时。VAP的诊断需要发烧或白细胞增多,在接受机械通气支持的患者中,在射线照相中产生脓性分泌物和新的整合的迹象> 48小时7..
分析结果
目前荟萃分析的主要结果指标为:全因死亡率;ITT和CE人群的治疗成功(治愈定义为所有感染症状和体征的消除,或改善定义为两个或两个以上感染基线症状或体征的消除);早期和晚期发生HAP的CE患者以及因感染引起的CE患者的治疗成功P.铜绿假单胞菌;和不利影响可能或可能与学习方案有关。实证方案的有效性估计在治疗试验中,治疗结束后1-28天进行。患者在治疗治疗试验中进行了不确定的临床结果的个体RCT中被认为的患者被认为是治疗成功分析的不值。基于研究期间报告的死亡数据分析了全因死亡率(例如在治疗和随访期间)。治疗持续时间、因药物相关不良反应而退出随机对照试验的患者数量、微生物学可评估患者的治疗成功、革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的病原体根除(有记录或推测)以及产生耐药性P.铜绿假单胞菌在治疗过程中都被认为是二次结果措施。
结果
选定的随机对照试验
图1⇓给出了一个流程图,描述了用于确定荟萃分析中包含的rct池的选择过程。总共有63篇发表的随机对照试验报告,对接受碳青霉烯和对照方案治疗的HAP患者进行了研究。其中有51项rct不符合当前meta分析的纳入标准,原因见图1⇓.因此,12个相关的64-75被纳入当前的荟萃分析。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/29/3/548/F1.medium.gif)
meta分析中识别和纳入随机对照试验(rct)的选择过程流程图。运气:院内肺炎。
表1⇓列出12项随机对照试验的特点64-75包括在meta分析中。总体而言,2731例HAP患者被纳入,而2612例患者包括ITT人群。纳入的rct质量评分均值(范围)为2.42(1-5),认为质量良好。5项随机对照试验的质量64-67那74为高(≥3),768-73那75低(≤2)。机械通气患者的比例在三次试验中为100%67那68那71在5个试验中>为70%64-66那72那74在两项随机对照试验中为50%69那75,而剩下的rcts70那73未提供相关数据。在一项随机对照试验中,在长期护理机构中出现肺炎的患者也被纳入研究64.患者的人口学特征在不同的研究中也有所不同。
研究药物的使用
所有随机对照试验均不允许在纳入前对纳入患者使用研究抗菌素。给药剂量见表1⇑.8例给予亚胺培南/西司他丁或美罗培南64-66那68那69那71那74那75和四个相关的67那70那72那73, 分别。将Imipenem / cilastatis与三个RCT中的氟喹诺酮(特别是,左氧氟沙星进行比较65和环丙沙星68那74),以及其他β-内酰胺类药物(特别是哌拉西林/他唑巴坦)的5项试验64那69,aztreonam.71、头孢吡肟66和头孢他啶75).将美罗培南与头孢菌素(头孢他啶)联用进行比较67那72那73和头孢呋辛70)与氨基糖苷(阿米卡星67那73,庆大霉素70和妥布霉素72).所有药物都被施用注射。并根据患者的肾功能适时调整其剂量。碳青霉烯被注入注射。每次试验40-60分钟64那74四项随机对照试验20-30分钟70那71那73那75,而其余的研究没有提供关于持续时间的数据注射。输注carbapenems。八个允许额外的抗生素66-70那72那73那75纳入meta分析的12项随机对照试验中。在剩下的四次试验中64那65那71那74其他抗生素也可以加入到最初的治疗方案中。事实上,在其中的两个64那65氨基糖苷在治疗开始时是治疗方案的一部分,但如果P.铜绿假单胞菌不是孤立的微生物。两次RCT也允许万古霉素给药71那74如果耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或者另一种抗性革兰氏阳性可口可球是孤立的微生物。
治疗持续时间
分析中包含的RCT,七64-69那72关于治疗时间的报告数据。如表1所示⇑, meta分析中纳入的随机对照试验之间的治疗时间不同,但各随机对照试验治疗组之间的治疗时间相似。在提供这一结果的大多数随机对照试验中,抗生素的使用时间为~ 9天。
死亡率
表2⇓显示了meta分析中研究的主要结果指标。研究期间(基于报告数据)的全因死亡率为764-68那71那72荟萃分析中包含的随机对照试验。关于HAP患者死亡率的具体数据无法从剩余的五项试验中提取69那70那73-75.与单独或与氨基糖苷类药物联合使用氟喹诺酮类或β-内酰胺类药物治疗HAP患者相比,使用碳青霉烯类药物治疗HAP患者的死亡率更低(1,632例患者,or 0.72, 95% CI 0.55-0.95)。个别随机对照试验的or值以及合并or值显示在图2a中⇓.在用氟喹啉和其他β-内酰胺处理的患者治疗的患者中,观察到的死亡率为13.75%,患者18.01%。但是,如果从分析中排除了具有修改的Jadad评分<3的修改的Jadad评分的试验,则用碳癌烯及其处理的患者与含氟喹啉或β-内酰胺处理的患者之间的死亡率没有差异,单独或与氨基糖苷(1,224名患者,或0.76,95%CI 0.55-1.04,64-67).
医院肺炎患者的经验方案的死亡率和治疗成功的差距(或)。a)死亡率,非均其性的Chi平方试验:P = 0.095;b)所有有意治疗患者,非均其性的Chi平方试验:P = 0.23;c)所有临床评价患者,非均相试验:P = 0.028;D)由于多药抗性细菌,非均均匀性的肺平方试验,肺炎患有晚期医院收购肺炎的肺炎,用于异质性,P = 0.33。垂直线:两个方案之间没有区别;▒:或大小表示每次试验所提供的信息的比例;---:置信区间95%。
ITT和CE患者的治疗成功
ITT人口的整体治疗成功分别为61.7%和60.2%。与其他抗生素(2,082名患者或1.08,95%CI 0.91-1.29,来自八个RCT的数据,与CarbapeNems的HAP患者的治疗无关没有与更好的成功相关64-68那72那74那75,图2 b⇑).此外,在CE人群中,与氟喹诺酮类药物和其他β-内酰胺类药物单独或联合氨基糖苷类药物相比,碳青霉烯类药物治疗与更好的成功率无关(11项随机对照试验数据,1592例患者,or 1.07, 95% CI 0.77-1.49)64-70那72-75图2 c⇑,异质性的卡方检验p = 0.028, Egger’s检验p = 0.021,较小的研究倾向于碳青霉烯类)。排除无死亡率数据的rct(948例CE患者,OR 1.35, 95% CI 0.90-2.02, 6个rct)后也是如此64-68那72, Egger’s test p = 0.022,较小的研究倾向于碳青霉烯类),以及排除了有死亡率数据的随机对照试验(5个随机对照试验中有644例CE患者,OR 0.73, 95% CI 0.49-1.10)69那70那73-75).
早期和晚期的HAP
只有三个65-67在Meta分析中包含的RCT提供了关于HAP发作时间的信息。所有三个RCT都报告了晚期肺炎的数据。敏感性分析表明,Carbapems和对比较器抗生素之间没有差异,用于治疗后期HAP患者(555名患者,或1.34,95%CI 0.91-1.97,图2D⇑).
患者P.铜绿假单胞菌偶然发生
治疗HAP患者P.铜绿假单胞菌与氟喹诺酮类药物和其他β-内酰胺类药物单独或与氨基糖苷类药物联合使用相比,碳青霉烯类药物感染与较低的治疗成功率有关(202例CE患者,or 0.42, 95% CI 0.22-0.82,来自6项随机对照试验的数据65那66那68-70那75,图3⇓).
由于泌尿剂量肺炎的患者的治疗成功的差距(或)假单胞菌铜绿假单胞菌.a)临床可评价患者,异质性卡方检验:p = 0.467;b)根除P.铜绿假单胞菌异质性卡方检验:p = 0.219;c)根除P.铜绿假单胞菌菌株(试验,与其他抗生素比较梅洛宁的试验),非均其性的Chi平方试验:P = 0.456;和d)抵抗的发展P.铜绿假单胞菌在试验期间,非均其性的Chi平方试验:P = 0.940。垂直线:两个方案之间没有区别;▒:或大小表示每次试验所提供的信息的比例;---:置信区间95%。
比较抗生素:CE人群
对碳青霉烯类与其他类抗生素进行了几种敏感性分析。与其他β-内酰胺类药物、单用或与氨基糖苷类药物联合使用相比,碳青霉烯类药物与更好的治疗成功无关(9项随机对照试验的数据显示,1,118例CE患者,or 1.16, 95% CI 0.76-1.78)64那66那67那69-73那75,异质性的卡方检验p = 0.032, Egger’s检验p = 0.028,较小的研究倾向于碳青霉烯类)。与氟喹诺酮类药物相比,亚胺培南治疗也与更好的治疗成功无关(474例CE患者,OR 0.93, 95% CI 0.51-1.69,来自三个试验的数据65那68那74)或β-内酰胺(771例CE患者,or 0.80, 95% CI 0.57-1.11,数据来自5项试验64那66那69那71那75).相反,与组合β-内酰胺/氨基糖苷(347患者或2.30,95%CI 1.36-3.91,来自四个RCT的数据,梅洛涅姆的给药与统计学上显着的更好的治疗成功相关67那70那72那73).当一个RCT时,这种统计上显着的结果仍然存在70排除美罗培南与头孢呋辛加庆大霉素的比较(306例CE患者,OR 2.38, 95% CI 1.36-4.18)。
在微生物学可评估的患者中治疗的成功
表3⇓显示了在Meta分析中包含的12个RCT的微生物结果。十个RCT64-68那70-74报告了微生物学评价患者治疗成功的数据。关于该结果(1,125名患者或1.04,95%CI 0.72-1.50),CarbapeMs和氟代喹啉或其他β-内酰胺,单独或与氨基糖苷的其他β-内酰胺有差异。此外,碳癌烯和比较剂抗生素之间没有观察到差异,以消除鲍曼不动杆菌(52分离株,或3.04,95%CI 0.77-11.93,来自五个RCT的数据64那65那67那72那73),Klebisella肺炎(72株分离株,OR 1.61, 95% CI 0.19-13.4,数据来自4个随机对照试验64那65那67那72,异质性的卡方检验p = 0.061, Egger’s检验p = 0.009,较小的研究倾向于碳青霉烯类)和金黄色葡萄球菌(205分离株,或1.41,95%CI 0.61-3.27,来自六个RCT的数据64那65那67那72那73那75).相反,鲤鱼蛋白有关的侵占少P.铜绿假单胞菌与氟喹诺酮类药物和β-内酰胺类药物相比(200个分离株,OR 0.50, 95% CI 0.24-0.89,来自7个随机对照试验的数据)64那65那67那68那72那73那75,图3 b⇑),但当给药的碳青霉烯是美罗培南时,情况并非如此(69株碳青霉烯,OR 1.10, 95% CI 0.39-3.14,来自三个随机对照试验的数据67那72那73图3 c⇑).
发展的阻力
关于抗性发展的数据P.铜绿假单胞菌在治疗期间,只有4例66那68那69那75包括在本研究的随机对照试验中。与氟喹诺酮类药物或β-内酰胺类药物单独或与氨基糖苷类药物联合治疗的患者相比,碳青霉烯类药物治疗期间耐药性的发展有所增加(来自四项试验的数据,159例患者,or 5.17, 95% CI 1.96-13.65)66那68那69那75图3 d⇑).关于患者的超育或殖民化的具体数据P.铜绿假单胞菌上述随机对照试验未发现肺炎66那68那69那75.
不利影响
关于可能与研究药物有关的不利影响的数据仅在三个中报告66那67那72荟萃分析中包含的随机对照试验。一个额外的564那65那68那71那74试验报告了总不良反应的数据,但没有具体说明药物相关不良反应的数量,而在四个随机对照试验中69那70那73那75无法提取有关出现不良反应的肺炎患者人数的数据。给药碳青霉烯不良反应较少;然而,这一差异没有统计学意义(630例ITT患者,OR 0.81, 95% CI 0.46-1.43)。报告的大多数不良反应的严重程度为轻度至中度,涉及胃肠道(恶心、呕吐和腹泻)。4项随机对照试验的数据显示,在胃肠道不良反应的患者数量方面,两种方案之间没有差异(779例ITT患者,OR 1.18, 95% CI 0.51-2.75)66-68那72)以及由于药物相关的不良反应而从RCT中取出的患者的数量(630 ITT患者,或1.05,95%,CI 0.21-5.14,来自三个RCT的数据66那67那72).此外,开发癫痫发作的患者数量的比较方案之间没有差异(863 ITT患者,或1.33,95%CI 0.25-7.10,来自五个RCT的数据66-68那72那73).同样值得强调的是,报告的碳青霉烯类的绝对缉获数量非常少(434例中1例)。
讨论
目前的荟萃分析结果表明,治疗成功,微生物成功或碳癌喹啉和氟喹啉或β-内酰胺之间的不良反应的发育没有差异,单独或与氨基糖苷类组合,施用免疫活性成年患者的经验治疗随着hap。然而,有证据表明,主要来自开放标签试验,鲤鱼蛋白的给药与比较抗生素的死亡率降低。此外,在患者的子集中P.铜绿假单胞菌在肺炎中,使用碳青霉烯类与较低的治疗成功率、较高的耐药性和较低的根除率相关P.铜绿假单胞菌菌株。
有趣的是,虽然肉豆蔻和对比较剂抗生素之间没有有关治疗成功的差异,但肉豆蔻群的给药与降低死亡率有关。这个悖论可以通过各种可能性来解释。首先,即使包含12项试验,也可能没有足够的力量来检测治疗成功结果的差异。其次,在表现本元分析中包含的调查人员的调查人员评估可能发生的错误分类是另一种可能性。应注意,分析中包括的12个RCT中有10个是开放标签试验;有趣的是,在次集分析中,仅包括具有高方法质量分数的试验(即。改良Jadad评分≥3的患者)碳青霉烯类药物的死亡率与对照药物无差异。目前的作者还强调,亚群分析用于评估随机对照试验中CE患者的治疗成功64-68那72提供了五项随机对照试验的死亡率数据69那70那73-75没有这样的数据。在这两种亚分析中,研究方案对CE患者的治疗成功没有差异;然而,在没有提供死亡率数据的随机对照试验亚分析中,碳青霉烯类与较差的治疗成功相关,尽管没有统计学意义69那70那73-75.第三,治疗成功评估的早期确定也可能导致对结果的错误分类。具体来说,在三个随机对照试验中,治疗成功的评估是在治疗结束时进行的70那72那73在四分之一完成治疗后3天和1-4周66那67那71那75五64那65那68那69那74分别相关。相反,死亡率在治疗结束后2-4周进行评估。最后,两组患者不良反应发展的差异,虽然没有统计学意义,但也可能导致了观察到的死亡率差异。
病原体根除已被证明与改善临床结果和减少感染复发相关。它还有助于预防耐药病原体的出现和传播76.目前的荟萃分析显示出Carbapenems和比较剂抗生素之间的差异是为了消除一种。baumannii那k .肺炎和金黄色葡萄球菌.相反,鲤鱼蛋白有关的侵占少P。绿脓杆菌与氟喹诺酮酮和β-内酰胺相比。这可以解释这种抗生素在患者中的临床成功较低P.铜绿假单胞菌偶然发生。
倾向P.铜绿假单胞菌在四个RCT中报道了在用亚胺尼/西兰拉汀治疗期间产生抗性66那68那69那75包括在本分析以及其他研究中77那78.这种倾向与外膜孔蛋白通道表达减少有关79,在一项研究中同时使用氨基糖苷类并未减少77,这不包括在当前的Meta分析中。耐药性抗胰岛素/西兰拉汀的发展P.铜绿假单胞菌菌株可以解释更少的病原体根除,并因此,较低的临床成功率的抗生素患者P.铜绿假单胞菌偶然发生。不幸的是,目前涉及美罗培南治疗的随机对照试验没有提供关于美罗培南耐药的数据铜绿假单胞菌。
总的来说,碳青霉烯类似乎与氟喹诺酮类和β-内酰胺类药物一样安全,无论是单独使用还是与氨基糖苷类药物联合使用。目前的荟萃分析并没有显示使用碳青霉烯类药物治疗的患者与使用对照剂治疗的患者相比,癫痫发作的发生率有任何增加。后一种结果可以用各种可能性来解释。首先,众所周知的碳青霉烯类诱发惊厥的潜力在中枢神经系统疾病或肾脏损害的患者中更为常见80.这些患者被排除在大多数(三个67那72那73目前的荟萃分析报告了癫痫发作患者数量的数据。二是碳青霉烯类药物给药剂量低于4000 mg·d的限制-1和6000毫克·日-1分别用于亚胺培南/西司他丁和美罗培南,可诱发癫痫发作81.第三,大多数患者包括在本次数分析的RCT中,报告了关于癫痫发作的数据的数据是机械通气。机械通气期间的镇静可以防止碳癌烯群受试者免受其痉挛诱导效应。
当前元分析的主要限制是少数(只有三个65-67在12个中,包括关于肺炎发病时间的数据以及多药物(MDR)病原体的危险因素提供了数据。缺乏这些数据不允许估计梅洛涅姆和伊替尼姆/西兰拉汀的给药是根据ATS和IDSA所规定的指导方针,这消除了他们在晚期肺炎患者中使用的患者或MDR病原体的危险因素7..本研究的其他局限性是,在分析中纳入的各种随机对照试验中,临床疗效的评估时间是不同的,而且大多数随机对照试验不是盲法。此外,只包括用英语、法语和德语发表的试验,这些试验主要针对非中性粒细胞减少症患者。最后,这些发现应该根据在某些分析中发现的发表偏倚(使用Egger’s检验)这一事实来解释。
总之,尽管上述局限性,目前的荟萃分析的结果主要基于开放标志性随机对照试验,表明碳癌蛋白应被视为可靠的选择免疫活性成年患者的医院肺炎患者的实证.但是,缺乏治疗患者的有效性假单胞菌铜绿假单胞菌医院获得性肺炎和耐药性的发展假单胞菌铜绿假单胞菌在多药耐药革兰氏阴性菌发病率不断增加的时代,碳青霉烯类药物的治疗是重要的事实,应限制其用于特定的患者群体。
- 已收到2006年6月19日。
- 公认2006年9月8日。
- ©ers Journals Ltd