摘要
1997年,世界卫生组织(who)建议设立“α”国际注册机构1抗胰蛋白酶缺乏症。本文的目的是描述一个国际登记处网络的组织,即Alpha One国际登记处(AIR),以及登记和输入数据的过程。
到2005年底,登记的个人来自21个国家(四大洲)。纳入标准为表型PiZZ、PiSZ或其他严重缺陷变异。人口统计和临床信息通过标准化问卷收集,并翻译为每个国家。数据通过电子邮件或其他方式转移到瑞典大学医院呼吸内科的AIR数据库(Malmö)通过两份HTML网页问卷。合并所有数据并检查一致性和缺失值。
1999年开始收集数据,到2005年9月,收集了2150名个体患者(1180名)的数据 其中1855例(84%)具有PiZ表型,181例(8%)具有PiZ表型,114例(5%)具有其他罕见的Pi表型。纳入时的平均年龄为49.8岁 年(sd= 13.3),以指示病例为主(64.1%)。
Alpha One国际登记处是最大的具体α1-抗胰蛋白酶缺乏症登记册,符合世界卫生组织的一项主要建议。成功的原因是将国家登记册合并为一个共同的数据库,创建了一个超越地理边界的独特登记册,涵盖了所有国家1-来自不同民族的抗胰蛋白酶缺乏症。
虽然通常被认为是一种罕见的疾病,但α1抗胰蛋白酶缺乏症(α1-ATD)是西半球最常见的遗传性缺陷状态,这种明显的矛盾被广泛的诊断不足所解释。这种疾病于1963年首次被发现,已知易导致严重的全小叶性肺气肿、肝硬化、肝癌,以及较少发生的血管炎和膜炎1.目前对其遗传基础的了解以及简单筛查和诊断测试的可用性,为鉴别那些已发展为严重肺部或肝脏疾病的缺乏症患者提供了很大程度上被忽视的机会。然而,它们也允许在疾病发作之前发现有缺陷和未被发现的家庭成员,而此时预防措施可能是最有效的。
理解和设计干预措施的主要障碍是这种疾病的发生率相对较低(在欧洲是1 / 1600到1 / 2000),这妨碍了招募和研究足够多的患者进行有意义的、充分有力的研究2.1997年,世界卫生组织(卫生组织)出版了最新的文件3.在一次专家会议之后,确定了有待回答的问题。一项关键建议是建立国家和国际注册中心,以便能够进行数据收集、合作研究,尤其是为设计和进行适当的临床试验提供患者资源。后一个过程要求设计新颖的收集方法,以集中数据,并进行前所未有的国际合作。设立阿尔法一号国际登记处(AIR)是为了遵守世卫组织关于建立阿尔法一号国际登记处的建议1-ATD的特点是采用一个通用数据库,以尽可能标准化的方式进行。注册中心的主要目标如下:1)建立一个患者及其人口统计详细信息的国际数据库;2)促进α的基础和临床研究1-ATD及协调活动;3)收集、评估和传播有关α的各个方面的信息1-ATD;4)鼓励对α的支持和认识1-本文描述了这个独特数据库的方法和格式。
方法
登记处的组织
AIR成立于1997年,最初包括一些欧洲国家(英国、德国、丹麦、瑞典、荷兰、意大利、西班牙和瑞士),以及新西兰、南非、加拿大和美国的一部分。其他国家也加入了,包括丹麦、奥地利、比利时、澳大利亚、波兰、芬兰、拉脱维亚、立陶宛、阿根廷和巴西。到2005年,该登记处包括来自四大洲的21个国家。
登记处的组成部分是一般会员、理事会和协调委员会。每个国家登记处在理事会中有一名国家代表。这个国家代表确保国家登记处和航空登记处之间的联系。协调委员会负责指导及管理航空公司的一般活动,由一名主席、秘书、司库及两名其他成员组成,均由理事会选举产生。
空气科学研究所每年至少举办两次行政会议,以及每两年举行一次科学会议,提供与α有关的最新研究进展1-ATD4.
收集的数据
登记处的所有数据都是根据国家和国际个人数据保密规则收集的,并经相应的独立审查委员会批准。数据的保密性是通过用一个由6位数字组成的识别号码(4位为国家注册号码,2位对应每个国家电话号码)对纳入患者进行编码来保证的。
注册的唯一纳入标准是存在表型PiZZ、PiSZ或其他严重缺陷变异(血清α1抗胰蛋白酶(α1-AT)浓度<11 μM)。从登记开始到2005年,只有年龄在>18岁的个人被包括在内,尽管从2005年开始这个年龄限制已经被取消。
调查问卷(可根据要求从当前作者处获得)包括标准人口统计信息(包括年龄和性别)、当前和以前吸烟史以计算pack yrs、主要症状的肺部病史、呼吸药物、α1-AT表型,α的原因1- atd评估、增强治疗信息、肺功能(包括支气管扩张剂前后肺功能测定、肺体积和一氧化碳气体转移)和肝功能测试(γ-谷氨酰转移酶、丙氨酸转移酶和天冬氨酸转移酶)、共病、患者是否接受过肺和/或肝移植,根据圣乔治呼吸系统问卷测量的特定健康相关生活质量,社会地位和国际疾病分类代码分类的其他诊断。每年对患者进行随访,收集信息,记录疾病特征、治疗、吸烟习惯和肺、肝功能的变化。调查表的英文原文已翻译成适合每个国家的语言。
数据的传输和验证
数据库和数据管理器位于瑞典Malmö大学医院呼吸内科。国家登记处的数据定期转移到空气资源数据库。最初,调查问卷被包含在微软的Access表格中,每个国家的代表收集他们自己的数据,并通过加密的电子邮件或电子媒体传递将其提交给数据管理器。所有数据都被下载到一个独特的数据库中,并由国家协调员进行一致性检查。然后,数据库管理员审查提交的数据,并与国家协调员核对数据是否缺失或计算出的肺功能出现差异。目前,来自德国、意大利、瑞典和加拿大的数据仍然使用这一程序定期转移到中央数据库。
每个国家协调员都能够审查自己的条目。来自所有国家的最新数据会在每次AIR会议上公布,并搜索以回答理事会提出的具体问题。第三方无法访问数据库。
早在1999年,人们就认识到,一些国家在将数据收集集中在一个中心时会遇到很大困难。西班牙开发了一个基于HTML的网络问卷,这是Oracle数据库的界面,位于国家胸科医师协会(SEPAR)的网页上。通过使用用户名和密码,全国所有的医生都能得到α级的治疗1-ATD个人能够访问网页并在线完成问卷。国家代表拥有特殊的用户访问权限,可以在保留机密性的同时检查数据的质量。Oracle数据库根据中央数据管理器的要求进行了文本格式的调整,并从2001年开始每年两次(加密)提交到Malmö中的中央数据库。阿根廷注册中心从2003年开始使用同样的西班牙语网络问卷,巴西注册中心从2005年开始使用葡萄牙语翻译。
2000年,荷兰开发了另一个网络数据库,在英国、瑞士、美国、新西兰、澳大利亚、南非、奥地利、比利时和波兰都可以使用。在这些国家收集的数据提交给荷兰,然后定期提交给瑞典的中央数据库。
下载到中央数据库的所有数据都合并到一个数据库中,并由数据管理器检查一致性和缺失值。查询将发送给国家代表完成和解决。
结果
已将数据提交到中央数据库的患者人数如图1所示⇓.数据收集开始于1999年,到2005年9月,数据从2150 α1- at缺陷个体(1180名男性,968名女性)已提交(其中两名受试者性别未报告)。在这些受试者中,1855人(84%)为PiZ表型,181人(8%)为PiSZ表型,114人(5%)为其他罕见的Pi表型伴严重α型1-ATD。目前共有45名(2%)受试者被排除在外,因为Pi表型尚未报告,16名受试者因Pi表型不合适而被排除在外(PiMZ,PiSS,等)。表1⇓显示按国家和每个国家纳入第一个患者的年份分列的受试者数量(2006年3月更新)。受试者的平均年龄为49.8岁(范围0-100岁;sd13.3岁),尽管其中17例患者的年龄尚未提交。α的最初原因1-AT分析如表2所示⇓.表3⇓将AIR中患者的特征与北美两大数据库中患者的特征进行比较:美国国家心肺血液研究所(NHLBI)注册中心和阿尔法壹基金会研究网络注册中心(AOF-RNR)。
![图1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/29/3/582/F1.medium.gif)
Alpha One国际登记处的累积增长。到2006年3月,α共2627个1-抗胰蛋白酶(AT)缺陷个体(2285 PiZZ, 218 PiSZ和124其他罕见α1- at缺陷表型)被包括在登记册中。□:π“其他”;░:PiSZ;╦:拨弦。
讨论
在本文件中,成功地执行了1996年世界卫生组织关于α的讲习班提出的一项主要建议1-描述了ATD3..符合仔细诊断和评估标准的个人登记册,并在专家数据库管理员的监督下在全国范围内登记,使了解这一罕见疾病的人群得以获得(即。疾病,如α1-AT,其特征是发病率小于5 / 10,000的受试者)可以进一步。AIR的成功之处在于将各国的登记处汇集成一个结合商定信息的公共数据库,从而创建一个超越地理边界并包含α的独特登记处1-来自不同种族群体的ATD。这一点特别相关,因为最近已经证明α1-ATD并不局限于北欧人口及其后代,而是一种全球分布的疾病5,6.共享的发展调查问卷,采用的最低要求,以确保质量控制,和电子传输的数据,通过加密的电子邮件批访问表或一个安全的网络数据库,极大的促进了成功的空气数据验证、传播和快速增长。
登记2627名受试者(最近更新于2006年3月;图。 1.⇑), AIR是α最大和最全面的注册表1-ATD(这款表型)。另外两个大的α注册表1-ATD存在;它们都位于北美。严重α患者的NHLBI注册表1-ATD于1996年完成招募,纳入1129名受试者,主要目标是描述α的自然史1-ATD,以肺功能下降率和生存率为主要目标7.AOF-RNR是一个单独的登记处;参与研究的受试者表示愿意参与研究,包括随机临床试验8.由医生/调查人员和患者倡导者组成的委员会确保数据质量控制;到2001年,AOF-RNR包括1,204个个体,尽管表型是自我报告的,因此包含未经证实的PiZ患者。除了在结构和招生机制上的不同之外,AIR和两个北美的α还有一个主要的、直观的不同1-ATD注册表是地理位置。航空公司的入选者大多是欧洲人(1745人;总数的81%)。考虑到204 α1AIR的-ATD受试者来自美国和加拿大(因此他们也可能出现在NHLBI和AOF登记中),AIR包括≥90% α的队列1-ATD受试者不同于两个北美注册。然而,比较α的一些特性1-ATD系列在AIR(当前结果)和NHLBI系列中发表的结果7在AOF注册表中8,基本特征数据有一般的一致性(表3)⇑)。这种疾病通常在50岁以内被诊断出来,男性受试者略占优势。家庭筛查的确定率(最近称为易感测试)9AIR和NHLBI注册表之间相似(分别为19.2和19.8%)。两个注册表的主要区别是α的分布1-ATD表型。AIR包括PI*Z受试者的百分比低于NHLBI注册表(86.2与分别为97.3%)。此外,PI*SZ和rare基因型在AIR中分别高出8倍和3倍。这可能反映了S和罕见α的不同流行病学1-欧洲国家的atd变体2,5,6,10,11或不同的纳入标准。然而,在表型方面,与AOF-RNR的比较是不确定的,因为AOF-RNR注册表主要包括自我报告的缺陷患者,包括中间(PI*MZ)和不确定的表型,而AIR中的那些是被证实的。最后,三组患者的吸烟习惯相似,尽管AOF-RNR中主动吸烟的比例较低,可能反映了自我报告患者对戒烟的意识较高。详细分析了这些和其他α的特性1- AIR中的atd主题将成为未来出版物的主题。
AIR发展的一些特征超过了罕见疾病的简单登记。首先,AIR促进了来自四大洲21个不同国家的临床医生之间的合作,其中18个国家已经将患者登记入册(表1)⇑).现有的α国家注册表1-ATD,如瑞典、英国、西班牙12以及荷兰,加入了其他登记处,如意大利,这些登记处是在AIR成立之初就建立起来的。最近,登记处也加入进来,因为它们是为响应航空管理局而成立的。因此,AIR在提高人们对α的认识方面发挥了核心作用1-ATD在该疾病患病率中至低的国家。其次,AIR和它的科学倡议,如国际会议4不仅聚集了关注α的临床医生1-ATD,但也鼓励一些科学家,包括遗传学家、流行病学家、生物化学家和病理学家,以及患者支持团体、公共卫生和制药公司的代表,为一个共同的目标进行合作。很明显,这种协同作用对于α的重大进展和更好的理解至关重要1-ATD,其发病机制,目前的管理和新治疗策略的发展,以及成功进行临床试验(在这种不常见的情况下)所需的患者数据库。在这方面,目前正在进行两项这样的试验:EXACTLIE (Laurell’s综合征的加重和计算机断层扫描作为研究终点)是一项为期2年的安慰剂对照静脉增强研究,REPAIR(用于肺气肿患者的类维生素a和α -1抗胰蛋白酶国际注册)是一项为期12个月的维甲酸受体-γ激动剂试验。此外,该联盟还成功获得了两项欧盟资助(AIR genetics和SPREAD(批准号RNDV07773))。最后,收集的数据通过AIR,特别是在英国和加拿大的注册导致了一项新的研究,证实了增强疗法对α引起的肺气肿的有益作用1-ATD的meta分析和已发表的α研究1-ATD13,14.
总之,本文描述了一项主要的国际合作,该合作提供了一个共同的数据库,以促进对α的理解和治疗1抗胰蛋白酶缺乏症。
附录:alpha one国际注册(航空)组
结构的空气
主席(以英语发言):斯托克(荷兰)。
前任主席:N. Konietzko(德国)和R.A. Stockley(英国)。
理事会:路易塞蒂先生(意大利)、米拉维列斯先生(西班牙)、皮图莱宁先生(瑞典)、费尔南德斯先生(英国)、查普曼先生(加拿大)、迪克森先生(丹麦)、霍特斯鲍特先生(比利时)、贾尔迪姆先生(巴西)、门加先生(阿根廷)、沃格尔梅耶先生(德国)、齐林斯基先生(波兰)、安斯利先生(南非)、鲁西先生(瑞士)、坎贝尔先生(美国)、艾顿先生(新西兰)、K.Schmid(奥地利)、A.Krams(拉脱维亚)、M.Zolubas(立陶宛)、S.Saarelainen(芬兰)和J.Burdon(澳大利亚)。
- 收到了2006年4月19日。
- 接受2006年10月22日。
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