摘要
本研究的目的是评估母亲在怀孕期间使用家用化学品对≤8.5岁儿童喘息和肺功能的影响,并探索特异反应的潜在改变作用。
在雅芳父母和儿童纵向研究(一项队列研究)中,得出了母亲的综合家庭化学品暴露(CHCE)评分。从出生到7岁的喘息表型是根据报告的喘息分配的。肺功能(1秒用力呼气量)1),强迫肺活量(FVC),强迫呼气中流量在FVC (FEF)的25 - 75%之间25 - 75%)在8.5岁时测量;7.5岁时进行皮肤点刺试验多项logistic和线性回归模型评估了喘息结局、肺功能和CHCE评分之间的关系,以及与特异反应的相互作用。
CHCE评分升高与非特应性儿童早期(<18个月)和中期(18 - 30个月)持续性和晚发性喘息(>30个月)相关(CHCE每z评分的调整比值比(95%置信区间)分别为1.41(1.13-1.76)、1.43(1.02-2.13)和1.69(1.19-2.41))。CHCE评分的增加与FEV的减少有关1和FEF25 - 75%.
在非特应症儿童中,孕期较高的家庭化学品暴露与持续性喘息和肺功能异常有关。这可能是由于产前发育的影响或产后对发育中的气道的刺激作用,但不太可能通过增加家庭卫生来调节。
在之前的研究中,警长et al。1报告称,孕妇频繁使用家用化学品与其后代在儿童早期持续喘息有关。对于大部分时间呆在室内并可能在家中受到一系列共同接触的幼儿,家庭化学品接触可能对他们产生的影响,目前缺乏研究。然而,尽管有一些方法上的差异,来自职业研究的证据可以指导社区和家庭接触室内污染物的研究2.现在有大量证据表明,家庭和办公室清洁工人患哮喘的风险增加,这可能代表了与这些职业相关的化学品接触的直接因果效应3..此外,其他观察性和病例对照研究报告了工作场所暴露与包括哮喘在内的一系列结果之间的正相关4,5职业性哮喘6- - - - - -8,气道炎症9慢性阻塞性肺病(COPD)10.澳大利亚一项基于人群的病例对照研究11最近报告了哮喘儿童家庭暴露于挥发性有机化学品(VOCs)的水平高于对照组。
这一发现的一个可能机制是,接触更多化学物质的家庭更干净,患t辅助细胞2型疾病(如哮喘)的风险与儿童早期接触环境抗原的减少有关。
本研究的目的是调查:1)怀孕期间母亲使用化学品对≤7岁儿童喘息模式的影响;2)增加使用是否与8.5岁时肺功能下降有关;3)特异反应是否会改变这些关联。
方法
研究样本
父母和孩子的雅芳纵向研究(ALSPAC)12是一项14,541名孕妇的前瞻性研究。女性在怀孕时尽可能早地进行登记,依据是预产期在1991年4月1日至1992年12月31日之间,以及居住地点在英国前雅芳县布里斯托尔的三个卫生区。有14,062名活产婴儿,13,988名婴儿活到1岁。该研究获得了ALSPAC法律和伦理委员会以及当地研究伦理委员会的伦理批准。
数据收集
喘息
研究儿童在出生后6个月、18个月、30个月、42个月和81个月由父母或主要照顾者(通常是母亲)完成有关喘息模式的问卷调查。每位母亲都被问及孩子在每个研究期间是否经历过胸部吹口哨的喘息:0-6个月;6 - 18个月;18 - 30个月;30-42个月;69-81个月。这些信息被用来确定出生到7岁之间六种相互排斥的喘息模式:1)从不喘息;即。五个时间点都没有喘息;2)早发性短暂喘息;即。0-18个月时出现喘息,69-81个月时无喘息;3)中起性瞬态喘息;即。0-18个月无喘息,18-42个月无喘息,69-81个月无喘息;4)早发性持续喘息;即。0-18个月和69-81个月出现喘息;5)中起病持续性喘息;即。0-18月龄无喘息,18-42月龄和69-81月龄无喘息;6)迟发性喘息,即。42个月后和81个月前出现喘息。
特异反应性
在7.5岁时对六种过敏原(家庭尘螨)进行皮肤点刺试验(Dermatophagoides pteronyssinus),猫,混合草,混合坚果,花生和牛奶)和阳性(1%组胺溶液)和阴性(稀释剂)对照。在左臂前表面进行皮肤试验,使用新的一次性无菌柳叶刀对每种过敏原进行测试。用一滴过敏原溶液(ALK-Abelló, Hørsholm,丹麦)刺穿皮肤,5分钟后吸干过敏原溶液,10分钟后读取测试。测量最大伤口直径,并在90处进行第二次测量°到第一个。根据这些数据,计算出平均焊缝直径。为了本研究的目的,特异反应被定义为对猫、混合草或屋尘螨的皮肤刺刺试验阳性(伤口直径≥1 mm,稀释剂反应阴性)。
肺功能
8.5岁时使用Vitalograph®2120手持式肺描记仪和基于计算机的分析软件(Spirotrac®IV;均来自Vitalograph®,Maids Moreton,英国)。受试者被要求将短效支气管扩张剂推迟6小时,将长效支气管扩张剂(包括口服支气管扩张剂和茶碱)推迟24小时,并在测试前24小时避免含有黄嘌呤的饮料。测试是由六名研究生理学家组成的团队在专门的研究诊所进行的。使用屏幕上的激励,结果的解释是基于美国胸科学会13/188bet官网地址欧洲呼吸学会14最大呼气流量-体积曲线的可接受性和再现性标准。检查了所有流量-体积曲线事后确保达到足够的标准。结果从三个技术上可接受的流量-体积曲线中获得,可在200 mL的强制肺活量(FVC)内重复。变量一秒钟用力呼气量(FEV)1), FVC,强迫呼气中流量为FVC的25 - 75% (FEF)25 - 75%),记录75% FVC时的用力呼气流量,并转换为sd分数根据年龄、性别和身高进行了调整。
家庭化学品接触
在怀孕期间,女性被要求完成关于健康、环境和生活方式方面的问卷调查。特别是,他们被问到“在怀孕期间,你多久使用一次以下(15种化学产品)?”可用的回答是:完全没有;每周少于一次;大约一周一次;大多数日子里;每天如此。从问卷中包含的15种产品的初始列表中,选择了11种最常用的产品(≥5%的研究样本报告使用特定产品)。所选择的产品(以及使用这些产品的女性比例)为:消毒剂(87.4%);漂白剂(84.8%); carpet cleaner (35.8%); window cleaner (60.5%); dry cleaning fluid (5.4%); aerosols (71.7%), turpentine/white spirit (22.6%), air fresheners (spray, stick or aerosol; 68%); paint stripper (5.5%); paint or varnish (32.9%); and pesticides/insect killers (21.2%). A simple score for frequency of use of each product was derived: 0 for not at all; 1 for less than once a week; 2 for about once a week; 3 for most days; and 4 for every day. The scores for each product were summed to produce a composite household chemical exposure (CHCE) score for each respondent, which could range 0–44 (from no exposure to exposed to all 11 products daily). These scores were then standardised (subtract mean and divide bysdz分数),以便比较分析之间的效应大小。
为了研究含VOC化学品是否更有可能与各种结果相关,对含VOC化学品和不含VOC化学品的得分进行了独立分析。
潜在的混淆变量和效果修饰符
许多变量被认为是喘鸣、肺功能和CHCE评分之间关系的潜在混杂因素,如表1所示⇓以及他们与CHCE的关系。先前定义的特异反应被认为是CHCE评分与喘息和肺功能之间关系的可能影响修正因子。
统计方法
采用多项逻辑回归模型分析CHCE z-score与喘息模式之间的关系,以从不喘息组作为参考类别。所有模型都根据上述与结果和暴露变量相关的潜在混杂因素进行了调整,但不被认为是因果途径。采用一般线性模型分析CHCE z评分对肺功能的影响sd得分(FVC, FEV1, FEF25 - 75%),同时控制混杂因素。CHCE z-score首先被认为是一个连续暴露变量。然而,母亲CHCE得分最低(<第10百分位)的儿童的喘息模式和肺功能也与母亲得分最高(>第90百分位)的儿童进行了比较。为了确定特异反应是否改变了观察到的与CHCE评分的相关性,在每个模型中使用标准相互作用测试所有结果变量。
为了评估与每种喘息模式的线性关系是否合适,CHCE评分首先作为模型中的连续因子拟合,然后作为分类因子拟合。对于分类因素,CHCE评分被分为十分位数,因为只有28个离散的CHCE评分报告,每组10个组提供足够的数量。采用似然比检验统计量来确定CHCE评分与喘息模式之间的线性关系是否有显著偏离。
结果
在13988名活在1岁的ALSPAC儿童中,7162名(51%)可以被归类为六个喘息组之一,并且有怀孕期间在家中接触化学物质的信息。出生至7岁期间,4072例(56.9%)患儿从未出现喘息,1909例(26.7%)患儿出现短暂喘息,452例(6.3%)患儿出现短暂喘息,413例(5.8%)患儿出现短暂喘息,149例(2.1%)患儿出现中期喘息,167例(2.3%)患儿出现晚发喘息。
在本样本中,CHCE评分范围为0-30,均数±sd为9.4±4.1,近似正态分布。
6359名儿童进行了肺功能测量(与CHCE评分相关),其中100名儿童在1秒内达到FVC,无FEV1测量计算。所有测量结果均以sd单位。
共有6277名儿童在7.5岁时接受了皮肤点刺试验,并有相关的CHCE评分(21.6%特应性);特应异动组CHCE评分(9.4±4.0)与非特应异动组CHCE评分(9.5±4.1;p = 0.8)。
表1⇑介绍了研究样本与混杂变量及其与CHCE评分的关系的特征。
出现喘息的儿童,除了那些早发性短暂喘息的儿童外,比在此期间从未出现喘息的儿童更容易发生特应性反应。例如,在从不喘息组中,18%的儿童是特应性的,而早发型短暂性组为16.5%,中发型短暂性组为24.4%,早发型持续性组为48.6%,中发型持续性组为62.4%,晚发型喘息组为59%。
喘息模式
图1一个⇓b和表2⇓根据CHCE z-score作为连续变量,给出定义的喘息模式的未调整和调整比值比(95%置信区间(ci))。CHCE z评分的增加与早发型持续性喘息显著正相关,并与校正混杂因素后剩余的喘息表型显著正相关。混杂因素的调整略微削弱了单变量优势比的效应量,并延长了95% ci。
7.5岁特异反应状态对这些关联有修饰作用(图1c⇑d),特别是对非短暂性喘息组。在非特异反应的受试者中,每单位z评分的比值比(95% CI)增加(相当于CHCE或不使用化学品的4分)与频繁使用者)的早发型持续性喘息为1.41 (1.13-1.76);中起病持续性喘息,1.47 (1.02-2.13);迟发性喘息为1.69 (1.19,2.41;相互作用的p值分别为0.001、0.004和0.006)(图1c⇑).这些组在特应性儿童中的优势比均<1(图1d⇑).
暴露最多的非特应性儿童(> CHCE评分第90百分位)与暴露最少的特应性儿童(< CHCE评分第10百分位)的早发型持续性喘息、中发型持续性喘息和晚发型喘息的比值比(95% CI)分别为4.10(1.07-15.76)、31.9(1.48-687.4)和10.72(1.54-74.61)。由于分析中使用的样本数量较少(分析中使用了初始样本的20%),因此没有进一步调整这些数字。
讨论
主要调查结果陈述
在之前的研究中,警长et al。1报告了在家庭中频繁使用化学品与儿童早期持续喘息之间的正相关。现在已经证实,这些关联持续到7岁的非短暂性喘息,并且在那些没有特异反应的儿童中似乎特别强烈。这一发现提供了一个论据,反对卫生假设的作用,以解释化学品使用和喘息之间的联系。此外,据观察,母亲在怀孕后期更频繁地使用化学品的孩子,8.5岁时肺功能变量略低。
方法论的注意事项
本研究是一项基于人群的大型纵向研究,收集了研究怀孕期间的暴露数据和分娩后的结局数据,并能够在统计分析中考虑大量潜在的混杂变量。
不可能确定观察到的关联是否是由于在子宫内暴露或产前暴露是否为产后一般化学品使用的代理测量。产后CHCE评分(8个月时)产后),并发现与产前CHCE评分高度相关。结果发现了相似的效应量;因此,统计上不可能将产前接触从产后接触中分离出来。此外,CHCE是对所有化学物质一视同仁的粗略评分。由于本研究的性质,不可能调查个别成分;然而,个别产品被检查了,也从累积评分中逐一下降,但都没有对任何结果产生影响,这证实了没有单一产品涉及观察到的关联。所有分析再次使用仅使用VOCs和使用非VOCs的CHCE评分进行。与喘息表型相关的VOC或不含VOC的化学物质似乎没有一致的模式(图1e)⇑f)或任何其他结果。公认的是,报告的使用只是母亲/孩子接触的一个广泛指标,但它被认为是一个相当可靠的衡量标准,因为之前对ALSPAC家庭子样本的验证研究表明,总VOC水平与自我报告的空气清新剂和气溶胶使用之间存在正相关12.
在那些拥有完整数据的人群中,存在一些选择偏差,这一群体的母亲受过更好的教育,住在自住住房中,出生时体重更高的非白人孩子较少。此外,那些由于缺少化学物质接触数据而被排除在分析之外的人在所有年龄段都比被包括在内的人更有可能出现喘息,而那些由于缺少症状数据而被排除在分析之外的人,平均而言,化学物质接触得分高于分析中的人。
解释与其他研究相关的发现
现在有大量证据表明,家庭和办公室清洁工人患哮喘的风险增加,这可能代表了与这些职业相关的化学品接触的直接因果效应。最近发表的系统综述3.六项基于人群或病例对照样本的流行病学研究证实了专业清洁与哮喘之间的一致相关性。与参考人群的行政和文书工作人员相比,阿里夫et al。7在国家健康和营养检查调查III中,与清洁有关的工作相关哮喘的优势比为2.37。使用相似的比较种群,Jaakkolaet al。15和Le Moualet al。4还报告了与清洁职业相关的优势比增加,但规模较小(分别为1.42和1.04)。据报道,与从未从事过家庭清洁工作的人相比,目前和以前的家庭清洁人员患哮喘的几率也有所增加5而一项针对家庭清洁工的研究表明,与中度接触和高接触相比,清洁工中增加使用漂白剂显示出哮喘的暴露反应关系16.这也已在女性暴露于家用漂白剂-盐酸混合物的案例系列中描述17.在这个系列中,病例和对照组的特应性患病率是相等的,这表明哮喘风险的增加不是由过敏机制介导的,这一发现与对清洁工的研究一致,暴露于低分子量试剂的非特应性工人与特应性工人相比,哮喘风险增加18.另外,在美国进行了一项与工作有关的哮喘的监测研究19- - - - - -21提示新病例不太可能有特应性基础比现有的哮喘工作加重。虽然这种反复接触化学物质与哮喘的关联被称为“低剂量反应性气道功能障碍综合征(RADS)”,但“刺激性哮喘”这个术语更合适22因为RADS被认为需要(通常是单次)高剂量暴露才能产生支气管高反应性。虽然目前的研究发现,在早期生活中暴露于高水平家用化学品的非特应性儿童喘息风险增加可能与这些观察结果一致,但它是基于对卫生假设的探索,而不是基于一种研究先天的假设特异反应会与化学接触产生负面的相互作用,因此应在进一步的研究中得到证实。然而,它引发了一些潜在的有趣的洞察化学接触和儿童喘息疾病之间的关联机制。
在非特应性受试者中观察到的更强的影响可能是由于这种特定的暴露与特应性受试者中其他暴露的潜在淹没效应相比具有较小的风险。
这些发现与所提出的职业性暴露对COPD发展或恶化的可能贡献一致10因此,儿童早期的环境暴露可能会增加晚年对COPD的易感性,特别是在它们与肺功能下降有关的情况下,尽管这方面的证据在很大程度上仍是推测性的。与早期肺损伤相关的肺功能衰退是否可逆的问题仍有待解决。图森儿童呼吸健康研究的纵向肺功能数据22提示6岁前与哮喘和喘息疾病相关的气道功能异常到16岁时没有改变。
总之,目前的研究表明,妊娠期间暴露于一系列家用化学品对儿童中期喘息症状和肺功能的持续影响,特别是在非特应性疾病儿童中。需要进一步的研究来确定具体的致病因子和这种关联的病理生理机制。
支持声明
英国医学研究委员会、英国威康基金会和布里斯托尔大学为ALSPAC提供核心支持。这篇文章是作者的作品,A.沙里夫和J.亨德森将作为内容的担保人。
权益声明书
没有宣布。
致谢
作者非常感谢所有参与本研究的家庭,助产士在招募他们时的帮助,以及整个雅芳父母和儿童纵向研究(ALSPAC)团队(布里斯托尔大学,布里斯托尔,英国),其中包括面试官、计算机和实验室技术人员、文书工作人员、研究科学家、志愿者、经理、接待员和护士。作者还要感谢S. Mukherjee和D. Strachan在准备本文期间提出的有益意见。
脚注
编辑评论见第489页。
- 收到了2007年7月11日。
- 接受2007年10月16日。
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