摘要
肾上腺功能不全常发生在严重的败血症和败血性休克。本研究的目的是确定肾上腺功能是否也与社区获得性肺炎(CAP)的严重程度相关。
在2005-2006年期间,共有64名日本CAP患者被连续纳入本研究。测定每个受试者的血清促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇,以及给药250 μg促肾上腺皮质激素时皮质醇分泌的反应。将这些值与肺炎患者结局研究小组(PORT)队列研究计算的得分、住院死亡人数和住院时间进行了分析。
随着PORT评分的增加,血清ACTH和皮质醇也增加,而皮质醇分泌对给药cosyntropin的反应降低。在受试者工作特征曲线分析中,肾上腺功能障碍与住院死亡人数和住院时间均有显著相关。
研究表明,肾上腺功能障碍与肺炎患者结局研究小组评分和临床结局相关,而由促肾上腺激素刺激试验确定的肾上腺功能不全在本研究中很少见。
多项研究表明,生理剂量的类固醇对感染性休克患者是一种有效的治疗方法1- - - - - -3.感染性休克患者缺乏皮质醇分泌来维持正常的肾上腺功能4- - - - - -7.这种状态被称为“相对肾上腺功能不全”。4,8这个概念描述了危重病人使用类固醇的必要性。然而,最近发表的糖皮质激素治疗感染性休克(CORTICUS)研究结果9表明氢化可的松治疗并不能提高对促皮质激素刺激试验有或无反应的脓毒性休克患者的生存率。此外,氢化可的松治疗可增加并发症的相对风险比,如新脓毒症和感染性休克9.
虽然研究人员感兴趣的肾上腺功能在危重患者严重脓毒症和脓毒性休克,只有一些小研究了肾上腺功能之间的关系和社区获得性肺炎(CAP)的严重性,尽管这种疾病有很好的确定严重程度评分系统。在一些文献中,相对肾上腺功能不全在重度CAP患者中出现的比例很高10,11.Confalonieriet al。12在一项针对严重CAP患者的类固醇给药随机对照研究中,证实生理剂量的类固醇可能对严重CAP有益,尽管患者的肾上腺功能未显示出来。此外,Oppertet al。13报道了低剂量氢化可的松治疗早期高动力学感染性休克患者的两种独立效果:一种血流动力学效应,与内源性皮质醇水平有关;和免疫调节作用,这是独立于肾上腺功能。本文作者假设肾上腺功能与CAP的严重程度之间可能存在一定的关系。即。血清皮质醇,血清促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇分泌的反应cosyntropin 250μg管理,检查并与帽的严重程度。这些措施的结果之间的关系的数量院内死亡和住院时间也被调查。最近,Christ-Crainet al。14有报道称皮质醇水平可以作为严重程度和死亡的预测指标。在本研究中,作者增加了血清ACTH水平与肺炎严重程度的关系分析,并评价了cosyntropin刺激试验的结果。此外,本研究还将讨论CAP患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍的问题。
材料和方法
研究人群
在2005年10月至2006年10月期间,总共有69名有CAP临床和影像学证据的住院患者(日本东京圣卢克国际医院)连续入选。其中7名患者在医院死亡,7名患者被转移到其他医院。转院病人的临床病程无法跟踪;因此,在计算平均住院时间时,死亡或转院的患者被排除在外。排除标准包括以下任何一种情况:1)医院获得性肺炎;2) 严重免疫抑制;3) 急性烧伤;4) 怀孕;5) 使用类固醇的情况;6) 年龄<18岁 yrs;7) 3小时内出现严重胃肠道出血 目前住院的月数;或8)在多个地点从念珠菌物种中恢复。患者或其合法授权代表签署了圣卢克国际医院研究伦理委员会批准的同意书。总共有五名患者被排除在研究之外:两名患有结核病;1例为特发性间质性肺炎;两人定期服用皮质类固醇。没有患者服用依托咪酯或其他影响HPA轴的药物。
数据收集
根据肺炎患者结局研究小组(PORT)队列研究中的20个临床变量,所有注册患者被分配到5个风险级别15. 用0.25%的浓度进行共syntropin刺激试验 入院后早上7:00–10:00服用四环素mg H在试验前(T0)和注射后30(T30)和60(T60)min立即采集血样,并在4°C下保存。离心后,ACTH浓度(正常范围7-56 μg·dL−1)和皮质醇(正常范围6.2 ~ 19.4 μg·dL)−1)采用免疫放射测定法(ACTH免疫放射测定试剂盒;三菱化学,东京,日本)或自动ELISA(罗氏诊断公司,东京,日本)。皮质醇反应被定义为T0与较高的T30和T60浓度之间的差异。根据日本呼吸学会指南推荐的经验疗法,静脉注射抗生素16.记录了住院死亡人数和住院时间。
统计分析
本文作者用Spearman秩相关系数研究了基于PORT队列研究的20个临床变量的评分与血清皮质醇、ACTH值以及cosyntropin刺激后血清皮质醇升高之间的关系。采用Mann-Whitney u检验评价血培养阳性患者与肾上腺功能的关系,采用方差分析评价病原菌类型与肾上腺功能的关系。然后使用受试者工作特征(ROC)曲线研究其与住院死亡人数和住院时间的相关性。
结果
病人的特点
本研究从2005年10月至2006年10月连续纳入64例CAP患者。其中40名患者为男性。队列的中位年龄为77岁,中位PORT评分为110。为了治疗CAP(表1)⇓), 14例患者接受类固醇治疗,但是否给药与肾上腺功能检查结果无关,除5例脓毒性休克患者在病情恶化后给予类固醇治疗外。皮质类固醇的剂量参照以前的研究12,17,18.3例患者在给药前的促肾上腺皮质激素值因未测量而缺失。根据日本呼吸学会(Japanese Respiratory Society)的指导方针,在本文作者所在的医院,几乎所有患者最初都是经经验治疗的静脉注射β-乳酸抗生素16.怀疑非典型肺炎时,加用米诺环素、大环内酯或氟喹诺酮。在29例患者(如。链球菌引起的肺炎在9例患者的痰液、血培养或尿抗原检测中发现),但在35例患者中无法确定病原菌,因为在某些病例中,培养标本是在给予抗生素后采集的,而在其他病例中,没有提交足够的痰液(表2⇓).在本研究中,7名患者死于医院。不包括死亡或转院患者的平均住院时间为17.7天 天。
肾上腺功能与PORT评分、血培养阳性及病原体类型的关系
在入院时检测血清皮质醇、血清促肾上腺皮质激素的分泌及皮质醇分泌对250 μg促肾上腺皮质激素的反应。血清皮质醇、ACTH及刺激后血清皮质醇升高的中位数为21.3 μg·dL−1, 20 pg·毫升−1和14.3μg·dL−1(表3⇓).评估这些值与PORT评分的相关性。血清皮质醇、ACTH与PORT评分显著相关(Spearman相关系数r = 0.396, p = 0.001, r = 371, p = 0.003),刺激后血清皮质醇升高与PORT评分呈负相关(r = -0.273, p = 0.029;图1⇓).此外,在不包括使用皮质类固醇的患者的亚组受试者中,血清皮质醇和ACTH与PORT评分显著相关。4例患者血培养阳性;这些患者的血清皮质醇和ACTH均显著高于血培养阴性的患者(Mann-Whitney U-test, p = 0.004和0.039)。病原菌类型与PORT评分之间没有显著关系(数据未显示)。
肾上腺功能与社区获得性肺炎(CAP)严重程度的相关性a)给药前即刻血清促肾上腺皮质激素(ACTH)基线浓度(T0), b)血清皮质醇(T0),c) cosyntropin刺激后血清皮质醇升高与64例CAP住院患者肺炎患者结局研究小组(PORT)评分相关。Spearman秩相关系数:a) ρ = 0.371, p = 0.003;B) ρ = 0.396, p = 0.001;C) ρ = -0.273, p = 0.029。
肾上腺功能与预后的关系
本文研究了血清ACTH、血清皮质醇及cosyntropin刺激后血清皮质醇升高与CAP治疗结果的相关性。住院死亡人数和住院时间是最重要的结果。这些结果使用ROC曲线分析血清ACTH、血清皮质醇、刺激后血清皮质醇的增加和PORT评分。血清ACTH和PORT评分是住院死亡的良好指标(p = 0.007和0.016;图2一个⇓)ROC曲线下的面积对于血清ACTH为0.818(95%置信区间(CI)0.694–0.942),对于血清皮质醇为0.650(95%置信区间0.398–0.902),对于PORT评分为0.782(95%置信区间0.603–0.960)。特异性>90%的患者>56 μg·dL−1血清促肾上腺皮质激素(敏感性为28.6%;图。 2b⇓).相反,血清皮质醇和PORT评分可以作为住院时间长短的指标(图3a)⇓)血清ACTH的ROC曲线下面积为0.716(95%可信区间0.540–0.892),血清皮质醇的ROC曲线下面积为0.818(95%可信区间0.626–1.010),PORT评分的ROC曲线下面积为0.795(95%可信区间0.559–1.030)。对于>29.7的患者,特异性>92.5% μg·dL−1血清皮质醇(敏感性为57.1%;图3 b⇓).在未使用皮质类固醇的患者中,血清ACTH、皮质醇和PORT评分以及住院时间之间的显著关系可以被证实(数据未显示)。回顾性评估了皮质激素对住院死亡和住院时间长短的影响,但没有获得显著数据(数据未显示)。
a) cosyntropin给药前即刻血清促肾上腺皮质激素(ACTH)基线浓度的受试者工作特征(ROC)曲线分析(T0;––––)和肺炎患者结局研究小组(PORT)评分(------)预测住院死亡率。ROC曲线下面积为血清ACTH T0的0.818(95%可信区间(CI) 0.694-0.942), PORT评分的0.782(95%可信区间(CI) 0.603-0.960)。b)特异性与血清ACTH T0浓度的关系。#:特异性= 0.9;¶:特异性= 1.0。
a) cosyntropin给药前立即血清皮质醇基线浓度的受试者工作特征(ROC)曲线分析(T0;-)和肺炎患者预后研究小组(PORT)评分(------)预测3周以上的住院时间。ROC曲线下面积为血清皮质醇T0的0.818(95%可信区间(CI) 0.626-1.010), PORT评分的0.795(95%可信区间(CI) 0.559-1.030)。b)特异性与血清皮质醇T0浓度的关系。#:特异性 = 0.9;¶:特异性= 1.0。
讨论
只有少数报道,调查患者的肾上腺功能帽,包括与感染性休克是严重情况下,没有先前公布的数据对患者血清ACTH帽。本作者表明,肾上腺功能与港口相关的分数。特别是,cosyntropin刺激前的血清ACTH水平与住院死亡人数显著相关,而血清皮质醇水平与住院时间显著相关。PORT评分不仅与住院死亡人数相关,而且与住院时间相关。我们发现,入院时或入院后早上的血清ACTH或皮质醇水平与CAP的严重程度呈正相关。本研究对CAP住院患者的研究结果与之前189例脓毒性休克患者的研究结果一致1以及克里斯特-克莱恩最近的一份报告et al。14. 然而,本研究提供了CAP患者血清ACTH水平的额外信息。
在Annane之前的一份报告中et al。1,分析基线血清皮质醇的生存曲线和cosyntropin刺激后血清皮质醇的增加。基线血清皮质醇≤34 μg·dL组−1与基线血清皮质醇>34时相比,患者的生存率显著提高 μg·dL−1(p<0.001)。此外,该组随着血清皮质醇的升高>9 μg·dL−1当血清皮质醇增加≤9 μg·dL时,存活概率显著高于对照组−1(p < 0.001)。
Christ-Crainet al。14研究了血清总皮质醇、游离皮质醇、降钙素原、C反应蛋白、白细胞和肺炎严重程度指数(PSI)对死亡结局的预测价值。据报道,血清总皮质醇和游离皮质醇随着PSI的增加而增加,随访期间死亡患者的总皮质醇和游离皮质醇水平均显著高于幸存者。在本研究中,血清游离皮质醇无法检测,因为在本研究作者所在的医院无法测量。据报道,血清游离皮质醇是低蛋白血症患者肾上腺功能更精确的标志物,尤其是血清白蛋白较低的患者≤2.5 g·dL−17.相反,测定血清促肾上腺皮质激素并进行cosyntropin刺激试验。这是一种常用的检查肾上腺功能的方法,特别是危重病人1,4,6.有趣的是,目前的数据表明,血清ACTH可能是CAP患者死亡的预测指标,即使考虑到血清白蛋白≤2.5 g·dL的患者数量,cosyntropin刺激试验也不能很好地预测结果−1只有两个。Hamrahianet al。7研究表明,危重患者血清ACTH增加,而CAP人群中没有相关数据。这被认为是由于HPA轴的激活。在应激条件下,从损伤部位或暴露于内毒素后释放的细胞因子,如白介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α,通过刺激促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素分泌的经典途径激活HPA轴19,20.
危重患者肾上腺功能不全的诊断,又称“危重症相关皮质激素功能不全”(CIRCI)。21,长期以来一直难以定义,但Annane已经报告了一些数据et al。6.有研究表明,当基线血清皮质醇水平≤10 μg·dL时,CIRCI可能发生−1或cosyntropin刺激后血清皮质醇升高≤9 μg·dL时−1而刺激后皮质醇水平为>44 μg·dL时则不可能−1或皮质醇升高为>16.8 μg·dL时−1.Annane6提示甲基吡酮试验可能是诊断CIRCI的有效工具。本研究中有9例患者符合标准,其中3例为脓毒性休克。其他六个病人,他们不是在感染性休克,目前尚不清楚他们是否遭受CIRCI methyrapone测试没有执行,诊断标准由脓毒性休克患者和患者的研究缺乏肾上腺机能不全的具体特性,如低血糖、低血压和嗜酸性粒细胞增多。
此外,本研究结果为CIRCI的概念提供了新的见解。已发现CAP的严重程度随血清皮质醇和ACTH水平的升高而升高,但本研究中没有患者基线皮质醇水平≤10 μg·dL−1.这可能提示,尽管HPA轴功能障碍与CAP的严重程度相关,但CAP中此类CIRCI可能较为罕见。这一观察结果与以往对严重脓毒症和脓毒症休克患者的评估报告相反4- - - - - -6患有严重CAP的患者10,但与克里斯特-克莱恩的报告一致et al。14.是什么造成了这种差异?一种解释是,以前的研究对象群体与克里斯特-克莱恩报告的不同et al。14从目前的研究人群中,更严重的需要重症监护的患者被包括在以前的研究中。
既往研究认为,大多数危重患者,包括严重脓毒症但未发生脓毒症休克的患者,均存在HPA轴功能障碍,即肾上腺内分泌学应激。22.作者认为,从HPA轴功能障碍到CIRCI可能存在一个关键的转折点。也有人认为,CIRCI在CAP患者中可能很少见,而HPA轴功能障碍可能比CIRCI更能显著预测CAP的严重程度。
本研究的局限性在于单一机构的样本量小;因此,只有少数人在医院死亡。这可能是为什么在生存中不能观察到与基线血清皮质醇水平或cosyntropin刺激后血清皮质醇升高有显著相关性的原因。类固醇替代疗法对CAP合并严重脓毒症或脓毒症休克的疗效在以往的研究中得到了支持12,17,18甚至在2007年的美国传染病学会/美国胸科学会关于成人CAP治疗的共识指南中也推荐使用23,但类固醇替代治疗的标准仍有争议,CIRCI是否在严重肺炎或反之亦然.我们认为,CAP患者的肾上腺功能应在更大的人群中进行研究,并应从类固醇给药的风险和收益的角度确定类固醇替代治疗的标准,正如CORTICUS研究报道,氢化可的松治疗增加了新脓毒症和脓毒性休克等并发症的相对风险比9.
总之,本研究表明,血清皮质醇和血清促肾上腺皮质激素与肺炎患者结局研究团队评分相关。特别是,这两者都与临床结果相关,如住院死亡人数和住院时间。肾上腺功能可能在预测社区获得性肺炎的严重程度方面发挥重要作用。
支持声明
这项研究得到了圣卢克生命科学研究所(日本东京)的资助。
感兴趣的语句
没有宣布。
致谢
作者要感谢M. Tsukamoto(日本东京圣路加国际医院)和H. Ueda(日本山口红十字医院)为招募患者提供临床支持,以及J. Levi Joshua(圣路加国际医院)编写了这份手稿。
脚注
编辑意见见第1150页。
- 收到了2007年10月14日。
- 接受2008年1月29日。
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