抽象的
哮喘在欧洲是一种非常普遍的疾病,已经制定了许多指南来优化管理。然而,哮喘既不能治愈也不能预防,治疗选择有限,许多患者的哮喘控制不佳或无法控制。
由哮喘、过敏和炎症研究慈善机构发起的《布鲁塞尔哮喘宣言》旨在呼吁人们关注哮喘管理方面的不足,并敦促欧洲决策者认识到,哮喘是一个公共健康问题,应该成为政治优先事项。
宣言敦促认识到以下几点并采取行动:在评估治疗效果时应更好地理解和考虑哮喘的全身炎症成分;目前的研究必须进行交流并迅速作出反应;应当更新欧洲药品管理局关于哮喘的指导说明;应资助“现实世界”研究,并将研究结果用于指导准则;应该解决欧洲各地护理的差异问题;哮喘患者应参与自身护理;应了解环境因素的影响;应该设定改善的目标。
本论文综述了支持哮喘管理需要改变的证据,并总结了布鲁塞尔宣言中包含的10个要点。
在过去的20年里,哮喘的患病率急剧增加1.及∼全世界每年有180000人死于哮喘。这种疾病在工业化国家尤为常见,在那里它已成为儿童中最常见的慢性病2..由于高患病率和治疗指南的不断变化,很难准确估计目前哮喘的成本。在欧洲,2003年的年度成本估计为177亿欧元(生产力损失98亿欧元,直接医疗成本79亿欧元)3..
近几十年哮喘患病率的增加伴随着鼻炎和鼻窦炎等特应激致敏和过敏条件的增加,表明可能存在与哮喘相关的炎症的全身组分4.–6..尽管具有越来越多的全身炎症模型的证据和新兴数据,但表明炎症在气道的结构重塑中的作用7.,8.在美国,许多患者仍然依赖药物来缓解症状或仅在下呼吸道内治疗炎症9,10.与哮喘相关的炎症的根本原因尚不清楚,因此其发展无法预防。
虽然已经完成了大量的工作来提高对哮喘的理解,但许多领域的知识仍然是次优。由于具有相似介绍的不同疾病的数量,诊断可能是困难的,因为没有单一的措施或仪器,可以提供哮喘存在的明确证明11.一旦诊断到位,许多患者都不充分了解和教育治疗目标,许多人未能实现哮喘控制12,13.此外,目前可用的哮喘药物,可以帮助患者实现控制,是次优使用。儿童是一个特别的问题,因为很少有临床试验探讨儿科患者哮喘治疗的有效性和安全性,而且儿童的病程也不为人所知14. 到目前为止,哮喘既不能治愈也不能预防,迫切需要进行研究以应对仍然存在的巨大挑战。
2006年1月在欧洲议会召开的哮喘政策圆桌会议上讨论了哮喘管理方面的这些不足之处,与会者建议召开一次首脑会议15为欧洲水平制定政策制定者意识到哮喘管理变动的必要性。关于哮喘的布鲁塞尔宣言,该哮喘在峰会上开发,并由哮喘,过敏和炎症研究慈善机构赞助,确定了这些变化,并敦促欧洲政客,医生,研究人员和哮喘患者达成实际临床和监管策略的协议当前的差距,并推荐更广泛的治疗方案(表1⇓)。
本文回顾了支持哮喘管理变化的证据,并总结了布鲁塞尔宣言中的要点。
诊断问题
在推荐哮喘管理计划之前,患者必须首先得到正确诊断。美国国家哮喘教育和预防计划专家小组全球哮喘倡议(GINA)的最新指导方针16,17,和英国胸部社会(BTS)/苏格兰互殖指南网络(符号)指南18推荐症状评估和肺功能测量1..然而,患者所经历的症状与客观肺功能之间的关系较差19哮喘经常被误诊20..此外,肺功能测试可能不敏感21,22在儿童身上尤其难以可靠地执行23.因此,虽然哮喘诊断中的肺功能测试具有很大的价值,但过度依赖于此作为诊断测试可能会误导,可能无法提供足够的洞察哮喘对日常生活的影响。其他测试,包括甲素攻击和痰嗜酸性粒细胞计数,可用于区分哮喘和其他与哮喘困惑的疾病之间的鉴别,但是执行这些测试并不总是适合22,24.因此,症状已成为哮喘诊断的关键因素,尽管它们往往是非特异性的事实,并且由许多其他疾病共享。
也有证据表明初级保健缺乏诊断的严谨性。英国的一项全科医学研究报告称,56%的儿童和45%的成年人在确诊之前接受过某种形式的哮喘治疗25.此外,在被诊断为哮喘的患者中,肺功能测试的结果被记录了不到20%,而在立即接受抗哮喘药物治疗的患者中,这一比例甚至更低。也有证据表明,在最终作出哮喘诊断之前有太多的延误26.报告了~18个月的延迟和成人5年代27.
炎症:哮喘的一个关键病理
在过去,哮喘被认为是一种涉及可逆气流阻塞的简单疾病,可以用支气管扩张剂治疗。现在已经清楚,该病相当复杂,包括多重炎症级联和炎症细胞浸润,通常嗜酸性,进入气道7..例如,暴露于吸入的过敏原时,早期反应的特点是气道中肥大细胞和巨噬细胞的快速激活,导致支气管平滑肌收缩,粘液分泌,气道管腔狭窄和气流阻塞。随后是后期反应,包括促炎介质的释放,炎症细胞聚集到气道并增强支气管高反应性,然后进一步循环细胞内流和介质分泌28.如果暴露在其他环境中,如呼吸道病毒和空气污染物,情况会更加复杂29.
与哮喘相关的炎症变化似乎没有被限制在较低的气道上。哮喘和过敏性鼻炎影响相同的组织,涉及常见的炎症机制,细胞和介质,并且经常在一起发现4.,30.,特别是在过敏性哮喘的患者中31.因为鼻炎通常先于哮喘发作32,它可能是连续气道炎症过程的早期表现33并且超越了特应性疾病34.该链接还证明了在鼻炎患者鼻周炎患者和下呼吸道通过支气管节段性过敏原挑战挑战后,发现该链接已经证明了嗜酸性炎症在上下航空中产生的嗜酸性炎症和下部气道。35.也有越来越多的证据表明,来自呼吸道的炎症介质分布在全身,导致皮肤、骨髓和肠道的深远炎症效应5..因此,哮喘作为全身炎症过程的呼吸系统表现的一种新的认识正在出现6..
长期来看,气道炎症变化可能导致气道结构重塑,包括平滑肌和黏液腺肿块增加导致的气道壁增厚、基底膜增厚和结缔组织成分增加36.重塑也可能是哮喘起源的内在,具有结构,免疫和炎性细胞之间的复杂相互作用8.,29.虽然哮喘的严重程度在一定程度上与呼吸道重塑程度有关,但这些变化的具体要素有助于哮喘的物理表现并不完全清楚。即使在没有明显症状的情况下,患者已经记录了其中一些变化7.,强调需要更有力的工具来诊断和监测哮喘37.
虽然炎症可以通过吸入皮质类固醇来治疗38或白三烯受体拮抗剂39在美国,仍然不清楚为什么炎症首先会发生,为什么它会与平滑肌相互作用而导致支气管痉挛,或者为什么它可能升级而导致气道的结构重塑。最近的研究表明,目前任何能够预防或减少气道重塑的治疗方法都是相互矛盾的9,40,迫切需要在这一领域进行研究。更好地了解炎症的根本原因应该有助于开发治疗方法和有效的预防策略。
了解哮喘控制不佳的原因
国家和国际哮喘指南为临床医生和患者设定了特定的哮喘治疗目标。虽然目标在各种准则之间略有不同,但共同目标是患者实现和维持对哮喘的控制。最近的Gina指南患有哮喘控制,患者必须:1)每周只有两次或多或少的症状;2)没有限制他们的日常活动;3)每周使用救济药两次或更少;4)具有正常的肺功能;5)没有恶化(表2⇓)1..
尽管有这些准则,但许多哮喘患者仍然不受控制。临床医生可能不会与患者充分连接,因此可能无法向患者传达获得控制的信息。在欧洲,研究表明,哮喘控制水平缺乏吉娜的目标。欧洲的哮喘洞察力和现实(AIRE)研究采访了近3,000家哮喘患者的哮喘患者,德国,意大利,荷兰,西班牙,瑞典和英国,发现只有5.3%达到哮喘控制的吉纳标准41.此外,18%的儿童和11%的成年人报告说,他们至少去过一次急诊室,7%的人在过去12个月里需要住院治疗。在中欧、东欧、美国和亚洲进行的其他AIRE研究表明,哮喘控制欠佳是一个全球现象12.所有参与区域在不同的GINA目标和医院入院频率和紧急访问的频率上都同样较低,地区同样高(图1⇓)。
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/32/6/1433/F1.medium.gif)
AIRE研究中患有不受控制的哮喘的患者12.西欧);b)中欧和东欧。
控制不良的原因是复杂的,涉及临床和行为因素,如指南执行不力、现有疗法使用不足、治疗方案缺乏依从性、患者对其治疗计划缺乏参与、以及临床医生和患者在哮喘控制的构成方面的分歧42. 一小部分患者,∼5%,尽管频繁使用吸入性皮质类固醇(ICS),但哮喘控制不佳。这些患者通常有显著的临床共病和/或真正的治疗抵抗43并且仍然是一个重要的研究目标。然而,对于绝大多数哮喘患者来说,良好的控制应该是可以实现的。
调查报告哮喘患者患者,即使在严重持续疾病的患者中。在AIRE研究中,哮喘症状更严重的患者不是更频繁的预防性药物用户12.事实上,患有持久性哮喘的人们利用快速释放药物,暗示整体控制差。矛盾的是,还有与IC普遍过度过度的证据。一项调查包括> 30,000名英国哮喘患者,发现27%的患者接受ICS剂量> 800 McG·日−1.倍氯米松或同等44.在这些患者中,32%没有接受当前治疗指南中推荐的附加治疗试验。附加治疗有可能改善预后,并允许患者继续使用较低剂量的ICS。在儿童中,一项类似的研究发现了高剂量ICS和低使用附加治疗的类似模式45.因此,许多接受常规维持治疗的患者仍然无法控制病情46,反映未能实施可用的治疗指南或在公共级别将其进行充分转化47.
意大利青年哮喘研究表明,哮喘控制不佳的原因之一是现有哮喘药物的使用不足48.近一半的持续性哮喘患者使用的药物方案低于他们的哮喘严重水平,66%在过去3个月没有每天使用药物。良好的疾病控制与足够剂量的抗炎药物呈正相关,如果遵循GINA的建议,就可以实现良好的哮喘控制。一项涉及全世界2万名哮喘儿童的流行病学研究报告称,哮喘导致睡眠障碍、急诊、缺课和体育活动受限的发生率很高49.有人认为,对父母和医生之间可实现的哮喘控制水平的期望是一个重要的贡献因素。父母似乎没有充分了解控制潜在炎症的重要性,因此不知道未遵守抗炎药物的后果。
不依从治疗方案在哮喘患者中很常见,但其与哮喘预后的关系很复杂。许多患者对药物需求和潜在副作用有强烈的信念,这可能是错误的。病例对照研究表明,接受过急诊室护理和住院治疗的患者比不需要医院护理的患者更缺乏依从性50.相比之下,人口研究倾向于表明依从性和结果之间没有关系,或者良好的依从性与更糟糕的结果有关42.最近的一项研究发现,无论患者如何服药,轻度哮喘患者的生活质量都是相似的51.然而,在中度至严重的哮喘患者中,与服用药物的患者相比,常规治疗导致了更好的生活质量和较少的紧急护理访问,或者在需要的患者或引发剂量减少的患者。
患者对哮喘的感知可能与临床医生的感知有所不同,导致对迄今究竟构成哮喘控制的分歧。在AILE研究中,~50%的患者严重持续症状认为,尽管医疗保健使用水平和生活质量相对较差41.同样,一项关于英国、德国和西班牙患者认知的研究发现,34%的哮喘患者认为他们的哮喘“得到了很好的控制”,尽管这组人中有38%的人经历了夜间唤醒,6%的人需要紧急护理,7%的人在过去3个月错过了社交活动52.此外,46%的患者至少有一种症状,并且在前一周至少使用过一次支气管扩张剂。在法国,一项对1500名哮喘患者的调查发现,70%的患者控制不充分,69%的患者没有意识到自己控制不良,而是相信自己完全或很好地控制了53.呼吸困难、抢救药物的使用和日常活动障碍是常见的。研究发现,这些问题独立于患者的特点和哮喘管理,突出了患者需要接受更好的哮喘教育,以便他们能够更积极地参与自己的治疗。
为了解决糟糕的控制,医生需要专注于控制哮喘,而不是简单地遵守诉苦。患者需要常规个性化评估,可以识别可能导致哮喘控制不足和差的结果有助于的心理和生活方式因素。专注于治疗益处和风险的患者教育至关重要,是强调患者的重要性的专业教育。哮喘结果不佳与心理发病率有关,有些患者可能会受益于这种发病率的管理。治疗方案可能包括生活方式改性(运动和饮食)以及心理干预和药物治疗。在现实世界中提高哮喘结果需要仔细评估个体患者的需求。
哮喘试验的疗效、有效性和代表性
根据Gina准则的说法,哮喘治疗的目标是达到和维持对症状的控制,防止加剧和医院的访问,最大限度地减少救援药物的使用,维持正常的活性水平和肺功能1..疗法旨在实现这些目标,但尚不清楚控制如何实现如何实现。这些问题也将在即将到来的美国胸部社会(ATS)/欧洲呼吸协会(ERS)联合特遣部队报告中涉及关于哮喘控制和加剧的联合特遣部队报告,该报告审查了临床哮喘试验的标准化终点188bet官网地址。
临床试验结果(基于指导方针)的结果取决于所检查的结果措施。例如,已经表明,通过IC或长效β-激动剂(Laba)类似地改善了肺功能和救援药物的使用,但是其他终点,例如炎症生物标志物,恶性生物标志物,恶化和治疗失败Laba治疗明显更糟54.还提出,添加Laba提供了比增加抗炎治疗更好的哮喘控制。这是特别相关的,因为现在可用的固定组合产品。根据获得的最佳哮喘控制(目标)研究,使用固定的IC / Laba组合产生比单独的患者各种不同亚组的IC更好的结果55.然而,如果他们有β的话,审判中的患者才会包含2.可逆性为~ 15%,试验平均可逆性为~ 23%。因此,这些患者被预先筛选为LABA应答良好的患者。相比之下,Oxis和Pulmicort Turbuhaler In the Management of Asthma (OPTIMA)试验报告称,与单独ICS相比,添加LABA可改善肺功能,但导致更糟糕的控制天数56.结果与GOAL研究不同,因为患者是基于有症状的哮喘而不是基于LABA反应性。
尽管哮喘指南建议治疗应以证据为基础,但很明显,临床试验中的患者与实际治疗中的患者是不同的。临床试验患者通常包括:根据ATS标准患有哮喘;1秒内强迫呼气量>为50,小于预测值的85%;过去12个月历史可逆性为>12%;都是非吸烟者,没有明显的合并症。在挪威哮喘诊所的一项研究中,当这些标准和其他标准应用于334名哮喘患者时,只有11名患者(3.3%)符合纳入典型哮喘临床试验的条件57. 进一步的系统分析表明,GINA指南所依据的主要哮喘随机对照试验可能具有有限的外部有效性,因为这些试验是在高度挑选的患者群体中进行的,并且大多数目前在社区接受治疗的哮喘参与者都没有资格参加试验这些审判58.一个很好的例子是对吸烟的患者进行哮喘治疗,这些患者几乎总是被排除在哮喘试验之外。在这类患者中,皮质激素的作用有限59其他的治疗方法可能更有效60.另一个例子是许多疗效研究的需求,持续12-15%与支气管扩张剂可逆性,但许多患者不达到这一点,因此被排除在外。通过根据对β的反应选择患者2.-肾上腺素受体激动剂纳入试验将自动导致研究亚人群的偏倚,特别是在知道该测量存在种族的情况下61,与年龄有关62,63和遗传变化64.因此,目前用于哮喘管理指南的现有证据基础,主要来自公司 - 赞助的疗效试验远非理想的是,在真实世界中建议哮喘治疗。
每一项临床试验都应该根据它能否转化为更大的现实人群来判断。由于目前的临床试验在这方面是有限的,因此很明显需要实际的现实世界的有效性试验,包括医生在日常临床实践中看到的典型患者。还需要检查更广泛的结果,如炎症或生活质量。它也可能是有用的检查综合结果衡量,这可能更好地反映哮喘的复杂性。
Paediacrric哮喘
最近看到的哮喘患病率的显着增加主要是由于儿童哮喘的增加。在欧洲,哮喘现在是童年的主要慢性疾病;受影响最多20%的儿童,哮喘是儿童住院最常见的原因65.
儿童是一个异质群体,在发育、生理和心理上都与成人不同。器官的持续生长和成熟影响哮喘的病程和药物的疗效。因此,儿童哮喘是一种不同于成人的疾病,适用于成人的药物可能不会在儿童身上取得成功63,66.然而,给儿童开的所有哮喘药物中有一半以上没有在儿科人群中进行充分的测试,给儿童的剂量接近成人剂量。在缺乏特定的儿科研究的情况下,儿童可能得不到适当的治疗,并暴露于不想要的不良事件。
目前的治疗指南没有包含足够的儿科哮喘信息,而且所提供的信息没有得到遵守。儿童的处方趋势显示,ICS和β-激动剂联合治疗已成为儿童治疗的主要手段,尽管在这一人群中完全缺乏证据14.高,未经许可的ICS经常为儿童开展,并且IC可以影响增长的事实67没有反映在标签中。吸入β-激动剂存在类似的情况68. 此外,用于输送哮喘药物的计量吸入器和干粉吸入器是为成人开发的,但用于儿童,尽管在效率、药物分布和儿童成功使用它们的能力方面存在重大差异69.
临床试验清楚地探讨了儿童哮喘药物的疗效和安全性。由于哮喘在童年时期的不同之处,这些试验应分别检查学龄前儿童,学龄儿童和青少年。有人提出,它可能没有伦理测试儿童药物70.然而,目前在儿童中缺乏证据基础并可能产生不想要的不良事件的药物适应症外使用也可能是不道德的。此外,儿童将在临床试验环境中受到仔细监测,并应受到确保道德治疗的立法的保护。在儿童中建立健全的证据基础可能会导致住院天数减少、死亡人数减少和生活质量提高。
《欧洲儿科用药条例》于2007年1月生效71.这项新监管鼓励通过为研究这些药物和生产儿科制剂的药物公司提供专利延期和市场专用性的奖励来制定儿科患者药物。该规定要求欧洲药物局为欧洲临床试验开发欧洲网络;社区研究计划将为研究投入专利药物提供资金。法规的整体目标是改善欧盟儿童的健康状况(欧盟)。
新途径研究
新的欧洲儿科药物法规是一个重要的步骤,应该刺激儿童哮喘的新的临床试验。然而,在了解哮喘的病因和病理以及婴幼儿的疾病过程方面仍有大量工作要做。特应性疾病和哮喘的发展与遗传和环境条件有关,需要进行研究,以了解这些相互作用和与全身结果的联系。很明显,特应性儿童的哮喘病倾向于持续存在,对常年性过敏原的早期过敏与学龄时肺功能的丧失有关72.哮喘的发展也与污染,生活方式,住房,过敏,感染和饮食有关。然而,它仍然清楚为什么这些环境因素导致一个人的哮喘,但不在另一个人。Atopy还似乎有一个遗传组成部分,因为有两个特应父母的儿童具有大大增加的风险变得敏感和发展喘息。然而,哮喘和特性的遗传成分是复杂的73,基因与环境之间的关系的性质仍然尚不清楚。
一些环境因素似乎具有保护作用,如接触细菌细胞壁产品,这与季节性变应性鼻结膜炎或可能导致慢性气道疾病的免疫球蛋白E反应的发展呈负相关74.此外,微生物感染与过敏性敏感风险较低有关75.有人建议,这种发现与人类与微生物土壤之间的断开有关76,一种以不同的敏感率来说明的理论,其在地理上邻近地区生活在地理上相邻的区域,具有基本差异和生活方式的基本差异77. 应该更仔细地研究似乎没有变得敏感的人群,以确定是否存在共同点。
哮喘仍然没有治愈,仍有很少的新待遇创新。特别是,目前没有任何药物可以改变疾病的自然历史。需要工作来确定哮喘的潜在原因,了解复杂的遗传和环境影响,并制定适当的新治疗策略。对未来的真正挑战将是制定防止幼儿从患有哮喘的幼儿的策略。
哮喘:公共卫生问题
欧洲国家之间在哮喘管理实践和哮喘控制方面存在显著差异。在一项涉及法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典和英国哮喘患者的大型研究中,发现各国获得医疗服务的机会差异很大,肺功能测试的频率和使用书面哮喘管理计划的频率也大不相同。此外,各国在急诊室就诊和住院率方面存在统计上的显著差异78.该研究的作者得出结论,需要教育和公共卫生资源来提高人们对哮喘严重性的认识,并确保适当的治疗。
需要公共卫生举措来鼓励对患者和医疗保健提供者的哮喘教育。患者教育应强调需要定期的抗炎治疗,但也应该强调患者需要控制自己的哮喘管理。医疗保健提供者必须认识到哮喘的个性性质,通过识别负责的因素来实现差的结果。应在欧盟级别定位的主要公共卫生问题包括吸烟,饮食改善和肥胖减少,污染控制。吸烟者通常被排除在临床试验之外,现在已经在临床上显示,他们经常无法应对ICS治疗79.怀孕期间的母体饮食,特别是维生素缺乏症,似乎影响孩子将产生哮喘的可能性80和肥胖的哮喘患者更有可能是不受控制的81.. 污染对哮喘的影响是明确的,并已被广泛报道82..
公共卫生的成功实现方法以芬兰哮喘哮喘已经计划,这表明,早期诊断,积极治疗和指导病人自我管理结合的教育,减少吸烟和二手烟可以改善哮喘的效果和降低成本83..显然有机会将哮喘列为公共卫生优先事项,并在全欧洲实施此类规划。
结论
对哮喘作为一种全局性炎症疾病的新认识并没有反映在当前的指南或管理策略中,而且很少有可用的治疗方法解决更广泛的全局性炎症。相反,目前的诊断和治疗重点是改善中央气道的功能。因此,治疗选择是有限的,哮喘患者没有接受个体化的治疗,许多哮喘患者无法控制。
关于哮喘宣布的布鲁塞尔宣言,对哮喘的诊断和管理进行重要的临床和监管变更,并突出了对新研究的需求。这些变化应反映对疾病的最新科学了解,并应确保患者获得最佳治疗。关于所有宣言点的行动对于确保欧洲哮喘患者的更好的结果至关重要。
支持声明
举行首脑会议和制定《布鲁塞尔宣言》的费用由AAIR慈善机构承担。
利益陈述书
H. Bisgaard, L. Bjermer, T. Haahtela, J. honey, R. Horne, A. McIvor, S. Palkonen, D.B. Price和M. Thomas的利益声明,以及研究本身,可在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml《关于哮喘的布鲁塞尔宣言》是2006年1月在欧洲议会举行的哮喘政策圆桌会议上由欧洲议会成员L. Lynne和国际初级保健呼吸系统小组主办的与会者发起的。作者对S-E的工作表示感谢。Myrseth对本文的编辑和制作做出了贡献。
致谢
《关于哮喘的布鲁塞尔宣言》是2006年1月在欧洲议会举行的哮喘政策圆桌会议上由欧洲议会成员L. Lynne和国际初级保健呼吸系统小组主办的与会者发起的。作者对S-E的工作表示感谢。Myrseth对本文的编辑和制作做出了贡献。
- 收到了2008年4月7日。
- 认可的2008年8月5日。
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