摘要
为了研究气道关闭增加是否是气道高反应性(AHR)的一个组成部分,比较了62例哮喘患者、41例非哮喘非肥胖患者(对照组)和20例非哮喘肥胖患者(肥胖)在诱导支气管收缩期间气道关闭的情况。
气道闭合和气道狭窄分别用肺活量变化百分数(%ΔFVC)和用力呼气比变化百分数(ΔFER)测定。采用多元回归分析评估AHR的决定因素,通过剂量反应斜率(DRS)进行评估。
与对照组相比,哮喘组的DRS显著增加,但肥胖组与对照组之间没有差异。logDRS的肺功能预测因子为基线FER、ΔFER、身体质量指数(BMI)和%ΔFVC。BMI与logDRS在回归中呈负相关,提示有保护作用。
目前的研究结果表明,诱导支气管收缩期间气道关闭的程度是气道高反应性的决定因素,与气道狭窄的水平无关。然而,在调整气道关闭后,肥胖似乎可以防止气道高反应性。
气道闭合增加与严重哮喘加重的风险增加有关1,2并且需要口服类固醇治疗3..放射影像学研究表明,肺部通风不良或不通风区域的数量与通过临床症状和肺活量测定测定的哮喘严重程度相关1,4.这些研究表明,哮喘患者气道关闭的增加是疾病严重程度的重要标志。最近有人提出,致敏小鼠的气道高反应性(AHR)可归因于对小气道关闭的易感性增加2.然而,气道关闭增加作为哮喘AHR的一个促成因素的作用,定义为对气道平滑肌刺激的过度和无限制反应,尚不清楚。
目前尚不清楚哮喘患者和非哮喘患者的气道闭合程度是否不同。使用放射性核素成像,金et al。5在哮喘患者和非哮喘患者之间,未通气肺的剩余容积测量没有差异。正常人在甲氧胆碱诱导支气管收缩后,气道闭合增加6,7但很少有哮喘和非哮喘受试者在支气管收缩时气道关闭程度的比较。米兰et al。8通过用力肺活量(FVC)和一秒钟用力呼气量(FEV)的相对变化来衡量气道闭合1),在哮喘和鼻炎患者中亦有相似之处;然而,这两组都有AHR。肥胖的机械效应9- - - - - -11是否可能使非哮喘患者在支气管挑战时更易气道关闭12.如果气道关闭是AHR的重要机制,那么肥胖受试者气道关闭的增加将有望增加反应性。
气道闭合很难直接测量,但可以使用一系列生理技术(如肺活量测定法)间接估计3.,8,氮气冲蚀1,7还有放射性核素成像5,6.使用肺活量测定法,气道关闭通常用FVC的变化来表示。先前的研究已经报道了在刺激浓度的甲基胆碱下,FVC的变化导致FEV下降20%1(电脑20.)3.,13或FVC和FEV同时改变18比较支气管收缩程度不同的受试者气道关闭情况。由于FEV的变化1气道狭窄和气道闭合是否有累积效应14,这些指标反映了FEV变化的比例1这是由于气道关闭。吉本斯et al。3.气道关闭对FEV变化的贡献1哮喘受试者之间差异很大,且与PC测量的AHR严重程度无关20..这使他们推测气道关闭和AHR不是由相同的机制引起的。然而,为了验证这一建议,有必要分别评估气道狭窄和气道闭合的贡献。吉本斯et al。3.分隔性气道狭窄,通过FEV的变化来测量1/FVC比值或用力呼气比(FER),来自气道闭合,由FVC的变化来测量。他们在哮喘受试者中发现了广泛的反应范围,从FER变化为主到FVC变化为主。类似地,使用这种方法,Sorknesset al。14研究了严重哮喘在基线时气道狭窄和气道关闭的独立作用。在本研究中,FVC和FER的同时变化被用来确定气道狭窄和气道关闭对AHR的独立贡献。
本研究的目的是确定气道关闭增加是否有助于人类哮喘AHR的病理生理学。假设在气道狭窄标准化后,支气管收缩时气道关闭增加与哮喘和肥胖非哮喘受试者对乙酰胆碱反应性增加有关。为了验证这一点,在对气道狭窄等显著因素进行调整后,采用多元回归模型确定气道关闭的影响因素,然后确定气道关闭的程度是否影响AHR。
方法
主题
数据来自四项研究,这些研究的方案略有不同,但采用了类似的技术。研究的纳入标准和患者特征是相同的。哮喘患者是通过伍尔科克医学研究所(Glebe,新南威尔士州,澳大利亚)和悉尼大学(悉尼,新南威尔士州,澳大利亚)的研究志愿者数据库从皇家阿尔弗雷德王子医院(Camperdown,新南威尔士州,澳大利亚)的哮喘诊所招募的。非肥胖非哮喘患者(对照组)和肥胖非哮喘患者(肥胖者)是从悉尼大学伍尔考克医学研究所、皇家阿尔弗雷德王子医院代谢与肥胖服务中心和睡眠呼吸障碍诊所的工作人员中招募的。哮喘患者有医生诊断的哮喘,在过去12个月内症状与哮喘一致,并正在吸入糖皮质激素和/或β2受体激动剂药物。非哮喘患者无呼吸道疾病史。肥胖受试者体重指数(BMI)为>30 kg·m−215.所有受试者均为非吸烟者,且无其他伴随的心脏或呼吸系统疾病。这些研究得到了悉尼中部地区卫生服务伦理审查委员会的批准。X02-0217, X02-0057, X04-0014和X05-0285),所有受试者均给予书面知情同意。
研究设计
在一次访问中对受试者进行了研究。哮喘组低剂量(最大剂量为12.2 μmol),非哮喘组高剂量(最大剂量为200 μmol)。哮喘患者拒绝使用短效β2-激动剂6小时和长效β2-激动剂在测试前24小时。
数据来自62名哮喘患者、41名对照组和20名肥胖受试者。62名哮喘患者和16名对照组受试者在进行乙酰胆碱挑战期间进行了肺活量测量,25名对照组和20名肥胖受试者仅在基线和挑战结束后进行了肺活量测量
呼出的一氧化氮
呼出的一氧化氮(F伊诺)根据美国胸科学会的规范,使用离线方法进行测量16.呼气流速维持在200 mL·s−1呼出的空气由化学发光分析仪(型号42C;Thermo Environmental Instruments, Franklin, MA, USA)。研究人员分别分析了每个受试者的两次呼吸,并记录了平均呼吸次数。F伊诺高于13 ppb的值被认为超出正常范围17.
醋甲胆碱的挑战
使用KoKo剂量计(PDS仪器仪表公司)对哮喘患者进行乙酰胆碱挑战试验(ICN制药公司,Costa Mesa, CA, USA),累积剂量为0.1-12.2 μmol,非哮喘患者累积剂量为0.15-200 μmol。路易斯维尔,肯塔基州,美国)连接到30 psi的氧气。按照美国胸科学会的建议进行了呼吸测量18;FVC动作至少保持6秒,直到观察到呼气量痕迹平稳。全热的预测值et al。19被使用。
气道对乙酰胆碱的反应通过FEV的百分比变化来测量1(%ΔFEV1)。在整个挑战过程中,通过FER变化评估气道狭窄程度(ΔFER),通过FVC变化百分比评估气道闭合程度(%ΔFVC)。FEV变化的比例1这是由于气道关闭,测量为%ΔFVC/%ΔFEV1,称为收盘指数。剂量-响应斜率(DRS)由FEV变化的两点斜率计算1攻毒结束时除以剂量(μmol)20.,21提供气道反应性的连续测量。AHR定义为DRS > 6.8% ΔFEV1·μ摩尔−1.
结果变量和数据分析
使用双样本等方差非配对t检验比较哮喘组和对照组、肥胖组和对照组对乙酰胆碱的基线特征和反应。在最后一次刺激后计算结束指数,并使用方差分析比较哮喘、对照组和肥胖受试者。采用多元回归分析评估气道闭合和AHR的决定因素,通过logDRS评估。所有相关性均采用Pearson系数进行评估。p值<0.05认为有统计学意义。
结果
学科特点
表1⇓包含哮喘、对照组和肥胖受试者的基线特征。哮喘组与对照组在年龄、身高或BMI方面没有差异,但基线肺功能受损。F伊诺哮喘患者的水平高于对照组。通过FEV测量,与对照组相比,哮喘患者对乙酰胆碱的反应增加1植被覆盖度(FVC),而FER不受影响。与对照组相比,这些变化是由低剂量的甲胆碱引起的(p<0.001),导致哮喘受试者的平均DRS更高(p<0.001)。62例哮喘患者中有54例有AHR。
肥胖的受试者比对照组的受试者年龄大,而且肥胖人数增加F伊诺但基线肺功能无差异。对乙酰胆碱的反应,用FEV测量1肥胖者与对照组的FER和FVC相似。两组的DRS值相似。
用肺活量法测定气道闭合
为了估计气道关闭对FEV变化的贡献1, %ΔFVC对应%ΔFEV162名哮喘患者和16名有FVC和FEV的对照组1在整个挑战过程中进行测量(图1)⇓)。在哮喘和对照组中,个体间存在显著的线性关系(中位数R2哮喘组为0.95(0.89-0.98),对照组为0.77(0.68-0.94)。肥胖受试者在基线时和仅在挑战的最后剂量步骤后测量了肺活量数据,需要计算结束指数(%ΔFVC/%ΔFEV1)作为挑战最后剂量阶段与基线的变化。为了比较所有三组,计算了哮喘、对照组和肥胖受试者的结束指数。哮喘和对照组受试者的结束指数与整个挑战过程中测量的个体回归没有差异(哮喘组p = 0.43,对照组p = 0.69)。均值±扫描电镜41例对照组(0.54±0.03)与62例哮喘组(0.60±0.02;P = 0.18),但显著低于20例肥胖者(0.72±0.04;P = 0.001),表明肥胖受试者的闭合程度更高。关门指数与logDRS之间无相关性(p = 0.37)。
用力肺活量变化百分比(%ΔFVC)与一秒用力呼气量变化百分比(%ΔFEV)的关系1)。对照组(a)和哮喘受试者(b)的个体回归线显示出来。肥胖受试者(c)在整个挑战过程中没有测量FVC,并显示为盐水和最后一次挑战步骤之间的两条线。平均回归线已绘制为每组(d),并表示为y = m(±se)×x + b;控制();Y = 0.54(±0.03)×x-0.41),哮喘(-----;Y = 0.60(±0.02)×x-0.26)和肥胖(烧嘴嘴;y = 0.72(±0.03)×x-0.33)。
为了评估挑战过程中气道狭窄和气道关闭的独立影响,FEV的变化1比较哮喘组和对照组在整个挑战过程中FVC和FER的变化。图2⇓说明两个哮喘患者和两个对照组的代表性变化。在图2a中⇓b为FEV的变化1主要是由于FER的变化;而在图2c中⇓d为FEV的变化1主要是由于植被覆盖度的变化。这些例子代表了连续反应的极端,大多数受试者介于两者之间。为了确定气道关闭和气道狭窄之间的关系,在哮喘和对照组受试者的整个挑战过程中绘制了%ΔFVC与FER的关系(图3)⇓)。绘制绝对FER,而不是%ΔFER,以说明基线FER在挑战期间气道关闭程度中的作用。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/32/6/1563/F2.medium.gif)
一秒钟内用力呼气量(FEV)与基线的百分比变化1;•),强迫肺活量(FVC;▴)和用力呼气比(FER;□)两名哮喘患者(a和c)和两名对照组(b和d)1在a和b中,主要是由于FER的变化,而在c和d中,主要是由于植被覆盖度的变化。
挑战时用力肺活量变化百分比(%ΔFVC)与绝对用力呼气比(FER)之间的关系。对照组(a)和哮喘受试者(b)的个体回归线显示出来。肥胖受试者(c)在整个挑战过程中没有测量FVC,并显示为盐水和最后一次挑战步骤之间的两条线。已为每组(d)绘制了具有代表性的回归线,并根据平均基线FER、平均ΔFER和平均ΔFVC %计算;控制(——),哮喘(-----)和肥胖(烧嘴嘴)。
使用哮喘、对照组和肥胖受试者的联合数据进行单因素分析,以确定气道闭合的呼吸学预测因素,结果显示%ΔFVC与基线FER相关(r = -0.31;p = 0.0004),但与ΔFER没有关系(r = 0.11;p = 0.21)或BMI (r = 0.14;p = 0.12)。此外,日志F伊诺与%ΔFVC无相关性(p = 0.43),但与ΔFER有相关性(r = 0.25;p = 0.009)。采用多元回归分析,基线FER降低、ΔFER增加和BMI增加是ΔFVC %增加的显著独立预测因素(R2邻接的= 0.17, f = 9.53;p < 0.0001)。
为了确定气道狭窄和气道闭合对AHR的独立贡献,以logDRS作为结果进行单变量和多变量分析。LogDRS与基线FER相关(r = -0.48;p<0.0001), %ΔFVC (r = 0.41;p<0.0001), ΔFER (r = 0.23;p = 0.03)和BMI (r = -0.19;p = 0.03)。多元回归分析显示,增加%ΔFVC,降低基线FER,增加ΔFER和BMI都是增加logDRS (R2邻接的= 0.36, f = 18.72;p < 0.0001)。在后一种回归中,BMI具有负β系数,表明BMI增加具有保护作用。
讨论
本研究显示支气管挑战引起气道关闭的程度由基线气道口径、气道狭窄程度和BMI决定。在对这些因素进行调整后,气道关闭的程度对AHR的严重程度具有显著的独立贡献。然而,在考虑气道关闭的影响后,增加BMI对AHR的严重程度具有保护作用。
植被覆盖度的变化是气道闭合的间接测量,其假设是任何体积的变化都是由于反映气体滞留的残余体积的增加3..这种变化可能是气道接近关闭,而不是完全关闭;然而,两者都会导致无法检测到流量的区域,代表严重通风不良的肺单元。因为FEV1反映气道闭合和气道狭窄,FVC和FEV变化之间有很强的相关性1在挑战期间将是预期的;然而,与健康对照组相比,这种关系的斜率是否在哮喘受试者中增加,或者它是否随着支气管收缩的增加而变化,此前尚未得到证实。
植被覆盖度变化与FEV变化的关系1提供FEV变化比例的估计1这是由于气道关闭。FVC与FEV的变化呈线性关系1在本研究中,哮喘和对照受试者的整个挑战,与在年轻和老年哮喘受试者中报告的结果一致22.植被覆盖度的变化与FEV之间有很强的线性关系1这意味着,在个体受试者中,气道关闭对FEV变化的贡献1在支气管挑战试验中通常观察到的反应范围内是一致的。在哮喘和非哮喘受试者中,这种关系的斜率的广泛变化表明气道关闭对FEV变化的贡献1有些受试者的斜率比其他受试者大得多但哮喘患者和对照组的斜率没有差异。此外,气道关闭对FEV变化贡献的一致性1在受试者内部表明,受试者之间的斜率的广泛变化可能归因于基线受试者特征。米兰et al。8还报道了哮喘和鼻炎患者AHR的坡度相似。然而,与年轻哮喘患者相比,老年哮喘患者的坡度有所增加22与哮喘患者相比,慢性阻塞性肺病患者的死亡率更高8在目前的研究中,肥胖者与对照组进行了比较。由于老年哮喘患者和慢性阻塞性肺病患者弹性后坐力的丧失和肥胖患者膈肌腹内压力的增加,导致临界闭合压力的变化11,可能导致肺容量增大时气道关闭。因此,气道关闭对FEV的变化有更大的贡献1在支气管挑战期间。
收盘指数(%ΔFVC/%ΔFEV .)之间无显著相关性1)和AHR(剂量反应斜率)。这一发现与吉本斯的研究是一致的et al。3.发现气道关闭与PC测量的AHR严重程度之间没有相关性20..吉本斯et al。3.采用对数线性插值法计算PC处植被覆盖度的变化20.浓度,因此FVC的下降被标准化为FEV的20%变化1.本研究中的闭合指数也标准化了植被覆盖度相对于FEV变化的变化1.因此,在两项研究中,气道闭合的测量相对于FEV的变化已经标准化1,而不是相对于气道狭窄的程度。正如在目前的研究和《长臂猿》中所看到的那样et al。3.研究表明,气道狭窄和气道关闭对FEV变化的相对贡献1不同学科之间差别很大。因此,将FVC的变化标准化为FEV的变化1不适合用于确定气道关闭对AHR的独立贡献。
由于FEV的变化1反映气道狭窄和气道闭合14在美国,任何分析气道狭窄和气道关闭对AHR的独立贡献都必须使用FEV以外的措施1.吉本斯et al。3.是否首次使用FER从FEV测量的总体气道反应中划分气道狭窄的贡献1.在本研究中,%ΔFVC测量的气道闭合程度由基线FER测量的基线气道口径、FER变化测量的气道狭窄程度和BMI确定。基线口径和狭窄作为关闭的决定因素的作用表明存在一个临界气道大小,低于此气道完全关闭。基线口径的减少和狭窄程度的增加都将气道推向这一关键口径。这一效应与诱发支气管收缩时肺阻抗变化的计算模型一致23.此外,肥胖受试者的功能残馀能力下降9在哮喘受试者亚群中报告了弹性后坐力的损失24,25也会将气道推向这个关键口径。BMI作为气道闭合决定因素的作用与最近的研究相一致,该研究表明,肥胖受试者的FVC随着年龄的增长而夸大减少26.
在调整气道狭窄水平和基线口径后,气道关闭的程度仍然是AHR严重程度的重要决定因素。这表明FEV变化过大1在哮喘是一个影响广泛的狭窄和周围封闭。这与先前的研究结果一致,这些研究报告了哮喘患者支气管收缩后的不均匀通气和完全丧失通气5,27.
在本研究中,在考虑其他显著因素后,BMI与DRS呈显著负相关。BMI对AHR的这种明显保护作用的解释尚不清楚,但有几种可能的机制,包括肺部弹性后坐力的增加28或在基底气道关闭后,甲胆碱和/或气流重新分布到肺的其他区域。本文作者推测,气道闭合的分布可能是区分哮喘患者气道闭合增加导致AHR和肥胖患者气道闭合增加防止AHR的重要因素。使用放射性核素成像,金et al。5报告哮喘和非哮喘受试者气道闭合的分布不同。非哮喘患者的闭合主要集中在肺基底部,而哮喘患者的闭合分布呈斑块状,在肺根尖区和肺基底区均有周边楔形缺损5.肥胖受试者的基础通气功能似乎受损29提示闭合可能局限于肺基底区即。在地形上与非哮喘患者相似5.贝et al。27使用计算机建模显示,在气道极度收缩或关闭的情况下,气流将发生重新分配,促进扩张和保护仍保持开放的气道免受大规模关闭。因此,肥胖者的基础气道关闭均匀增加可以改变气流方向,导致大范围扩张,从而防止严重的支气管收缩。
本研究表明,基线气道口径、气道狭窄程度和体重指数都是决定支气管收缩时气道关闭程度的因素。在对这些因素进行调整后,通过肺活量测定测定的气道闭合增加仍然是气道高反应性严重程度的独立决定因素。然而,尽管体重指数增加了气道关闭的程度,但它可以防止气道高反应性,这表明地形分布而不是气道关闭的程度可能是气道高反应性的重要决定因素。
支持声明
D. Chapman是新南威尔士州哮喘基金会(澳大利亚新南威尔士州圣莱昂纳兹)和哮喘合作研究中心(澳大利亚新南威尔士州坎珀当)的奖学金获得者。
权益声明书
没有宣布。
致谢
作者要感谢G. Ford(卡尔加里大学,卡尔加里,AB,加拿大)和A. Skelsey(伍尔科克医学研究所,坎珀当,新南威尔士州,澳大利亚)对手稿的帮助。作者也想对审稿人对这篇手稿所做的重要贡献表示感谢和赞赏。
脚注
这篇文章有可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2007年8月31日。
- 接受2008年7月10日。
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