摘要
以β响应2-激动剂在哮喘患者中有所不同,并与随后的不良事件,甚至死亡有关。可能的因素包括β2-肾上腺素受体基因型,肺功能和气道高反应性。波动分析提供了一个简单的参数α测量复杂的日常最大呼气流量相关性属性。本研究调查是否αβ预测临床反应2-激动剂治疗,考虑到其他常规预测因素。
安慰剂,沙丁胺醇和沙美特罗:分析在先前公布的每日两次呼气峰流速测量在66分哮喘的成年人在3个6个月的随机顺序治疗期进行。多重线性回归被用来确定在安慰剂周期和对治疗的反应(与症状的天数变化)α之间的关联,同时考虑到其他预测即β2-肾上腺素受体基因型、肺功能及其变异性、气道高反应性。
当前作者发现α测量安慰剂期间大大提高氟替卡松加沙美特罗治疗反应预测,考虑到基因型,肺功能或其可变性,或气道高反应性。
本研究提供了进一步的证据表明,针对β2-激动剂与哮喘患者肺功能的时间相关性有关。目前作者的结论是,肺功能的波动分析提供了一个新的预测因素,以确定哪些患者可能对治疗反应良好或较差。
的β2激动剂争论是基于大量的证据与β2激动剂使用不良哮喘的结果,包括死亡1-五。对β2激动剂个体间差异2,6。这种异质性可能部分与β2肾上腺素能受体(ADRB2)基因型2,6-12。纯合的Arg-16多态性已与预后较差有关7,8虽然结果并不完全一致13,14。此外,气道高反应,肺功能和它的变化已经被提出来预测治疗反应15。然而,这些因素与治疗反应之间往往只存在微弱的关系,这表明传统的病理生理测量方法不足以预测哮喘等复杂疾病的行为16,17。因此,研究的一个关键目标仍然是:寻找新的预测因子,使临床医生能够识别哪些患者将从治疗中受益,哪些患者将不会受益。
哮喘的复杂性可以用一种新的方式来描述,将其视为一种动态疾病16,18-23。在这方面,哮喘控制的损失的可能性可以被更好地其特征在于,波动分析24施加到时间序列中最大呼气流量每日变化的(PEF)18。量化的方法产生一个单一参数α的强度在时间序列长程相关性存在。长期相关性的存在意味着PEF在任何给定的一天都依赖于前几天的值,甚至在更长的时间间隔内也是如此18,与分形行为一致。因此,α可以被认为是衡量复杂性产生的内在控制系统产生波动,并可能受外界刺激的影响。波动分析已应用于心率变异性24,潮汐末的氧气和二氧化碳浓度25和潮气量25,26。心脏率波动的分析甚至被用于预测性心动过速以下心肌梗死27。采用每日两次PEF,据报道,在一项随机安慰剂对照的三路交叉研究的一组轻度至中度哮喘的成年人28,α趋于增加,因此哮喘控制改善,长期沙美特罗在治疗期间。与此相反,α显著长期沙丁胺醇治疗期间降低18。因此,α值描述哮喘控制治疗期间。
在目前的研究中,当前作者旨在确定α测量缺乏常规治疗的情况下,使用安慰剂期间获得的数据(α(PL)),长期的β值预测的临床反应2激动剂治疗。要回答这个问题,α(PL),并在治疗过程中的临床症状的天数变化之间的关联被确定,考虑到治疗反应,即ADRB2基因型,肺功能,其可变性,和气道高反应性的其他重要预测指标。
材料和方法
人口研究与设计
目前的研究是一项随机,双盲,双模拟,交叉研究,由奥塔哥和坎特伯雷伦理委员会批准的回顾性分析(新西兰)28,29。简单地说,157名轻度至中度哮喘成年受试者进行了为期4周的测试,包括肺功能(一秒钟用力呼气量(FEV))评估1)),并且气道反应性乙酰甲胆碱(激发浓度引起FEV下降20%的1(PC20))。This was followed by three 6-month randomised treatment periods, during which subjects received salmeterol 50 μg twice daily, salbutamol 400 μg four times daily, or lactose placebo, with intervening 4-week placebo washout periods. Subjects maintained the same dosage of their inhaled corticosteroids, if applicable, for ≥3 months prior to and during the present study, but were allowed on-demand rescue bronchodilators and emergency oral corticosteroids for exacerbations as appropriate.
指导病人每天两次记录日记卡上的PEF和呼吸道症状。记录症状包括日间和夜间胸闷/哮鸣音/呼吸困难,咳嗽,咳痰,运动和夜间觉醒,额定在0到3级或一个是/否响应,其中适用。复合哮喘得分,考虑到症状,早晨PEF和救援使用支气管扩张剂,是计算每个学习日,从0喘稳,以4大发作/医疗急救。哮喘分数计算的细节都已经出版28。
在数据库中的157名受试者中(其中80人曾报告过他们的波动分析数据)18),66被确定谁了ADRB2 16位经历了基因分型29肺功能及气道高反应性检测,并对其进行波动分析18数据在所有三个治疗阶段可用。
波动分析
使用自定义软件(Matlab;(美国马州纳蒂克市的Mathworks公司),如前所述18。该分析仅限于PEF时间序列,每个治疗期有300个数据点,对应于每个治疗期的前150天,以便对所有受试者的数据长度进行标准化。首先对时间序列进行积分,然后将其划分为大小为n的不重叠窗口。通过拟合并从综合数据中减去一条回归线来去除每个窗口的局部趋势。对于给定的窗口长度n,计算失代偿信号的均方根值,得到失代偿波动函数(F(n))。然后,随着n的增加,重复这个计算,并将log F(n)与log n作图。通常情况下,F(n)是波动的量度,随着n的增加而增加。与o (log n)显示缩放,可以以回归线的斜率α。
用0.5αA PEF时间序列表示一个系统,是不确定性的并且是容易产生不稳定性和病情加重,而较高的α值暗示与本更强的相关性更确定性的行为;因此,它们更可能是稳定的表达和更可预测的哮喘控制18。
临床结果
从哮喘得分,推导出的症状天的总数,即天的时候哮喘评分> 0相同的150天期间,其用于波动分析内。(在安慰剂组和任一或沙丁胺醇,沙美特罗治疗期之间症状天数的差即治疗减去安慰剂天)的主要成果。因此,在症状天数的增加(正差值)表示在临床条件恶化,而降低(负差值)表示的改善。这个结果是较少直接依赖于PEF比哮喘评分(其中包括早晨PEF作为一维)。
统计分析
多元线性回归模型,用于研究的兴趣和临床结果的潜在预测之间的关联。测试当前结果的稳健性,使用稍微不同的统计方法进行两个灵敏度的分析。一,症状几天治疗期间数本身(即使用负二项回归模型而不是线性回归进行检验,因为症状天数不是正态分布的,而是符合计数或率数据的预期。更传统的泊松回归(负二项回归的一个特例)由于过度分散而不合适,即高方差与平均值相比。其次,使用安慰剂和处理结果之间的平均得分哮喘差异重复进行线性回归,也可以代替的症状的天数差异。
一个标准的模式被定义为在调整了年龄,性别,治疗的顺序和症状几天在安慰剂期号码进行了模型。为了治疗的可能影响调节使用的治疗方法的序列中的相关处理期间的位置。所有连续的,(即非分类变量,如年龄和安慰剂期间症状天数,被集中到平均值。
在第一个,简单的模型,结果的潜在预测通过加入每个相应的预测器的标准模型分别检查。感兴趣的预测指标是:α(PL);ADRB2基因型;肺功能表示为预测值的用于所述受试者的百分比三十(PEF % pred, FEV1% pred);PEF变异系数(CVPEF);气道高反应性(PC20)。为了便于解释,这些被分层为低,中,高三分位数,以及比较用的最低组作为基线制成,除了ADRB2基因型中,甘氨酸/甘氨酸基因型被用作参照组为哪些。因此,所报告的系数是相对于基线组的低α(PL)的受试者,低PEF%预解码值,低FEV1%预计,等。与由回归常数项所表示的基准组的效果。
发现与结果显著相关的预测因子(p<0.05)被纳入一个完全调整的多变量模型。潜在的相互作用α(PL)和基因型在多变量模型中使用野生进行统计显著性检测。
评估如何α(PL)预测,对治疗的反应相对于其他参数,调整r2标准模型的值与模型,其中包括一个或多个感兴趣的(α(PL),ADRB2基因型,所述预测结果的比较PEF%PRED和在安慰剂周期CVPEF,和FEV1% pred和PC20磨合)期间%预计。预测因素为使用F检验的显着测试。
灵敏度PEF质量控制标准
For fluctuation analysis, 300 PEF data points (150 days) were used with <3% missing data. The present authors investigated the effect of relaxing these strict quality control criteria for inclusion of PEF time series into the study (by using shorter PEF series or allowing a greater percentage of missing data). Details and results are found in the Appendix.
结果
学科特点
特性,肺功能肺功能和在运行中得到的66名受试者的气道高反应性(FEV1和电脑20),以及潜在的预测得到安慰剂时期(α(PL), PEF和CVPEF),列于表1⇓。平均±SD低,中,高三分位数的预测变量的值也示。三个基因型组为:纯合甘氨酸 - 16(甘氨酸/甘氨酸);杂合(甘氨酸/精氨酸);和纯合的Arg-16(精氨酸/精氨酸)。在原始人群中的基因型频率已被证明是与Hardy-Weinberg平衡一致29。临床评估参数,即安慰剂和治疗期间的平均哮喘评分和症状天数见表2⇓。
协会的α(PL),临床对治疗的反应
For salmeterol, α(PL), PEF % pred during placebo period and Arg/Arg genotype were significantly associated with response to treatment, both in the simple and the multivariable regression models (table 3⇓)。The association between α(PL) and change in days with symptoms during salmeterol treatment became stronger in the multivariable model, with a mean improvement of -17.9 and -16.1 days with symptoms in individuals with medium and high α(PL), respectively, compared with those with low values. The association with genotype was not significant for Gly/Arg (p = 0.278) and was weak for Arg/Arg (p = 0.044). There was no evidence of an interaction between α(PL) and genotype in the current data (p = 0.739 for interaction).
For salbutamol, the only predictor that was significantly associated with treatment outcome was PEF % pred during the placebo period, in both the simple and multivariable regression models (see online supplementary material table E1).
The changes in the number of symptom days in response to both salbutamol and salmeterol are illustrated in figure 1⇓。从低,中高三分位数增加α(PL),用沙丁胺醇观察症状天相对小的变化,同时用沙美特罗,观察到越来越少症状天。
箱形图表示从安慰剂低,中,高三分位数内的沙丁胺醇(□)和沙美特罗(▓)与α的值的受试者治疗安慰剂期间(α(PL))过程中的症状天数的变化(▵)。中位数显示每个箱形图,与箱体边界表示第25和75个百分点,而误差棒表示第10和第90百分位数。•:异常值。的负变化表示的症状的改善是由于许多症状天治疗与安慰剂相比降低。从低,中高三分位数增加α(PL),在症状天相对小的变化,看到与沙丁胺醇和逐渐减少症状天的沙美特罗。
比较α与其他预测(PL)
将R2标准回归模型以及包含一个或多个相关预测因子的模型的值如表4所示⇓。添加α(PL)对模型改进了标准模型的拟合优度从0.563到0.604。这与在模型中加入PEF % pred有相似的改善,且优于基因型或PC型20。所述拟合优度的配合增加至0.662当两个α(PL)和PEF%PRED被包括在模型中,表明独立的影响。
类似的结果在两个备选统计方法获得的(预测的症状天数本身使用负二项式模型和预测用线性回归模型中的平均得分哮喘的差)。Results for genotype became weaker with asthma score as the outcome, but the associations with α(PL) and PEF % pred remained highly significant (see online supplementary material tables E2 and E3, respectively).
讨论
在本研究中,目前的作者着手确定PEF的波动分析的临床应用和具体是否有利于预测治疗结果之上常规使用的预测因子。α(PL)被发现是强烈地和独立地与响应于沙美特罗在治疗临床症状的变化。当与PEF%耦合预解码值,α(PL)增加了相当大的预测能力使用CVPEF,FEV1% pred,电脑20和ADRB2位点16基因型。
结果解读
α作为治疗响应的预测的强度借给进一步支持这一观点,即哮喘是一种复杂的疾病动态16,18-21中,公其特征在于,其量化长程相关的参数。In practical terms, if a patient has either a medium (or high) α during the placebo period, then that patient would be likely to have 18 (or 16) fewer days with symptoms during the 150 days of salmeterol treatment,即治疗天11%。This compares with only 1% (from the constant term in the regression) of treatment days in a patient with a low α and PEF % pred (based on data from table 3·)。值得注意的是,一个中等α似乎一样好高α,随着高tertile似乎并不导致进一步改进与媒介tertile相比18。
有趣的是,如果一个患者在安慰剂期间的PEF % pred较高,那么与低PEF % pred相比,他们接受治疗的症状天数要多23天(15%),这是根据安慰剂期间的症状天数来校正的。乍一看,这似乎违反直觉,但这可能是由于“天花板效应”,即一个人较低的PEF % pred与治疗有更大的改进空间,因此一个非常大的负面变化症状的日子,虽然一个人高PEF % pred只有温和的负面变化症状。
有沙丁胺醇治疗过程中缺乏α(PL)对结果的预测能力。一种可能的解释,与以前的研究结果一致18是,通过沙丁胺醇导致恶化的哮喘控制独立地基线α提供的频繁短期刺激。因此,在PEF模式在时间变得不规则,这在预测能力的显著损失进而导致。
结合α(PL)和PEF%PRED在各个响应模型化处理解释了总拟合优度的几乎10%。这是特别有利的,因为它不要求对于患者的附加测量过程,因为两个由相同的峰流量测量值来计算。这是值得的α和PEF这里的区别。高α不是稳定的唯一标准,因为它是PEF的时间相关性的指标,而不是在大小PEF分布的性质。具有高α的病人,但低的平均PEF或高CVPEF,仍可能难以控制哮喘,因为这些都是日常PEF行为的独立特性,这两个独立地预测贡献病人是否保持稳定20。
发现的意义
在先前的研究中,PEF远程相关性的存在被发现,并在α表征长期治疗的反应是有用18。本研究表明,它也是在预测长期治疗的反应是有用的,在不存在这样的治疗的测量即使当(在此情况下,在安慰剂周期)。还要注意在以前的研究结果之一是建议,有可能是α的一些“最佳”的价值,因为在α从平均的0.78期间,安慰剂期间的任何积极或消极的偏差相当于一个趋势α与返回0.78治疗18。在目前的研究中,更多的证据是,尽管在这种情况下,一个高原更明显:改善症状最优预测当α在中等或高tertiles。此外,使用多元回归当前作者能够补充α的值,考虑到其他因素,特别是PEF % pred,表明它与其他传统预测为多。
目前的结果评估和监测哮喘患者增加价值的日常使用峰流速测量31通过一种新的方式看它的可变性。此前,一直存在疑问,在监测哮喘定的峰值流量增加价值的定期测量,他们似乎并没有始终如一地与目前的症状32-34。张等。17指出,在一定时间长度肺功能的多个测量是用于能够建立端点哮喘控制的最小标准。随着电子洪峰流量监控的出现和相应的软件进行分析,他们在评估哮喘控制的预测作用可能值得重新关注。此外,监测哮喘,考虑到各种因素及其对哮喘的相对贡献多维的方式,被越来越多地提倡16,20,32,35。肺功能的时间相关性的表征补充这种方法。
限制和开放性问题
本研究有一些限制。首先,数量也少。波动分析的一个缺点是,大量的数据点,如。150天是确定长期相关性所必需的。本研究采用非常严格的质量控制标准(见附录)来确定个别PEF时间序列数据的可接受性。这限制了原研究中符合条件的患者总数。放松的调查却发现,这些标准是PEF系列的长度减少,α协会(PL)结果相比% pred PEF已变得不那么重要。这并不奇怪,因为当数据的时间范围减少时,对长期相关性的解释就变得不那么重要了。同样,随着丢失数据的比例增加,出现了一个类似但不太明显的模式。因此,波动分析在一定程度上依赖于数据的完整性,其应用仅限于哮喘的长期监测。但是,在这种情况下,对已经可以得到的数据提供了额外的有用性31。需要注意的是在其被收集的数据的实际时间不该方法的主要限制,相反,它是对表征波动动力学所需要的数据点的数量。关于哮喘进行从更大的频率采集呼吸道数据,并在较短的时间尺度变异性分析19,23,36,但对结果作出解释的时间尺度可能必须作出相应的调整。短时间尺度上的波动可能可以预测较长时间尺度上的行为,这将是一个很大的优势,但这一点尚未显示出来。
其次,皮质类固醇和按需β2激动剂支气管扩张剂在整个目前的研究被允许。有证据表明,同时使用糖皮质激素减轻长效β的不利影响2受体激动剂37。然而,在本研究中α(PL)和PEF,以更好地预测或更坏响应于沙美特罗的贡献,即使在使用皮质类固醇的存在是显而易见的。
第三,吸烟的过去的历史并没有调整,这可能是考虑到最近的证据被动吸烟和ADRB2基因型之间相互作用的潜在混杂因素38。However, current and ex-smokers (>5 pack-yrs) were excluded from the present study.
最后,α是使用数据计算得到的安慰剂。可以说,磨合期更适合任何治疗之前的情况。遗憾的是,它太短了,无法进行足够的波动分析。然而,这两个时间段是有可比性的,因为在受试者服用安慰剂期间,两个治疗周期之间有4周的洗脱期,并且在当前的回归分析中调整了治疗顺序的可能影响。尽管有这些限制,很明显从目前研究α的关系(PL)和对治疗的反应症状仍强烈重要使用不同的调整,结果和回归模型。
总之,具有先前确定的在日常肺功能远程相关性的实用程序用于表征β2-激动剂治疗反应,目前的作者在此报告他们在预测治疗反应的效用。基线肺功能测量的波动分析与长期治疗后症状的变化密切相关,在本例中使用的是沙美特罗。基线α,加上平均每日流量高峰期,大幅增加的预测结果与其他传统单一措施的肺活量的肺功能、肺功能的变化,气道高反应性,以及β2肾上腺素受体基因型,和包含的信息,似乎是不同的和独立的这些因素。这种新颖的看着呼气峰流速记录的时间历程方法,从研究它的均值或变异性不同,不仅提供了额外的洞察哮喘控制,但也提供了潜在的新参数来预测患者是否会对待遇从优或不利响应在将来。这是在光以β的潜在有害响应的特别重要2受体激动剂。它还构成了迈向哮喘监测的多维方法的一个步骤,这种方法在如此复杂的疾病中越来越有效。
附录:对PEF时间序列质量控制标准的敏感性
对于目前的研究,并在以前的工作中,严格的可接受标准是用来确定一个时间序列是否被纳入分析。The criteria were as follows: ≥300 PEF data points (150 days) available, and <3% missing data. Furthermore, these two criteria had to be met in all treatment and placebo periods for a subject to be included into the study. Where there were missing data, they were replaced by the PEF value of the previous corresponding day/night, as detailed previously18。
The present authors repeated the regression analyses of tables 3·和图4·,而比较α(PL)计算使用以下标准:使用300年,200年和100年的数据点,并允许10% < 3%,< 5%,< PEF时间序列缺失的数据。允许比较在不同的数据长度,结果(症状天数的变化来自安慰剂治疗期)计算在整个150天的观察期无论数据长度用来计算α(PL)。
The association of α(PL) with outcome was found to become less significant as the length of the PEF series decreased from 300 to 100 data points (from -14.2 days per observation period (p = 0.009) to -8.9 days per observation period (p = 0.096); both for the highest α(PL) tertile), as % pred PEF during placebo period became more important. The association of α(PL) with outcome also became less significant as the percentage of missing data increased from 3% (from -14.2 days per observation period (p = 0.009) to -9.8 days per observation period (p = 0.058); both for the highest α(PL) tertile) to 10%, although the effect was marginally less pronounced than with the data length. However, α(PL) and PEF % pred still yielded the greatest increase in model fit from the standard model, regardless of data length or the amount of missing data.
将标准从300个数据点放宽到100个数据点,可接受的受试者的百分比从71个变化到只有72%的受试者有其他完整的数据(n = 108)。当将允许缺失数据的标准从3放宽到10%时,可接受的被试比例从71提高到87%。
支持声明
C.坦林由欧洲呼吸学会奖学金资助80(洛桑,瑞士),并支持罗氏研188bet官网地址究基金会(巴塞尔,瑞士)。CE值Kuehni收到瑞士国家科学基金会(瑞士伯尔尼)PROSPER授予3233-069348和3200-069349。
利益声明
无声明。
致谢
作者要感谢他Herbison(部门预防和社会医学,但尼丁医学院的但尼丁,新西兰)寻求帮助与原始数据和代码,和p . Latzin(儿科呼吸医学,Inselspital,伯尔尼,瑞士)和b Spycher(伯尔尼大学社会与预防医学研究所,伯尔尼)有价值的反馈和讨论。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年7月14日。
- 公认2008年10月8日。
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