抽象
筛查活动性肺结核(TB)和潜伏性结核感染(LTBI)强制启动前肿瘤坏死factor-α抑制剂治疗。然而,关于在这一人群中检测LTBI的最佳策略还没有达成一致。本研究的目的是分析结核菌素皮肤试验(TST)和QuantiFERON®-TB Gold in tube (QFT-GIT)对免疫炎性疾病(IMID)患者LTBI检测的效果。
TST和QFT-GIT在398名连续的IMID受试者中进行了预期,310人(78%)接受了免疫抑制治疗,只有16人(4%)接种了卡介苗(BCG)。
5例(1.2%)受试者的QFT-GIT检测结果不确定。总体而言,393名受试者中有74名(19%)是tst阳性,52名(13%)是qft - git阳性。TST与QFT-GIT的一致性较好(87.7%):QFT-GIT阳性/TST阴性13例,QFT-GIT阴性/TST阳性35例。通过多变量分析,两项测试均与年龄显著相关。只有TST与卡介苗接种和过去结核病的放射学病变相关。使用免疫抑制药物不同地调制QFT-GIT或TST评分。
使用QuantiFERON®-TB Gold in-tube作为免疫测定炎性疾病受试者的潜伏结核筛选工具是可行的。在进一步的数据将阐明不一致的结核菌素皮肤试验/QuantiFERON®-TB Gold in-tube结果之前,在接种了卡介苗的人群中同时进行结核菌素皮肤试验和QuantiFERON®-TB Gold in-tube试验的策略应能最大限度地提高潜在结核诊断的潜力。
世界人口的三分之一被认为怀有潜伏性结核感染(LTBI)1,其定义为静态分枝杆菌的存在。大约,与潜伏性结核感染免疫功能的人10%都不会开发结核病(TB)。在低结核病发病率,如意大利,国家LTBI主体的追查和有针对性的治疗构成了结核病控制的一大支柱2。
人口和使用免疫抑制治疗增加的老龄化代表危险因素,发展为活动性结核病,并强调需要额外的战略,以保持和提高结核病控制3。
肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂被批准用于免疫介炎性疾病(IMID)的治疗,并提供临床益处。然而,TNF-α抑制剂治疗存在严重的危及生命的感染的风险增加,包括在以前暴露于结核分枝杆菌的患者结核感染的再活化4。因此,筛选活性的TB和LTBI已TNF-α抑制剂治疗开始之前成为强制性五,6。然而,迄今为止,在最好的策略存在在这一人群中检测潜伏性结核感染没有达成协议,而结核菌素皮肤试验(TST)仍然大量使用7-10。
TST试图以对纯化蛋白衍生物(PPD)的延迟型超敏反应的形式来测量细胞介导的免疫。然而,在卡介苗(BCG)高覆盖率和非结核分枝杆菌(NTM)暴露的人群中,TST缺乏特异性。此外,由于与疾病本身相关的免疫失调或使用免疫抑制药物,TST在IMID患者中出现假阴性结果的可能性高于一般人群11。
最近,有两个新的试验已经发展到找出潜伏性结核感染,QuantiFERON®-TB金管内(QFT-GIT; Cellestis有限公司,卡内基,澳大利亚)和T-SPOTTB(牛津Immunotec,阿宾登,英国)。它们测量抗原特异性干扰素(IFN)-γ通过响应外周血CD4 + T淋巴细胞分泌到在体外刺激早期分泌抗原靶6和培养滤液蛋白1012,13,其中对于a的检测更为具体结核分枝杆菌感染比PPD,因为它们不与BCG substrains或与大多数环境分枝杆菌共享13,14。
一些尚未解决的问题留在潜在的临床应用IFN-γ释放试验(IGRAs)的。争议的一个领域是它们是否能够在免疫抑制的患者中使用诸如IMID受试者中,除了或作为替代的TST。缺乏一个黄金标准LTBI诊断的阻碍IGRAs的诊断准确的评估,并与TST这些新的测试进行比较。因此,有人建议通过评估与风险因素在他们的协会不同,对潜伏性结核感染的诊断测试可以通过分析与结核病的危险因素阳性结果的关联进行验证,并且不同的测试可以比较15,16。目前的作者使用这种方法来比较QFT-GIT和TST在来自低结核病流行国家的IMID受试者中检测LTBI的性能。此外,还分析了不同种类药物对这些试验反应的影响。
方法
研究人群
总的来说,398名连续的受试者被纳入风湿性疾病(类风湿关节炎、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎)或其他免疫测定性慢性疾病,这些疾病需要使用生物药物(英夫利昔单抗、依那西普、阿达莫单抗和利妥昔单抗)。受试者于2006年5月至2007年12月在意大利佛罗伦萨两家医院(Careggi大学医院和Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio医院)的两家风湿病门诊诊所招募,并符合允许使用生物药物的公开标准6。
Demographic information, data on BCG vaccination, treatment regimens in the last 3 months and risk factors for LTBI were collected during a standardised patient interview by a researcher who was not aware of the results of the TST or QFT-GIT. Treatments were classified into systemic corticosteroids, conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs; including methotrexate, azathioprine, cyclosporine, leflunomide, cyclophosphamide and hydroxychloroquine) and TNF-α inhibitors (infliximab, etanercept or adalimumab).
对所有患者进行胸部X线检查。The following characteristics were considered to be risk factors for LTBI: birth or residence for ≥6 months in a high TB prevalence country (>20 cases per 100,000 inhabitants); history of household TB contact; and healthcare workers who work at facilities where patients with TB are treated.
下面分别视为发展为活动性结核病的危险因素:活动性结核病的医生确认历史;胸片发现暗示TB历史(结节,纤维化瘢痕,钙化肉芽肿或基础胸膜增厚);为HIV阳性;体重<理想体重的10%;合并症(糖尿病,矽肺,慢性肾功能衰竭/透析,肿瘤或血液病)的存在;prolonged therapy with corticosteroids (>4 weeks) or other immunosuppressive therapy; injection drug use; and previous gastrectomy or jejunoileal bypass17。
QFT和TST
被前TST性能立刻得到QFT-GIT血样。Within 2–6 h of blood being taken, the samples were incubated at 37°C. The same biologist, who was unaware of subjects' characteristics and results of the TST, performed all whole blood IFN-γ ELISAs according to the manufacturer instructions.
Immediately after blood was drawn, all participants received an injection of 5 units of PPD (Biocine Test-PPD; Chiron, Siena, Italy) by a trained physician. The transverse diameter of induration was measured in millimeters 72 h later using the ballpen method. TST induration was interpreted relative to risk in accordance with published guidelines五,18。
统计分析
问卷信息、TST和QFT-GIT结果输入Microsoft Excel 2003软件。QFT-GIT之间的一致性和结核菌素被计算κ统计评估,κ-value > 0.75代表优秀的协议以外的机会,0.40 - -0.75代表公平良好的协议以外的机会,和< 0.40代表穷人协议以外的机会19。
进行标准单变量分析来分析TST和QFT-GIT结果结核病的危险因素,IMID的类型和种类免疫抑制治疗的相关性。
无论使用哪种QFT-GIT或在单因素分析的结果TST结核病相关危险因素在两个独立的逻辑回归模型中的成果是QFT-GIT或TST结果输入。在这些模型中,使用全身皮质类固醇,常规的DMARDs和TNF-α抑制剂治疗也被输入作为独立分类变量。
最后,为了比较两种测试的总体诊断性能,目前的作者评估了是否选择了LTBI的危险因素数量之间的关联先天的根据预后相关20,以及用于测试阳性的比值比(OR)根据试验变化。为了这个目的,广义估计方程被用来执行占关联之间QFT-GIT和TST结果关于同一问题进行的逻辑回归。
结果
研究了人口
A total of 398 consecutive subjects with IMID were enrolled (fig. 1⇓)。到QFT-GIT不确定的结果在五(1.2%)总分398组的受试者被发现。没有相关性的结核病和免疫抑制的危险因素之间存在(数据未示出),并且这些样本被排除用于进一步分析。
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/3/586/F1.medium.gif)
研究人群流程图。QFT: QuantiFERON®-TB金管(Cellestis Limited,卡耐基,澳大利亚);结核菌素皮肤试验;+:积极;-:-。
Demographic and clinical features of the 393 remaining subjects are reported in table 1⇓。The present population was characterised by a high median age (54 yrs), a low prevalence (4.1%) of BCG vaccination and a small number (4.6%) of subjects coming from high endemic TB countries. None of the enrolled subjects were found to have active TB.
TST和QFT-GIT结果
在TST和QFT-GIT之间的一致性
Among the 393 subjects analysed by both the TST and QFT-GIT tests, 52 subjects were positive to QFT-GIT and 74 subjects were positive to TST (p = 0.4). Among them, 306 (77.8%; 95% confidence interval (CI) 73.4–81.9) subjects were concordant in their negative results and 39 (10%; 95% CI 7.1–13.3) subjects in their positive results, resulting in an overall concordance of 87.8% (κ 0.55; p<0.0001; 95% CI 0.44–0.66).
在393名(95% CI 6.3-12.2)受试者中,有35人(8.9%)发现了tst阳性/ qft - git阴性的不一致结果,而在393名(95% CI 1.8-5.6)受试者中,有13人(3.3%)发现了tst阴性/ qft - git阳性结果。
有几个因素进行评估,以了解他们对结核病曝光,性别,年龄,BCG疫苗接种史的不和谐QFT-GIT / TST获得的数据(历史影响,风湿性疾病底层,等等)。其中,以前的历史BCG疫苗接种与不和谐的QFT-GIT-negative / TST-positive结果(p = 0.004),而使用TNF-α抑制剂与不和谐的QFT-GIT-positive / TST-negative结果(p = 0.03)。
与潜伏性结核感染有关,并键入IMID的危险因素
通过单因素分析,正TST和QFT-GIT均显著与年龄和与痰菌阳性肺结核患者密切接触史有关。然而,只有TST阳性与卡介苗接种有关,放射损伤暗示过去结核病和起源来自结核病高流行国家。Only QFT-GIT positivity was significantly associated with males (table 1·)。These associations were confirmed by multivariate analysis (table 2⇓)。No associations between type of IMID and results of the TST and QFT-GIT were found in the univariate analysis (table 1·)。
免疫抑制疗法的影响
在单因素分析,积极的得分比例为两个试验治疗的患者(与那些与类固醇有关DMARDs治疗或治疗的DMARD的除外)用的阳性结果在谁没有接受治疗的患者比例比较低。A significant association, however, was only found between treatment with steroids and TST results (table 1·)。
通过多变量分析,考虑每种药物类的影响,采用的DMARDs的不与测试得分相关联,而使用类固醇用QFT-GIT-或TST阳性得分的概率较低(OR 0.4,95%相关联的CI 0.2–09; OR 0.3, 95% CI 0.2–0.6, respectively; table 2·)。此外,治疗包括TNF-α抑制剂显著而不影响QFT-GIT结果降低TST的积极结果(OR 0.3,95%CI 0.1-0.6)。
TST与QFT-GIT诊断性能的比较
In the absence of a gold standard for LTBI diagnosis, the diagnostic performance of the two tests was compared by evaluating the association of the odds of testing positive with the presence of one or more risk factors for LTBI (aged >50 yrs, chest radiograph suggestive of past TB, close contact with patients with sputum-positive TB and birth/residence in a country with a high incidence of TB; table 3⇓)。结果表明:对于越来越多的危险因素的两种测试增加了手术室旗帜鲜明趋势,表明这两个测试之间没有显著差异。Moreover, the prevalence of LTBI was computed in the present cohort using different combinations of the two tests used (table 4⇓)。这种分析方法表明TST的单一性能优于QFT-GIT,尽管这两种测试的结合使用似乎是最大化筛选灵敏度的最佳方法。
讨论
免疫抑制的对象是对潜伏性结核感染的筛查,因为进展的高风险为活动性结核病的最重要的目标之一。尽管它的广泛认可的限制,TST仍然是TNF-α抑制剂疗法之前识别TB感染的标准方法,由于对IGRA使用缺乏足够的数据的在该人群中7-10。到目前为止,有有限的数据描述的干扰素释放性能检测LTBI醯亚氨学科等待TNF-α抑制剂治疗。其中只有7项研究报告了与TST的直接比较(表5)⇓)21-三十。Moreover, the published results were not easily comparable, due to the small number of enrolled subjects, a high rate of BCG vaccination in the studied population, the nonhomogeneous type of underlying diseases considered and the kind of IGRA used (table 5⇓)。
至目前笔者所知,目前的研究是最大的已经相比IGRA到TST结核病在IMID科目从低流行结核国家来筛选结果(只有4.6%的受试者来自结核病高发病率国家未来)和低(4.1%)接种卡介苗率。
当前研究的第一个相关的发现是LTBI的两个TST和QFT-GIT测试(分别为18.8%和13%)的高的阳性率。This result was probably due to the high median age of the IMID population (55.7% >50 yrs), who were most likely exposed to the结核分枝杆菌感染在年轻的时候,当意大利是一个高结核病患病率的国家。因此,需要对结核病筛查被证实在IMID科目即使在低结核病患病率的国家,如意大利。
目前的研究表明在QFT-GIT不确定的结果率较低(1.2%)与使用相同的测试其他先前公布的研究试验进行比较(QFT-GIT)21,23,24,27,其中不确定结果的比率在1.5至10.3%之间(表5)·)。目前的发现证实了可行性的QFT-GIT醯亚氨人口经历LTBI筛查和与immunomodulating药物预处理(类固醇,DMARDs和TNF-α抑制剂)。总体而言,目前人口中79%的受试者接受了预处理。
A fair concordance between QFT-GIT and the TST (87.5% with κ 0.55; p <0.0001; 95% CI 0.43–0.67) was observed, which is higher than reported in previous studies where concordance ranged from 51.7–82.8% (table 5·)。这可能是由于BCG率较低接种对象,导致在与文献相比,TST阳性/ QFT-GIT阴性结果不一致率的降低,与庞塞德莱昂异常的研究et al。27。本解释是多变量分析显示TST阳性/ IGRA阴性结果和BCG接种状态之间的关联显著支持23,28。目前的多变量分析证实了这种相关性,尽管目前接种卡介苗的人群仅占16例。因此,这些不一致的结果很可能代表了与结核感染相关的TST。在TST和QFT-GIT试验中存在的NTM抗原对过去的另一种可能性是很难确定的。
关于13(3.3%)TST阴性/ QTF-GIT阳性不和谐受试者可以推测,TST错过了,因为QFT-GIT为高特异性的这些LTBI诊断结核分枝杆菌感染。两个主要的理由来解释这一发现如下。1)一种两步不进行TST这将最大化TST敏感性,但这种策略将需要四次访问,而不是两个,每受试者。2)与免疫抑制药物的所有TST阴性/ QTF-GIT阳性不和谐受试者接受治疗和六出于13接收TNF-α抑制剂,这可以解释TST的阴性结果,考虑到类固醇和TNF-α的产生的负面影响使用抑制剂结核分枝杆菌特异性反应31and on the TST performance (table 2·)。Moreover no association between any LTBI test and kind of IMID were found (table 1·)。本研究结果证实那些Sellam报道et al。22并且与缺乏与结核感染风险的关系是一致的。
关于TST和QFT-GIT的结合用于结核病感染的危险因素,目前的数据显示,与TB在意大利,已知的危险因素都测试了良好的关联,如年龄和痰菌阳性肺结核密切接触史耐心。然而,TST似乎更严格结核感染有关,考虑到只有这个测试显著与其他已知的危险因素,如结核病和放射性损伤的高流行国家起源有关结核病史的暗示。
的敏感性和特异性结核分枝杆菌感染是困难的,因为不存在金标准LTBI的诊断。因此,需要一种用于在没有金标准的可选的评估过程,超出了诊断准确性范式指数测试验证的方法。在一些研究中,与结核病的危险因素阳性结果的关系进行了分析,并且不同的测试已经通过评估与风险因素在他们的协会相比差异15,16,20。目前,作者使用这种方法来评估TST和QFT-GIT检测LTBI的准确性,并将当前的结果与所选择的LTBI的风险因素梯度进行比较先天的根据他们的预后相关。目前的研究结果显示,与越来越多的潜伏性结核感染的危险因素增加胜算一个明确的趋势,确认两者的TST和QFT-GIT预示LTBI没有在两次测试之间的估计能力的差异(table 3·)。
根据以往的研究,显示了TST的性能降低的免疫抑制风湿性关节炎科目12,27目前,作者分析了不同种类的药物对TST和QFT-GIT测试反应的影响。通过多变量分析,类固醇被发现明显影响QFT-GIT和TST-positive结果(或分别为0.4和0.3),而治疗包括TNF-α抑制剂显著下降的积极成果结核菌素(或0.3)的风险。这个结果与Matulis的报告不一致et al。23。然而,Matuliset al。23没有评估与TST结果(TST不与QFT-GIT同时进行)的关联。Matuliset al。23与由分枝杆菌抗原减少的CD4 + T淋巴细胞的活化的TNF-α抑制剂解释其结果。然而,目前的结果似乎与至关重要的作用,更一致,其招募的结核菌素诱导迟发型超敏反应的巨噬细胞TNF-α的戏剧应该证明在其中24.2%已经暴露了当前人口TST减少响应在筛选时的TNF-α抑制剂31。
总之,目前的研究证实,QFT-GIT作为筛查工具对LTBI醯亚氨对象等待TNF-α抑制剂治疗是可行的,由于发病率低的不确定的结果和严格的为这个测试与结核病的风险因素。然而,目前的研究结果并不支持最近发表的英国国家结核病指南,该指南建议使用IGRA作为对tst阳性受试者的验证性测试32。基于与卡介苗接种,如意大利的发病率较低的国家,这些数据,这一做法将不得不与LTBI缺少主体的风险。相反,目前的数据表明的潜在用途QFT-GIT的作为主要测试可能提供的通过用与TST相比TNF-α抑制剂治疗被较少受损的优点。
在此背景下,估计进展为活动性疾病的人谁不得不结核菌素皮肤试验和/或γ干扰素释放试验阳性结果的风险都需要大规模队列研究,特别感兴趣的疾病的风险与不和谐的反应者。直到进一步的数据可在不和谐结核菌素皮肤试验/QuantiFERON®-TB中筒结果暗示,同时结核菌素皮肤试验和QuantiFERON®-TB中筒测试人群中的策略与卡介苗的低发病率接种应该最大化潜伏性结核诊断的灵敏度。
利益声明
为A. Bartoloni,S. Vicidomini,C. Fiorelli,A Mantella和D. Goletti兴趣报表,可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.shtml
- 收到了2008年7月17日。
- 公认2008年10月29日。
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