抽象
虽然伊马替尼不被认为是结核病的诱发因素,但本病例报告描述了三名伊马替尼治疗慢性髓系白血病合并结核病的患者。这就提出了伊马替尼是否会增加结核病易感性的问题。
有几篇报道表明伊马替尼可能会损害免疫系统,导致多种感染,包括水痘带状疱疹和乙型肝炎。健康人对结核病的控制是通过获得性免疫来实现的,在这种免疫中,抗原特异性t细胞和巨噬细胞会阻止t细胞和巨噬细胞的生长结核分枝杆菌并保持对持久性细菌的控制。在感染的慢性阶段,CD8+ t细胞协助巨噬细胞控制细胞内分枝杆菌。t细胞受体协调这一过程。
酪氨酸激酶在t细胞受体信号转导中起重要作用,而伊马替尼已被证明会影响t细胞受体信号转导,这一事实表明伊马替尼可能通过一种机制削弱对t细胞的控制结核分枝杆菌;从而使宿主易受结核病的再次激活。
尽管引进了针对有效的抗生素结核分枝杆菌,结核病当然不是过去才有的疾病,每年约有1000万新病例。在荷兰,结核病在高危人群中最为常见,这些高危人群包括:来自结核病高发国家的外国出生患者;感染艾滋病毒的人;老年人;与疑似结核病患者密切接触者;医疗服务不足的低收入人群;酗酒者和静脉注射吸毒者;以及居民机构、长期护理机构等。一些恶性肿瘤,特别是血液学恶性肿瘤,也可能导致结核病发病率的增加1。然而,很少或没有证据表明,慢性髓性白血病(CML)的人易患结核病1,2。
几种药物诱导敏感性TB,如肿瘤坏死因子α拮抗剂和皮质类固醇可能。伊马替尼是2-苯基氨基嘧啶化合物,其通过阻断BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性CML细胞的选择性抑制增殖。干扰素由于IRIS研究(国际随机研究与STI571)3.,4证明疗效优于干扰素加阿糖胞苷,伊马替尼现在被广泛用作用于新诊断慢性期CML一线单一药剂。虽然伊马替尼不被认为是诱发因素结核病,本病例报告描述了3名患者对人慢性粒细胞白血病伊马替尼治疗是由结核复杂。通过伊马替尼可能导致易感性增加TB的机制提出。
情况1
一名有荷兰背景的38岁白人男性在数月的疲劳、发烧、咳嗽和盗汗后被转诊。4年前,他被诊断为Bcr-Abl阳性CML。羟甲酰胺(1 g,每日2次)连续治疗数周,伊马替尼(800 mg,每日)和两疗程阿糖胞苷(200 mg·m)−2),这导致了一个完整的细胞遗传学和一个主要的血液学反应。伊马替尼继续作为维持治疗。体格检查除发烧外,未见异常。实验室检查显示正常白细胞计数为5.0×109l−1(正常:4.0-10.0×109l−1),正常差异计数和血红蛋白测量值为7.1 mmol·L−1(正常:8.7 - -11.2更易·L−1)。未检测c反应蛋白(CRP)和血沉(ESR)。胸片显示在右上肺叶的顶端有一个大的空化病灶。自发痰液直接涂片抗酸杆菌阳性,结核杆菌经PCR和洛温斯坦培养证实。吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗2个月,异烟肼和利福平治疗6个月。在治疗的头2个月内,所有症状完全消失,痰涂片呈阴性。伊马替尼继续治疗。患者15年前曾随团出国旅游。一位旅伴伴着持续的咳嗽,后来被诊断出患有结核病。当时,包括当前患者在内的6人中有3人通过皮肤试验筛查结核病为阴性。
案例2
一名26岁的男性非洲难民有3个月的背痛病史。2年前,他被诊断为Bcr-Abl阳性CML,并接受了羟基脲治疗。2年后,慢性期CML进展为加速期,羟甲酰胺被伊马替尼取代(每日400毫克),病人从此一直服用。腰痛集中于第五节胸椎尾部,向左侧后胸壁及腋窝放射。体格检查未见异常及脊髓受累迹象。实验室检查白细胞计数升高12.6×109l−1(正常:4.0-10.0×109l−1) and low haemoglobin 7.3 mmol·L−1(正常:8.7 - -11.2更易·L−1)。CRP为21 mg·L−1(normal: 1–10 mg·L−1) and ESR was 80 mm (normal: <10 mm). Serum glutamic oxaloacetic transaminase was 268 U·L−1(normal: 15–35 U·L−1) and serum glutamic pyruvic transaminase was 391 U·L−1(正常:比如22 - 30 U·L−1)。没有进行Mantoux检测,HIV血清学呈阴性。除腰椎融合术外,胸片检查正常。脊髓磁共振增强成像显示T8左侧椎旁肿物。正如前面描述的5,this lesion was initially misdiagnosed as a chloroma and treated with 16 Gy of radiotherapy. However, the lesion enlarged after 2 months. Histological examination of a surgical biopsy specimen showed caseous granulomatous necrotic tissue, suspect for TB. Acid-fast bacilli stain and PCR were both negative but the TB culture was positive. Treatment was started with 2 months of pyrazinamid and ethambutol and 6 months of isoniazid and rifampicin. All symptoms resolved and there was no relapse.
案例3
来自非洲的一位19岁的老男人与难民创伤后应激障碍和慢性精神病未分类的历史,出现发烧,咳嗽,体重减轻。A year earlier he had been diagnosed with Bcr-Abl positive CML and since then had been treated with imatinib (400 mg daily). Haematological response was achieved but varied with compliance to therapy. Physical examination revealed no abnormalities other than cachexia. Laboratory examination showed normal leukocytes and low haemoglobin of 6.5 mmol·L−1(正常:8.7 - -11.2更易·L−1), c反应蛋白(CRP)为83 mg·L−1(normal: 1–10 mg·L−1)。胸片显示在左下叶的顶端有一个大的空化病灶。痰液中未发现抗酸杆菌,结核菌培养物阴性。但由于患者配合不佳,导致样本质量不足。实验治疗开始于吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗2个月,异烟肼和利福平治疗6个月,伊马替尼继续治疗。由于最初的依从性差,患者在一家结核病医院住院近5个月。在此期间,他恢复良好,体重增加了13公斤。HIV血清学呈阴性。
讨论
CML是骨髓增生性疾病中出现的造血干细胞或早期祖细胞,并且如果不进行治疗,导致致命的原始细胞危象密切类似于急性骨髓或淋巴性白血病。虽然淋巴恶性肿瘤和TB之间的关联进行了说明,这是不适合CML的情况。在席尔瓦的回顾性研究et al。2回顾了巴西917例血液恶性肿瘤病例。结核在24例中被诊断,最常见的是非霍奇金淋巴瘤(NHL;(299例中有11例)和慢性淋巴细胞性淋巴瘤(67例中有5例),但只有后者的优势比增加了3.24,95%置信区间为1.17-8.96 (p = 0.03)。在45例CML病例中,只有1例发展为结核。Kamboj和Sepkowitz1回顾从1980年纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心(纽约,NY,USA)所有确诊结核病病例至2004年共290例,识别和计算的发病率为50%10万人。结核病的发病率最高患者的血液系统恶性肿瘤之一,尤其是在非本地人。结核病被诊断最常在那些与非霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤和,一如预期,严重免疫抑制异基因造血干细胞移植受者。
尽管结核病的诊断没有的情况下,3细菌学确诊,临床表现和治疗过程中完全反应作出诊断可能性非常大。所有这三个患者用伊马替尼治疗,这导致了这种药物是否增加患结核病的问题。到目前为止,只有一例已经被报道,其中白细胞和TB与伊马替尼胃肠道间质瘤并发处理6。不过,也有一些报告表明,伊马替尼可能损害免疫系统,导致各种感染,包括水痘带状疱疹和乙肝7- - - - - -9。在体外研究表明CD34的发育受抑+前体细胞来源的树突状细胞,其诱导细胞毒性t细胞反应的能力降低10以及t细胞数量的剂量依赖性减少11- - - - - -13。体内研究表明可逆和剂量依赖性淋巴细胞和丙种球蛋白血症14,和受损的CD8 T细胞应答15,16。有趣的是,Mumprechtet al。16观察到原发病毒感染的完整控制,尽管细胞毒性t细胞反应受损。因此,伊马替尼可能不会影响原发性感染的控制,但会影响慢性感染的控制。由于本文描述的所有3名患者都很可能较早地接触到结核病,因此结核病的重新激活可能就是这种情况。此外,迄今为止在伊马替尼治疗期间所描述的感染也是典型的慢性感染,有重新激活的趋势7- - - - - -9。健康人对结核病的控制是通过获得性免疫来实现的,在这种免疫中,抗原特异性t细胞和巨噬细胞会抑制结核杆菌的生长结核分枝杆菌并保持对持续杆菌控制17。在感染的慢性阶段,CD8+ t细胞协助巨噬细胞控制细胞内分枝杆菌。响应于抗原的T细胞的活化是由T细胞受体调节。酪氨酸激酶在T细胞受体信号传导具有重要作用和伊马替尼的事实已经证明影响T细胞受体信号转导11礼物由伊马替尼可能损害的控制机制结核分枝杆菌,从而使宿主容易受到结核病的重新激活。
总之,伊马替尼清楚地影响免疫系统,特别是T细胞应答。这可能会导致慢性病毒感染或结核的再激活。进一步的研究是必要的,以评估是否有伊马替尼的免疫系统和结核病再活化的效应之间的关联。如果是这样的话,结核感染的危险性,应前伊马替尼治疗评估。
感兴趣的语句
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- 收到2008年2月18日。
- 接受2008年5月25日。
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