文摘
在哮喘和吸烟是普遍与严重哮喘控制和减少糖皮质激素治疗反应。现在的作者提出,用小剂量茶碱治疗吸烟者患有哮喘添加到吸入型皮质类固醇激素将增强类固醇敏感,从而改善肺功能和症状。
在一个双盲、平行组探索性试验,68名哮喘的吸烟者被随机三种治疗4周:吸入beclometasone(200μg·天−1)、茶碱(400 mg·−1)或两个治疗结合。结果评价包括肺功能变化和哮喘控制问卷(ACQ)分数。
在4周,茶碱添加到吸入beclometasone产生最大呼气流量的改善(39.9 L·分钟−110.9 - -68.8,95%可信区间(CI))和ACQ得分(-0.47,95%可信区间-0.91 - -0.04)和边缘改善pre-bronchodilator在一秒用力呼气量(平均差165毫升,95% CI 13 - 342)相对于吸入皮质类固醇。茶碱仅改善了ACQ得分(-0.55,95%可信区间-0.99 - -0.11),但不是肺功能。
在目前的试点研究,结合小剂量茶碱和吸入beclometasone改善肺功能和症状的一组吸烟者患有哮喘。较大的试验需要扩展和证实了这些发现。
吸入糖皮质激素被推荐为一线治疗慢性持续性哮喘1个人,虽然很大一部分无法建立完全控制他们的哮喘,尽管这种方法2。吸烟与哮喘的控制不佳集团证明了他们增加的症状2,3,提高急诊为哮喘4,5和一个吸入和口服糖皮质激素不良反应6- - - - - -9与非吸烟者相比,哮喘。吸烟的哮喘的流行反映了普通人群,因此吸烟的哮喘患者构成一大群疾病控制不佳10。戒烟是一种有效的干预对哮喘的吸烟者11,但随着持续戒烟率很低,需要额外的或替代疗法患者哮喘吸烟。
介导糖皮质激素的抗炎作用,在一定程度上,由招聘组蛋白脱乙酰酶(HDAC),核酶参与激活炎症基因的关闭12。吸烟可以减少HDAC活性在体外13,这可能解释了皮质类固醇不敏感与哮喘的吸烟者。在标准剂量下,茶碱产生bronchodilation,而低剂量增加HDAC活性减少炎症基因表达有关14。因此,目前的作者进行了一项探索性临床试验研究低剂量茶碱的影响仅在结合低剂量吸入糖皮质激素和茶碱对肺功能和其他结果仅在与吸入糖皮质激素与哮喘的吸烟者。
方法
主题
轻度到中度1年龄在18 - 60岁之间的稳定的哮喘病患者年≤1000μg·天−1beclometasone(或同等),当前吸烟者·天(≥5支烟−1≥5包年−1吸烟史)都有资格报名。所有科目了可逆气流阻塞15。排除标准包括糖尿病、近期心肌梗死或其他活动(完整的标准可以在肺疾病www.clinicaltrials.gov;标识符。NCT00119496)。患者从通用实践,医院诊所和研究数据库。格拉斯哥西部研究伦理委员会(英国格拉斯哥)批准了研究和所有病人给书面知情同意。
研究设计
目前的研究是一个随机、前瞻性,双盲,double-dummy,活跃的比较器,平行组设计。受试者接受吸入皮质激素单独或结合吸入长期代理β2受体激动剂完成了降压治疗6周试车期间,他们监测哮喘控制的损失。年底corticosteroid-free 2周内每个主题(如果视为稳定的哮喘)参加了一个随机访问,这由肺量测定法、最大呼气流量(PEF),完成一个哮喘控制问卷(ACQ)16诱导痰微分项,上层清液和痰巨噬细胞HDAC活性和血液安全(全血细胞计数,肾和肝功能测试)和描述(总和特定的免疫球蛋白E)。
受试者被随机三种武器之一:1)200天μg·−1吸入hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate (Qvar©;英国IVAX,道;相当于∼400μg·天−1含氯氟烃beclometasone)17;2)400毫克·天−1口服茶碱(Uniphyllin®继续®;NAPP,剑桥,英国);或3)400毫克·天−1200年结合口服茶碱μg·−1吸入beclometasone。Pre-bronchodilator肺功能在14天内重新执行所有测试随机访问的重复后28天的血清茶碱的水平。
测量
肺功能评估符合共识指南15。痰诱导,微分计算和上层的分析进行了如前所述11与小修改优化HDAC测量18。痰巨噬细胞被鼓励坚持通过电镀六孔板1 h在37°C,然后加工使用Fluor-de-Lys HDAC活性TM试验设备(Biomol国际,埃克塞特,英国),并使用荧光分析。收集痰液上层清液对白介素8 (IL),髓过氧化物酶(MPO)和咆哮/ CC趋化因子配体(CCL)分部5测量使用酶免疫测定(研发系统,阿宾顿;Immundiagnostik,牛津生物系统,牛津大学;佩斯利,英杰公司有限公司分别为英国所有)。茶碱水平评估使用自动化处理系统(建筑师c8000;方丈诊断,处女膜,英国)。继续吸烟的尼古丁尿代谢物的检测证实了每一次访问太阳系时使用烟幕TM系统(GFC诊断、特、英国)。受试者认为吸烟者如果尿液可替宁当量浓度> 1.1 mg·毫升−1。治疗依从性评估平板计数,吸入器体重和血清茶碱的水平。
统计分析
吸入糖皮质激素的反应减少吸烟者患有哮喘意味着标准功率计算无法进行。本研究根据前一个临床试验采用口服糖皮质激素与哮喘的吸烟者9。这导致了估计,每组22个科目需要检测230毫升的差异在一秒用力呼气量(FEV1)之间的治疗手臂和允许10%的辍学生。
生成随机安排在使用之前验证系统(RandAll)19。主要终点是pre-bronchodilator FEV的不同1在治疗和beclometasone独自住在4周。最后获得的价值进行了分析。肺功能变化研究使用ANCOVA(加入Kenward和罗杰20.方法对小群体)。统计显著性水平是在p < 0.05。没有调整进行多重比较。参数数据是使用配对t检验,双面的t检验、方差分析和非参数数据与Mann-Whitney或克鲁斯卡尔-沃利斯测试。
结果
总共有3895吸烟者患有哮喘被邀请参加2005年8月至2007年5月,其中294给了积极的反应。电话筛选后,访问安排187例,91例随机(图。1⇓)。总共23个受试者被分配给吸入beclometasone独自孤单,茶碱组和22茶碱和吸入beclometasone科目。此外,23例患者随机接受另一个治疗本文中没有讨论。基线人口统计学、临床(包括以前的吸入激素和长效β2受体激动剂使用)和每组的炎症特征匹配(表1所示⇓和2⇓)。所有的肺功能和ACQ的结果提出了在文本ANCOVA派生变化相对于吸入激素组的反应。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1010/F1.medium.gif)
随机安排。受试者被随机分配给一个四14至28天的治疗和回顾。在28天治疗停止。严重的副作用:茶碱+吸入beclometasone, n = 0;茶碱,n = 2(病毒性脑膜炎和胸痛二级返流性食管炎);吸入beclometasone, n = 0。
肺功能
茶碱和吸入beclometasone
4周后,受试者接受茶碱和吸入beclometasone证明显著改善清晨PEF (39.9 L·分钟−1;95%可信区间(CI) 10.9 - -68.8;p = 0.008;图2一个⇓),意味着pre-bronchodilator FEV边缘显著改善1(平均差165毫升;95%可信区间13 - 342;p = 0.069;图2 b⇓)和pre-bronchodilator用力肺活量(FVC);254毫升;95%可信区间63 - 445;p = 0.010)。2周后,小剂量茶碱和beclometasone显示趋势改善清晨PEF (24.9 L·分钟−1;95%可信区间-1.5 - -51.2;p = 0.064)和pre-bronchodilator FVC(132毫升;95%可信区间23 - 286;p = 0.094)。没有可检测肺功能的不同端点(表3所示⇓)。
变化)最大呼气流量(PEF)、b)在一秒用力呼气量(FEV1)和c)哮喘控制问卷(ACQ)分数从随机治疗28天(配对t检验)。误差线代表95%的置信区间。假定值来自使用ANCOVA组与吸入beclometasone变化的比较。双相障碍:支气管扩张剂;ICS:吸入型皮质类固醇激素;西奥:茶碱;西奥+ ICS:茶碱和吸入beclometasone组合。#:p = 0.008;¶:p = 0.135;+:p = 0.069;§:p = 0.158;ƒ:p = 0.033;# #:p = 0.016。
ACQ得分
4周后,茶碱和吸入beclometasone产生显著改善ACQ得分(-0.47;95% CI -0.91−-0.04;p = 0.033;图2 c⇑和表3⇑)。茶碱独自也减少了ACQ得分(-0.55;95% CI -0.99−-0.11;p = 0.016;图2 c⇑和表3⇑)。
痰液样本
诱导痰细胞学
总体而言,97%的受试者产生样本足够的预处理和后处理分析。茶碱和吸入治疗beclometasone与减少平均绝对(-10.99;95% CI -18.15−-1.65;p = 0.018)和痰淋巴细胞百分比计算(表3⇑)。没有观察到其他相关治疗的差异。
炎症生物标记物在痰
在4周,茶碱治疗与痰上层清液的减少引发(-1201。3 pg·毫升−1;95% CI -2409.6−-276.6;p = 0.009)和MPO (-215.0 ng·毫升−1;95% CI -556.0−-36.7;p = 0.026;表3⇑)。检测中没有发现区别在咆哮/ CCL5水平与茶碱和吸入糖皮质激素治疗后(-0.131 pg·mL -1;95%可信区间-0.849 - -0.528)。没有检测到其他重要的差异。
血清茶碱水平
均值±sd仅对茶碱血清浓度组(4.9±2.4μg·毫升−1)是类似的茶碱和吸入beclometasone集团(4.3±2.0μg·毫升−1)。
合规
总体而言,90%的受试者完成研究达到≥80%遵守治疗。
不良事件
两个严重不良事件发生在审判。都仅发生在茶碱的手臂。一个主题与病毒性脑膜炎住院,一种感觉与胸痛与药物无关,另一个由于gastro-oesophageal回流(既存状况),这被认为是加剧了治疗。既不退出研究。由于不良事件有两个取款。分别仅吸入beclometasone(腹泻和呕吐)和茶碱和吸入beclometasone(头痛)。头痛是相等的两组之间的频率(6茶碱和吸入型皮质类固醇激素,7为低剂量茶碱和五个beclometasone)。肠胃难过独自常见的茶碱组14集被报告。两个主题报道恶心而茶碱和低剂量beclometasone。咽炎是由三个主题报道仅在低剂量beclometasone组。
讨论
吸入糖皮质激素治疗反应是受损与哮喘的吸烟者6- - - - - -8替代治疗方法,强调了需要这个大组的哮喘患者。基于先前的研究21,22,提出添加小剂量茶碱吸入皮质类固醇会改善肺功能更大程度比单独使用吸入皮质类固醇。目前的研究发现,茶碱和吸入激素产生的改善肺功能和哮喘控制的指标得分与哮喘的吸烟者。
茶碱治疗结合吸入beclometasone 4周与大改善pre-bronchodilator PEF和FVC pre-bronchodilator FEV边缘显著增加1。一个事后功率计算,根据病人之间sd(46.4 L·分钟−1茶碱和吸入激素组),显示,23日科目每组将被要求提供80%功率的检测40 L·分钟−1区别仅在PEF之间的组合和吸入激素组。改善在PEF和FVC (ACQ分数)和相关的下降表明,FEV的增加1在小剂量茶碱治疗组和吸入beclometasone可能是一个真正的效果。改进的大小与小剂量茶碱治疗后,吸入beclometasone也可能是临床上重要的因为它是大23或同等24改善PEF当长效β2受体激动剂添加在不吸烟的哮喘患者吸入糖皮质激素。此外,改善PEF远远大于此证明与montelukast看到8和大剂量吸入糖皮质激素7在先前的研究与哮喘的吸烟者。肺功能的改善与小剂量茶碱和吸入beclometasone也与ACQ分数的减少有关,在临床上重要的阈值为0.525。鉴于这些发现进一步的研究应该使用小剂量茶碱和吸入糖皮质激素进行确认和扩展当前的理解这种组合的功效与哮喘的吸烟者。
茶碱本身没有产生任何重大pre-bronchodilator肺功能的变化。然而,低剂量茶碱治疗的确增加了post-bronchodilator FVC,产生临床显著减少ACQ分数和减少痰浮在表面的细胞因子。先前的研究已经表明,茶碱具有类似效果与慢性阻塞性肺疾病主题26。茶碱有许多模式的行动,包括非特异性磷酸二酯酶抑制和腺苷受体拮抗27和这两种机制可以产生bronchodilation。然而,目前的作者认为,肺功能的改善与低剂量口服茶碱结合吸入beclometasone不太可能由于bronchodilating茶碱的影响,鉴于pre-bronchodilator缺乏显著改善肺功能与小剂量茶碱。一项研究表明优势组合的低剂量茶碱和大剂量吸入beclometasone beclometasone单独与中度持续性哮喘不吸烟者28。目前的结果证实这一发现和认为之间似乎存在协同交互低剂量茶碱和皮质类固醇与哮喘的吸烟者。
鉴于许多建议茶碱的作用机制有几种方法,低剂量茶碱能把糖皮质激素与哮喘改善吸烟者的肺功能。一个潜在的机制目前这项研究是作者试图解决小剂量茶碱恢复HDAC活性的能力。在体外HDAC活性可以减少吸烟和恢复的低剂量茶碱13,14。因此,假设减少HDAC活动负责减少皮质类固醇的反应中看到吸烟者患有哮喘,这可以通过低剂量茶碱恢复导致一种改进的类固醇的回应。所实现的茶碱血清浓度范围内的主题是先前证明刺激HDAC活动。目前作者无法确认HDAC活性的增加在这些学科与茶碱和吸入糖皮质激素治疗尽管受试者能够产生足够的标本质量微分计算和上层的分析。这次失败的原因是,痰巨噬细胞对HDAC收获的数量很低,因此在检测技术的限制。未来的调查研究茶碱与哮喘的吸烟者地址/ s负责底层机制可能需要使用支气管肺泡灌洗HDAC分析样品,以确保足够的巨噬细胞。如茶碱还可以作为非特异性磷酸二酯酶抑制剂和腺苷受体拮抗剂,这些(和其他)机制的贡献之间的合作茶碱和吸入beclometasone需要检查与哮喘的吸烟者。
在目前的研究中,证明了茶碱治疗,吸入beclometasone与痰淋巴细胞的减少有关。如何导致一种改进应对吸入糖皮质激素还不清楚。减少一个可能的解释是,仅仅是由于观察到茶碱和吸入糖皮质激素治疗组痰略高淋巴细胞计数在基线(尽管不重要的不同)。以前的工作解决诱导痰的再现性计算也表明,痰淋巴细胞计数显示较低的再现性与嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞29日所以目前的作者可能是观察诱导痰的固有的可变性这方面。然而,小剂量茶碱已经证明降低气道相关淋巴细胞数量减少后期哮喘过敏原的挑战和CD4 / CD8 t淋巴球比率的改变30.。因此,减少痰液淋巴细胞观察可能是一个真正的效果。
最后,除了主要的试验终点,有40其他比较表3中给出的数据⇑。虽然是惯例,以便在分析,通过执行调整使用99%的α值或独联体,未经调整的假定值提出了在当前纸为研究是一个试点(看到在线补充数据分析的结果调整为多个比较)。目标已经确定关联,需要在将来的研究中检查。
总之,目前试点研究表明改善肺功能和哮喘控制的低剂量茶碱在一组吸烟者吸入糖皮质激素对轻中度哮喘。未来需要解决的重要问题包括低剂量茶碱的组合的相对性能和低剂量吸入糖皮质激素大剂量吸入糖皮质激素,低剂量茶碱的作用,因此相对性能的最低有效剂量和低剂量茶碱和吸入糖皮质激素结合的长效β2受体激动剂和吸入型皮质类固醇激素。较大的试验研究这些重要管理问题应该允许执行确认和扩展的结果。
支持声明
目前的研究是由首席科学家办公室(苏格兰爱丁堡)和胸部,心脏和中风(苏格兰爱丁堡)。葛兰素史克公司作为赞助商的审判。本研究临床TRIALThe ClinicalTrials.gov上注册临床试验(标识符。NCT00119496)。
临床试验
目前的研究是一个注册临床试验没有ClinicalTrials.gov(标识符。NCT00119496)。
感兴趣的语句
语句对贝聿铭爱德考克和P.J.巴恩斯和研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
确认
本研究致力于美国木材的记忆突然去世后不久展开招聘。葛兰素史克公司的一名雇员被分配的个别病人肺功能进行了统计分析。当前作者想表达谢意b·雷(英国格拉斯哥)大格拉斯哥和克莱德健康委员会(初级保健研发)的帮助和支持这个项目。目前作者还要感谢GPs从大格拉斯哥和南北拉纳克郡(英国)和志愿者参与了这项研究。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年10月20日。
- 接受2009年1月7日。
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