摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)缺乏抗炎药物,磷酸二酯酶4型抑制剂(PDE4)被认为是治疗COPD炎症的一类有趣药物。本文作者报道了一种新型吸入PDE4抑制剂的II期试验结果。
三次,0.1,0.4和1.0毫克b.i.d。在一项为期6周的双盲、安慰剂对照试验中,209例中至重度COPD患者接受了UK-500,001的检测。主要疗效指标为治疗6周后1秒的谷压呼气量,次要终点包括其他肺功能终点和以2周为间隔评估的症状评分。目前的研究在计划的中期分析无效后停止。
6周治疗后,任何剂量UK-500,001对主要疗效参数、其他肺功能指标或症状评分均未观察到影响。然而,在最初两周的治疗后,1.0 mg组的一些结果指标有所改善b.i.d。剂量组与安慰剂组比较。该药耐受性良好,尽管观察到PDE4抑制剂相关的副作用,特别是在最高剂量组。
本研究的发现质疑吸入性磷酸二酯酶4型抑制剂在慢性阻塞性肺疾病中的作用。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种影响气道的炎症疾病,在大多数情况下,是由烟草吸烟引起的1.4型磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂酶已被开发为用于COPD的抗炎剂。据推测,选择性PDE4抑制可通过减少炎症介质的产生来改善肺功能,而炎症介质在COPD的病理生理学中起着重要作用。西洛司特和罗氟司特口服制剂的试验已显示出临床疗效,evid由于1秒内用力呼气量(FEV)的改善1)在≥6周的持续时间的研究中,给药受到PDE4介导的副作用的限制,尤其是影响胃肠道的副作用2- - - - - -4.UK-500,001是一种亚型选择性,亚型非选择性(PDE4一个中位抑制浓度(IC50)1.9 nm,pde4B我知道了501.01 nM和PDE4D我知道了503.78 nM) PDE4抑制剂开发为吸入性抗炎药物,用于COPD的维持治疗。UK-500,001是一种干粉吸入剂(DPI),其前提是局部给肺使用PDE4抑制剂可以减少副作用的倾向,同时保持与口服药物相同的临床疗效,甚至可能引入更高的临床疗效水平。体外研究表明,该化合物可有效抑制人体分离的中性粒细胞和外周血单个核细胞释放介质;UK-500,001在PDE4酶效价和全细胞介质释放检测方面与罗氟米司特相似5.在动物研究中,吸入UK-500,001以剂量依赖的方式抑制大鼠支气管肺泡灌洗液中脂多糖诱导的中性粒细胞和肿瘤坏死因子-α的积累。此外,该化合物在麻醉兔和豚鼠中抑制组胺诱导的支气管收缩,后者呈剂量依赖性6.
本研究的主要目的是评估UK-500,001 DPI在COPD患者中的疗效和安全性/耐受性。本研究中的剂量旨在探讨预期随后的较大尺度疗效和耐受性研究的剂量范围。最大剂量(1.0毫克b.i.d。)根据第一阶段临床研究中确定的最大耐受剂量(MTD)进行选择,根据在吸烟者和老年受试者中观察到的药代动力学差异进行调整;根据预测在临床前试验中有效的剂量选择较低剂量体内模型。
方法
学习规划
本研究是一项多中心、6周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究,研究对象为慢性阻塞性肺病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) II-III期COPD成人患者。该研究包括8次诊所访问,包括以下内容:筛选访问,两次在试车阶段(周2和1),一个基线与随机访问(周0)的双盲治疗阶段,三个访问在双盲治疗阶段(周2、4和6),最后,一个后续访问(第八周)后2周冲刷(跳动)阶段。本研究已在公共数据库中登记www.clinicaltrials.gov.(nct00263874.)。
研究对象
入选标准:年龄40-80岁;吸烟史≥10包年;体重指数<35 kg·m−2和总体重> 40公斤;根据金标准的中度至严重的COPD≥6个月,筛选前≥1个月稳定疾病;并知情书面同意。
包括排除标准:超过前一年中口服口腔类固醇治疗的两次加剧的历史;住院治疗筛查3个月内的COPD,或在前一年中的两次以上;或在研究进入前期呼吸道感染或显着疾病不稳定的历史记录。
其他排除标准是成年哮喘,其他慢性呼吸系统障碍,呼吸衰竭,患者或右心室衰竭的历史或存在,或家用氧疗法。
研究治疗
在双盲治疗阶段(第0周)开始时,患者随机接受UK-500,001(辉瑞公司,Sandwich, Kent, UK) DPI(0.1, 0.4或1.0 mgb.i.d。)或给予相应的安慰剂通过单针单剂量胶囊吸入器装置(型号5;由意大利Osnago的Plastiape SpA制造,由意大利米兰的Miat SpA提供)。MTD方法用于剂量选择。第一阶段研究表明,2.0 镁b.i.d。是健康志愿者研究中的MTD;然而,一项针对吸烟者和老年患者的研究显示,全身暴露轻度增加。鉴于吸烟者和老年人的适度增加,这两者都是慢性阻塞性肺病的特征,最大剂量为1.0 mgb.i.d。被选中。患者按照以下比例随机分为治疗组:0.1 mgb.i.d。/0.4毫克b.i.d。/1.0 镁b.i.d。/安慰剂1:1:1:1。患者使用异丙托溴铵计量吸入器(MDI)40 μgQ.I.D.在整个研究过程中,作为维持治疗和沙丁胺醇MDI用于抢救。不允许使用其他COPD药物。
研究终端
主要终点被认为是从基线到低谷FEV的平均变化1在星期6。根据美国胸科协会的标准,在每次就诊时测量肺功能7使用同一肺活量计(Masterscope CT;Viasys Healthcare GmbH, Hoechberg, Germany)的每个中心。(中心来自阿根廷、澳大利亚、加拿大、智利、克罗地亚、捷克共和国、匈牙利、西班牙和英国;所有调查人员和国家都列在致谢部分)。在使用研究药物和支气管扩张剂前进行测量;此外,在基线和研究结束时吸入200 μg沙丁胺醇后进行了测量。对所有肺功能参数进行集中过度解读/解读,以确保一致的质量和重现性。
次要终点是其他肺活量措施(强制生命能力(FVC),FEV6)、第2、4、6和8周的吸气量(IC)和呼气流量峰值率、第2、4和6周的马勒呼吸困难指数(基线呼吸困难指数/过渡呼吸困难指数(BDI/TDI))、COPD症状(呼吸困难、患者每日记录的痰量和咳嗽)和支气管扩张剂使用情况,以及研究结束时的整体变化印象(由临床医生和患者共同记录)。在每次研究来访时记录不良事件(AEs)、心电图和实验室数据以及生命体征。
中期分析
基于初级效力参数进行疗效的预先指定的临时分析。当1.0毫克和安慰剂剂量组中的66名患者完成双盲治疗时,这种分析被触发。分析比较1.0毫克b.i.d。和安慰剂治疗组,使用组序贯方法。目前的研究只能在中期分析时因无效而停止,而不能因疗效而停止。如果没有引发无效,研究可以完成招募并进行最终分析。
样本量测定
样本量的计算基于主要疗效终点,研究采用组序贯方法设计,允许对无效进行中期分析(比较1.0 mgb.i.d。剂量组和安慰剂)。假设1.0毫克之间有真正的差别b.i.d。根据单方面的5%水平显著性检验和Pocock停止边界,研究被设计为无效的可能性为~ 70%。此外,如果研究没有在中途停止,则需要最终分析至少有80%的能力来检测低谷FEV与基线的平均变化差异1在75毫升的第6周,基于单面5%的显着性水平。本研究设计了估计sd每个治疗组有18名患者完成治疗,最终研究规模为200名随机患者。然而,来自其他研究的新数据表明sd估计可能太低,因此在30名患者完成双盲治疗后进行致盲的样本尺寸重新估计。这导致修订后sd估计为173毫升。为了保留本研究的统计特性,在每个治疗组33例患者完成治疗后,对受试者编号进行了中期分析。如果研究没有在中期分析时停止,最终的研究规模相应增加到324例患者。在整个过程中,假设退出率≤11%。
有基线值和至少一个“治疗中”值记录的患者被纳入分析。
结果
在324名患者中,共有209人(152名男性和57名女性)进入了26个临床中心的研究(图1)⇓)。根据上述主要疗效终点进行预先规定的中期疗效分析。150例患者完成双盲治疗后进行分析,该研究在分析时因无效而停止。没有不良安全信号,已经处于研究双盲阶段的患者被告知这些发现,可以退出或继续参与研究直至完成。因此,目前的结果反映了所有209例进入试验的患者的最终分析结果,而不是无效的中期分析结果。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1039/F1.medium.gif)
综合试验报告标准(CONSORT)图表显示了包括在本研究的临床中心的研究结果。ITT:意向治疗。
桌子 1.⇓显示每个治疗组中所有随机受试者的特征。这些数据证实,参与试验的受试者确实是II-III期GOLD患者,使用支气管扩张剂后FEV基线检查1平均可逆性(对400 μg沙丁胺醇)为~ 5%,表明对这些患者进行有效的抗炎治疗仍有改善的空间。对各治疗组的人口统计资料进行比较,没有发现任何显著的不平衡。
与基线相比,低谷FEV变化无统计学意义1而0.1 mg、0.4 mg和1.0 mg剂量组的平均变化分别为0 mL (p = 0.51)、-18 mL (p = 0.71)和37 mL (p = 0.14)。
谷底FEV与基线的平均变化1与安慰剂组相比,0.1 mg和0.4 mg剂量在第2周和第4周没有差异,尽管1.0 mg组在2周后与安慰剂组相比有统计学意义(p = 0.0001)变化119 mL(图2)⇓)。在第6周的任何其他次级疗效参数上没有任何剂量和安慰剂之间没有统计学上显着的差异;其中一些发现如表2所示⇓.至于钒铁1,在2小时后有反应的倾向 1.0版本中的周数 mg组对包括FEV在内的几个参数的影响6、FVC、马勒呼吸困难指数、呼吸困难症状评分。图3展示了这一点⇓在第2周,1.0 mg与安慰剂相比,>的TDI评分相差1分。为了评估这些结论的稳健性,我们进行了进一步的分析,包括对没有重大方案偏差的完成研究的患者的分析,以及对是否吸烟状态、基线可逆性或FEV的分析1%pred影响疗效结果。所有这些分析与上述结果一致。
从基线到一秒内的低谷用力呼气量(FEV)的平均变化1□:0.1 mg UK-500,001b.i.d。;•:0.4 mg UK-500,001b.i.d。;▴:1.0 mg UK-500,001b.i.d。;▪:安慰剂。
![图3-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1039/F3.medium.gif)
四个治疗组在第2周、第4周和第6周的基线呼吸困难评分的平均变化:▪: 0.1 mg UK-500001b.i.d。;•:0.4 mg UK-500,001b.i.d。;▴:1.0 mg UK-500,001b.i.d。;□:安慰剂。
与安慰剂相比,在0.4和1.0mg治疗组中报告的治疗相关AES有略高的发生率;然而,由于AES引起的中断在所有群体中都是相似的。最常发生的AES如表3所示⇓.有2例严重的AEs,如下:1例服用1.0 mg活性药物的患者出现胃肠道反应需要住院,1例服用0.4 mg活性药物的患者因肺炎入院。不同治疗组的恶化率没有差异;10-15%的受试者在研究期间经历了病情恶化。
讨论
目前一种新型吸入性PDE4抑制剂的研究表明,治疗对中至重度COPD患者的肺活量测量和症状评分没有影响。鉴于之前关于口服PDE4抑制剂疗效的报道,目前的发现从患者的观点来看是令人惊讶和失望的。
应谨慎解释所有负面试验,以确保研究设计和方法没有导致得出不正确的结论8.本研究充分供电,以检测槽FEV的临床显着变化1,观察到的sd(157毫升)小于预期sd(173 mL),一些敏感性分析证实了初步分析的结果。考虑到患者的基线疾病严重程度具有可比性,没有理由认为本研究中纳入的患者会比之前PDE4抑制剂试验中的患者反应更慢2对支气管扩张剂治疗具有明显的可逆性。此外,6周的治疗时间足够长,显示了改善低谷FEV的临床益处1口服PDE4抑制剂的研究因此,目前的作者并不认为研究方法或设计是第6周主要或次要疗效变量缺乏影响的原因。
PDE4抑制剂被认为是针对COPD炎症特征的有前途的抗炎药物9.随后,发现罗氟司特可减少诱导痰中中性粒细胞的绝对数量10,但既未显示罗伯拉姆山雀也没有西尔米特岛可以改变痰中中性粒细胞的百分比10,11.为期12周的cilomilast研究11支气管活检显示CD8+和CD68+T淋巴细胞亚群减少。迄今为止发表的唯一一项为期1年的研究显示,罗氟司特治疗后仅出现轻微变化;即。钒铁的变化1虽然后者在非常严重的COPD患者的亚组分析中可见,但在加重中没有统计学意义的变化4.这种适度的疗效水平与公开发布的一系列26周的西洛米司特研究相一致通过向食品和药物管理局提交新药申请,并由Giembycz进行彻底审查12.然而,在所有的临床研究中,使用PDE4抑制剂治疗都有显著的副作用,特别是那些影响胃肠道的副作用2- - - - - -4.通过使用较高剂量可以使用现有的口服PDE4抑制剂实现更大的疗效,因为似乎已用电流给药达到最大临床耐受性4,12.
目前的研究结果表明,就UK-500001未能在中重度COPD中显示出显著且持续的疗效而言,与口服PDE4抑制剂的研究存在明显差异。首先想到的解释是,系统性PDE4抑制剂,以及因此而产生的抗炎活性,需要在COPD中提供临床益处然而,临床前数据不支持这一解释,因为吸入UK-500001的动物模型显示局部抗炎作用5,6. 此外,一个早期的(即。在2周内,在通过1mg的一些二次功效参数的改进支持的主要疗效参数中检测功效信号b.i.d。给药组。考虑到这种改善只发生在最高剂量时,并且在许多终点都可以看到,这似乎不太可能是由于1型错误造成的(即。假阳性),提示在此时间点和剂量通过吸入途径UK-500,001具有真实的疗效信号。最后,本研究的不良事件记录表明吸入UK-500,001也有全身pde4抑制剂作用。检测到的早期疗效信号似乎也排除了本研究未能检测到显著和持续疗效的第二种可能解释,即UK-500,001没有到达含有活动性炎症的病变COPD肺区域(如。由于粘液堵塞和固定气道阻塞导致减少气流和通风,既很好的描述特征的慢性阻塞性肺病)的地区获得足够高的浓度还是炎症在足够高的浓度,但没有保留足够的时间产生持续的活动。这是不可能完全排除这一解释,尽管似乎令人惊讶的是,局部给药的化合物可以施加全身副作用,这在I期研究中得到了延长,但对呼吸系统没有任何持久的影响。
鉴于早期(即。2周)效果1.0 mgb.i.d。UK-500,001在主要和次要终点,缺乏持续疗效的更有可能的解释是在重复给药时产生快速耐药或耐受性。与这一解释一致的是临床观察,口服PDE4抑制剂西罗米司特和罗氟米司特似乎在较短的(即。6周2,3.)而不是长期的(即。26–52 周4,12)临床研究。为了进一步支持这一解释,有一项有趣的临床前观察发现,细胞内环状AMP水平的增加(PDE4抑制的主要作用)本身可能导致PDE4活性的上调,要么通过磷酸化,要么通过改变基因转录和翻译13这可能是炎症细胞对例如β的敏感性降低的部分解释2-激动剂长时间暴露14.
总之,吸入同型非特异性、选择性磷酸二酯酶4型抑制剂UK-500,001在中至重度慢性阻塞性肺疾病患者的任何剂量(包括最大耐受剂量)均未显示出疗效。鉴于迄今为止所描述的最好的口服同型非特异性药物在没有剂量限制耐受问题的情况下仅显示出适度的临床效益,显然试图改善该机制的治疗指标,并有可能实现改善疗效,已经通过吸入提供选择性的,但同型非特异性的,磷酸二酯酶4型抑制剂。这就是UK-500,001进展背后的治疗原理。因此,本研究的发现可能会导致对吸收式磷酸二酯酶4型抑制剂在慢性阻塞性肺疾病中的未来作用的怀疑,尽管还需要未来与其他吸收式磷酸二酯酶4型抑制剂的研究来充分验证这一假设。
临床试验
本研究已在公共数据库中登记www.clinicaltrials.gov.(nct00263874.)。
感兴趣的语句
所有作者和研究本身的兴趣声明可在www.erj.ersjournals.co.uk/misc/statements.dtl
致谢
UK-500,001全球研究团队的调查人员如下。阿根廷:J.C. Figuero Casas, A. Echazarreta, E. Giugno, O.E. Rizzo, M.C. De Salvo。澳大利亚:P. Bardin, M. Phillips, P. Seale, P. Thompson。加拿大:G.R. Bailey, D.S. Helmersen, K.J. Killian, D.E.M. O’donnell。智利:S. Chernilo, R. Sepúlveda。克罗地亚:帕维奇岛,都铎岛。捷克共和国:M. Kasl, V. Kolek, J. Musil。匈牙利:E. Csanky, M. Namenyi, Z. Mark。西班牙:R. Alvarez, P. De Lucas。英国:j . Vestbo。
- 已收到5月4日,2008年。
- 接受2009年1月6日。
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