摘要
上气道梗阻(UAO)可引起神经肌肉反应,缓解和/或补偿梗阻。假设有流量限制的呼吸引起特定的时间反应,可以通过增加吸气占空比而不是呼吸频率来保持通气。
通过改变非快速眼动(non-rapid eye movement, non-REM)睡眠期间的鼻压,在健康男性和女性(n = 10)中诱导了相似程度的UAO。在非快速眼动睡眠中测定不同程度UAO的吸气负荷循环、呼吸频率和分钟通气量,并与基线无流量限制条件进行比较。
随着UAO严重程度的增加,吸气占空比和呼吸频率呈剂量依赖性增加。吸气负荷周期的增加,而非呼吸频率的增加,有助于急性维持通气。这些反应的异质性与不同程度的呼吸补偿有关,允许在吸气气流限制期间隔离有低通气风险的个体。
上气道阻塞对呼吸系统构成独特的负荷。吸气负荷周期,而不是呼吸频率,决定了个体在睡眠中补偿吸气气流限制的能力,并可能代表了阻塞性睡眠呼吸暂停易感性的定量表型。
阻塞性睡眠呼吸暂停包括一系列不同程度的上呼吸道阻塞(UAO)患者,表现为打鼾伴间歇性唤醒(上呼吸道阻力综合征和呼吸努力相关唤醒)、阻塞性低通气和呼吸暂停1- - - - - -3..男性和肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停各种表现的重要危险因素4- - - - - -6,遗传因素也可以在这种疾病的风险中发挥重要作用7- - - - - -13,导致了这种疾病表达的异质性。然而,解释睡眠呼吸紊乱严重程度的异质性的生理机制尚不清楚。
睡眠中的UAO在阻塞性睡眠呼吸暂停的发病机制中起关键作用14是由神经肌肉控制的结构缺陷和紊乱引起的14,15.UAO可诱发神经肌肉反应,缓解和/或补偿梗阻。在吸气气流受限的情况下,呼吸时机指数的即时反应有助于恢复通气16- - - - - -19以及气体交换中的钝化干扰20..然而,在UAO期间呼吸模式反应对通气的影响仍不清楚。
本研究的目的是检查正常男性和女性在睡眠时对UAO的呼吸反应。假设有流量限制的呼吸引起特定的时间反应,可以随着吸气占空比的增加而保持通气(t我/ttot)而不是呼吸频率(fR).为了验证这一假设,研究人员在非快速眼动(非快速眼动)睡眠中检测了对确定水平的UAO的反应。反应t我/ttot,fR及分秒通风(V”E)在体重指数(BMI)和年龄匹配的正常男性和女性中评估,并以抽象形式分配21,22.
材料和方法
概念上的方法
虽然UAO存在时稳定通气的机制尚未明确,但已知UAO可增加呼吸动力19,通常会增加平均吸气流量(VT/t我).然而,当上气道塌陷时;这种驱动力的增加并不会导致进一步的增长VT/t我因为吸气流量被限制到最大水平,尽管增加了努力23,24.因此,在吸气流量限制期间,吸气力度(驱动力)的增加不能维持睡眠中的通气。相反,通风只能通过延长t我/ttot17,18,它将在吸气流量限制期间维持和稳定通气(图1)⇓和表1⇓).相反,对于给定的t我/ttot,增加fR(图1和表1⇓)将减少潮气量(VT).作为VT跌倒,死区分数会增加,肺泡通风(V”一个)将相应地减少。因此,t我/ttot和fR对睡眠期间,对给定水平的回应可以确定睡眠期间的抗冲击程度。具体而言,作为t我/ttot增加,一个人就能维持V”一个是什么保护他们不受睡眠呼吸紊乱的影响fR可能会影响V”一个并增加睡眠呼吸紊乱的易感性。V”一个是通过假设死空间体积(VD)150毫升和以下等式,其中V”D死了空间通风。
a)与B)吸气占空比相比正常无流量限制呼吸(t我/ttot)反应;c)呼吸频率(fR)对上气道阻塞(UAO)的反应。为说明目的,平均吸气气流从300 mL·s减少−1基线至200ml·s−1假设在UAO期间。b)延长t我/ttot可帮助维持肺泡通气(V”一个)在UAO期间。相比之下,c)增加fR会不会增加死区通风的比例,以分钟通风,从而降低V”一个,如果t我/ttot保持不变。t我:吸气时间;ttot:呼吸周期总时长。▓:肺泡体积;死亡空间体积。另见表1⇓.
V”一个=V”E-V”D= (VT/t我×t我/ttot) - (VD×fR)(1)
研究对象
总共有26名健康志愿者(10名男性和16名女性),最初是从社区招募的基线睡眠研究,没有打鼾或并发疾病的历史,没有睡眠无序呼吸的证据(呼吸暂停/低钠症指数<5个事件·H.-1)或流动限制(<50%非rem时间)。根据体重指数(±3 kg·m),将10名女性与男性进行配对−2)和年龄(±5岁)。本研究方案由美国约翰霍普金斯海湾医学中心机构审查委员会(Baltimore, MD, USA)批准,所有受试者均提供书面知情同意书。
研究方法
多瘤术
标准多导睡眠描记包括脑电图(C3-A2和C3-O1)、左右眼电图、脑下肌电图、心电图(改进的V2导联)、动脉氧饱和度、体位监测通过红外摄像机,潮汐气流与气速计(型号3700A;Hans Rudolph公司,堪萨斯城,美国MO)贴紧鼻罩和鼻压(Pn)通过鼻罩的侧孔。
学习规划
改变鼻压
在清醒状态下,受试者已适应在6 cmH的压力下通过鼻面罩呼吸2O(持有压力;0.59 kPa)。当稳定的非rem第2阶段睡眠≥3分钟时,Pn突然降低了2 cmH2O(0.19 kPa)五次呼吸或直到唤醒发生。Pn然后恢复到保持压力~ 120秒,并通过额外的~ 2 cmH2O递减,直到气流停止。请注意,Pn从基线的6cmh降低2O到5或4 cmH2O(0.48或0.38 kPa;N = 2和N = 3),以促进睡眠开始。
测定呼吸对UAO的反应
非快速眼动睡眠期间的呼吸选择从保持压力和每个压力下降如下所述。在保持压力下的稳定呼吸期间,选择第一次压降之前的最后三次呼吸来确定睡眠期间非流量限制呼吸(NFL)的呼吸参数。每一步减少Pn首先评估是否存在吸气流量限制。然后将每个压降2到4次的呼吸与稳定的流量限制呼吸模式进行表格化,并根据UAO的程度将其分为轻度、中度或严重的流量限制VT/t我200±25毫升·s−1150±25毫升·s−1和100±25毫升·s−1,分别。对于每一个类别,t我/ttot,fR,VT和V”E计算出来。此外,VD计算使用VD男性和女性的规范,如对高度的平方(以ml)的(以cm)除以18927.V”一个评估使用V”E-V”D.
统计分析
双向ANOVA用于重复措施和Taguchi的方法事后使用显著性分析来比较不同性别组内和组间UAO程度的呼吸反应。采用线性回归分析中等UAO状态下呼吸时机指数与BMI、性别的关系。p值<0.05被认为有统计学意义。
结果
人体测量数据、睡眠研究结果、肺功能检查和吸烟史见表2⇓根据BMI和年龄匹配的整个组和一个子集V”E(±0.5升·分钟−1在基线。
共141个Pn其中464例流量受限呼吸(每个UAO类别6至7次呼吸)被分析,并与60例正常NFL呼吸(每个受试者3次)进行比较。而Pn在基线NFL条件的性别之间相似(女性5.2±1.6与男性5.8±1.8 cmh2o(0.50±0.15与0.56±0.17 kPa)),Pn在所有受流量限制的类别中,女性(轻度-1.5±3.6与0.2±4.3 CMH2O(-0.14±0.35与0.02±0.42 kPa);温和的-2.1±4.0与1.0±2.6而言不啻2O(-2.0±0.39与0.10±0.25 kPa);和严重的-2.8±4.9与-0.1±2.6 CMH2O(-0.27±0.48与-0.01±0.25 kPa)与分别为男性)。
NFL呼吸时的基线呼吸参数
受试者的基线呼吸参数见表2。呼吸计时指数(吸气时间)t我),总呼吸周期时间(ttot),t我/ttot)在美国国家橄榄球联盟的州中,男女比例都差不多。相比之下,VT/t我和V”E在非快速眼动睡眠期间,女性比男性低约40%,表明在稳定的非快速眼动睡眠期间,女性的BMI和年龄匹配的呼吸需求低于男性。应该注意的是解剖VD在两组中,女性也低于男性。⇑
UAO通气反应的个体间变异性
图2⇓和表3⇓说明V”E以及对实验诱导的UAO的时间反应。而V”E均随UAO程度的增加而下降t我/ttot和fR逐渐增加。图3中所有个人的汇总数据⇓显示UAO水平的增加导致了剂量依赖性的反应t我/ttot和fR.图4⇓表明个体的反应t我/ttot和fR中等UAO显着不同于97%至140%和95%至135%。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1068/F2.medium.gif)
记录一名男性患者在基线和特定水平上气道阻塞(UAO)时的血流信号和呼吸参数。需要注意的是,平均吸气气流(VT/t我)偏转表示向下吸入气流。随着VT/t我,吸气的占空比和呼吸频率增加,而微小通风逐渐减少。另见表3⇓.
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1068/F3.medium.gif)
均值±扫描电镜的)吸气占空比(t我/ttotb)呼吸频率(fR(平均吸气气流水平分别为200、150和100 mL·s−1用于正常个体上气道轻度、中度和重度阻塞(UAO)的治疗。*:与无血流限制(NFL)呼吸相比,p<0.05。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1068/F4.medium.gif)
男性(□)和女性(〇)的吸气占空比(a)和呼吸频率(b)从基线(100%到中度上呼吸道梗阻(UAO))的百分比变化,图表右侧为平均值±扫描电镜每次性别。
如前所述,它被假设增加了t我/ttot,而不是fR,将会改善V”E.因此,四分位数t我/ttot和fR确定个体对中度UAO的反应(图4)⇑).四分位数为t我/ttot和fR在基线时,所有个体的年龄、性别或BMI没有差异。在每一个四分位数,V”E与平均值相比V”E对整个组进行了计算。在图5中⇓,V”E对于每个四分位数的个体t我/ttot和fR反应了。与平均值相比V”E4279毫升·敏−1对于整个群体,个体的低t我/ttot反应(0.44)降低了约400毫升V”E和那些嗑药的人相比t我/ttot与全组相比,通气量增加500 mL (p<0.01)的患者反应(0.51)。相比之下,fR回复没有增加增加V”E.
![图5 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1068/F5.medium.gif)
a)吸气占空比和b)呼吸频率响应水平增加对分次通气的影响(V”E)与平均值比较V”E为4279 mL·min−1在中度上气道阻塞时。*: p < 0.05。
UAO通气反应的性别差异
一些事后分析性别对UAO呼吸反应的影响。在第一个分析中,所有的男性和女性都被包括在内,时间指标和V”E响应于减少均值的绝对水平而确定VT/t我.而t我/ttot男性和女性的回答相似,fR女性比男性有更大的增长(图6⇓).尽管如此,V”E差异有统计学意义(p < 0.05)V”E在基线。
![图6 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/5/1068/F6.medium.gif)
均值±扫描电镜A和d)吸气占空比(t我/ttot), b及e)呼吸频率(fR)及c及f)分钟通风(V”E)对于由身体质量指数和年龄(A-C; n = 20)匹配的男性(▪)和女性(○)并由基线匹配V”E(d-f;n = 12)。差异通过双向方差分析确定。NFL: nonflow有限;UAO:上气道阻塞。*: p < 0.05。
如前所述(表2)⇑),VT/t我在女性中降低了80毫升。因此,基于吸气气流绝对水平的流量限制类别代表了较小的百分比的减少VT/t我与男性相比。因此,两个额外的事后进行了分析,以说明在VT/t我在男性和女性之间的基线。第一的,VT/t我和V”E在一组女性(n = 6)和男性(n = 6;表2⇑),吸气气流从基线下降到轻度(89%至84%)、中度(67%至63%)和严重(45%至42%)UAO水平,降幅相似。这种方法在女性和男性之间产生了相似的反应t我/ttot,fR和V”E.
其次,UAO的严重程度被百分民减少所定义VT/t我所有受试者从基线开始。通过对女性和男性的比较,本研究的作者证明t我/ttot和fR与上述方法类似,表明通气反应的性别差异仍然存在,无论用于定义uao暴露的方法(流量限制;见在线补充材料)。
肺泡通风
正如前面提到的,高fR在吸气气流固定且不变的条件下t我/ttot应该增加V”D从而降低V”一个.因为女性有更高的fR在所有严重的UAO和t我/ttot是相似的吗V”一个在女性。然而,男性和女性的V”一个在所有严重UAO情况下(图7)⇓),表示较低VD抵消较高fR女性(表2)⇑).
a)肺泡通气(V”一个;均值±扫描电镜),男性(▪),女性(〇)。b)相对变化百分比V”一个与基线相比(100%)。通过配对的T检验确定差异。nfl:nonflow limited。*: p < 0.05。
女性也明显较低V”E,表明非快速眼动睡眠时较低的呼吸需求。相比之下,女性的情况相似V”一个与男性相比(图7a)⇑).相对于基线(图7b)⇑雌性),保存V”一个在轻度和中度流量限制条件下比男性更好。
BMI对呼吸反应的影响
探讨BMI对男性和女性呼吸系统对UAO的反应、中度UAO时程反应的影响(VT/t我150±25毫升·s−1),以BMI、性别为自变量,采用线性回归分析。在整个BMI谱中,男性和女性的呼吸时间反应都有显著差异。在雄性中,两者都不是fR也不t我/ttot对BMI的反应显着变化。相比之下,女性增加了绝对差异和变化百分比fR随着BMI。具体来说,体重指数增加10 kg·m−2增加5次呼吸·min−1与基线相比有30%的变化(p<0.01)。
讨论
观察UAO对睡眠呼吸模式的急性影响。在吸气气流限制期间,有剂量依赖性的增加t我/ttot和fR回应uao的水平增加。这些反应中的异质性导致UAO的可变通风补偿。特别是,增加了t我/ttot,而不是fR并帮助保持通风并稳定呼吸呼吸。而且,回复t我/ttot与性别和BMI无关;然而,女性和肥胖的反应更强烈fR.因此,UAO构成了呼吸系统的独特载荷,呼吸正时响应决定了稳定通风并在睡眠期间补偿UAO的能力。
对UAO的定时响应
在目前的研究中,短时间的UAO引起了代偿性的增加t我/ttot和fR.这种延长的t我/ttot和fR是剂量依赖性和瞬时的,表明上气道和肺机械受体,而不是化学受体介导了这些对UAO28- - - - - -33.增加t我/ttot应该有助于稳定V”E在任意给定的UAO级别上,如下面的方程所述17,18,20.,这是通过实验施加的。
V”E=t我/ttot×VT/t我 ( 2)
在UAO条件下VT/t我接近吸气气流限制时吸气气流的峰值速率。在目前的研究中,代偿性增加t我/ttot与较大程度的通风补偿相关联,如较大的增加V”E(图5⇑).相比之下,增加fR会减少吗ttot和t我比例(图1所示⇑和表1⇑),从而使t我/ttot和V”E不变。因此,UAO是唯一的负载V”E是独立于fR在任何给定的水平t我/ttot和VT/t我.
有趣的是t我/ttot和fR对uao的回应显着多种多样。定时响应中的这种变异可能与代谢率的差异有关,这已知在个人之间差异很大34,35.在中等流量限制条件下,流量增加t我/ttot个体间差异显著,从7%(0.39-0.42)到48% (0.39-0.57;图4⇑).同样的,fR在中度UAO水平下,反应差异很大。之前已经证明t我/ttot对高碳酸血症的反应是一种与小鼠染色体5有关的中间生理表型17.因此,t我/ttot和fR对UAO的反应可能代表了决定个体在睡眠中补偿给定程度UAO的能力的组成特征。
UAO通气反应的性别差异
限制
有几个限制需要考虑。首先,时间反应的分析仅限于UAO的急性期。由于通气的化学控制和上呼吸道神经和机械控制的不同,对UAO持续时间的反应可能与急性情况不同15,40,41.其次,VD是估计的而不是直接测量的。本文作者试图直接测量VD用福勒法42,43显示了较高的评级间和内部变异性。因此,估计VD是根据人体测量数据使用的,这在没有潜在肺部疾病的受试者中似乎更可靠。最后,目前的作者没有考虑控制口服避孕药或月经期对时间反应的影响。荷尔蒙的差异可以解释女性在时间反应上的一些差异。然而,雄性在时间反应上也有类似的可变性,这使得本研究的作者怀疑激素并不能解释雌性的时间反应的变化,但可以解释更大的变化fR与男性相比,女性的反应更明显。
影响
目前的作者已经表明,对UAO的时间反应允许个体的隔离,基于他们在面对UAO时保持通气或低通气的倾向。像这样的清晰的中间表型需要探索阻塞性睡眠呼吸暂停易感性的遗传基础。此外,呼吸模式可以独立于上呼吸道特性预测睡眠呼吸障碍的易感性和表达。首先,肺和胸壁疾病对呼吸系统产生阻力和弹性负荷,对呼吸系统产生冲击t我/ttot和fR44,45.因为VT/t我在UAO期间的回复是有限的(固定),赔偿防守通风主要依赖于对的反应t我/ttot和基线fR.与正常呼吸相比,弹性和限制性负荷对UAO期间低通气程度的作用还需要进一步研究。第二,代谢率增高的个体(怀孕)或VD(肺病)如果补偿性增加,肺病可能易受下呼吸悬浮液t我/ttot是有限的和失败的增长V”一个.因此,变化t我/ttot和fR可以解释在一系列睡眠呼吸障碍病因中气体交换障碍。
综上所述,目前的研究结果表明,上呼吸道阻塞引发了特定的呼吸反应,这些反应可能是阻塞性睡眠呼吸暂停的定量中间特征,并提示这些因素可能在睡眠呼吸紊乱表达的性别差异中发挥作用。
支持声明
基金资助:美国国家卫生研究院(NIH;美国华盛顿特区)。美国国家研究资源中心(NCRR;美国国立卫生研究院(Bethesda)和国立卫生研究院医学研究路线图(Bethesda)的组成部分。它的内容完全是作者的责任,并不一定代表NCRR或NIH的官方观点。有关NCRR的信息可在www.ncrr.nih.gov临床研究企业再造的信息可以从http://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp
感兴趣的语句
没有宣布。
致谢
目前的作者要感谢S.L. Kamsheh, L.A. Frame和S.B. Squier(约翰霍普金斯大学,巴尔的摩,MD,美国)对目前研究的贡献,包括在表格和数字准备方面的技术支持和帮助。
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年4月24日。
- 接受2008年12月3日。
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