抽象的
多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核病(TB)的治疗结果往往不成功,但导致不良治疗结果的特定决定因素仍然不清楚。因此,本文作者分析了爱沙尼亚(世界上耐多药结核病和广泛耐药结核病发病率最高的欧洲国家之一)肺部耐多药结核病和广泛耐药结核病的治疗效果和不良治疗结果的预测因素。
包括在2003 - 2005年开始治疗TB治疗的所有文化确诊的肺部MDR-TB和XDR-TB患者。多变量分析是对预测因素的两种模型进行的:1)患者的艾滋病毒状态,人口统计和社会经济特征;2) tb相关数据。
在235例MDR-TB患者中,总体成功治疗结果的比例为60.4%,依赖患者中升至72.8%。在54例XDR-TB患者中,这些比例分别为42.6%和50.0%。MDR-TB治疗结果较差的危险因素是HIV感染,先前结核病治疗,对氧氟沙星抗性和阳性酸 - 快速杆菌(AFB)在治疗开始时涂抹。XDR-TB治疗结果不佳的预测因素是城市住所和正AFB涂片。
这个全国范围的研究提供了证据表明,为了改善多药物抗性和广泛的耐药结核病的治疗结果,应特别注意治疗艾滋病毒感染的患者和城市居民,并努力减少重新治疗病例通过增加患者的依从性。
广泛的耐药性(XDR)结核(TB),定义为至少患有至少利福平和异烟肼的抗性(IE。多药(MDR)-TB)加耐含氟喹诺酮和三种可注射抗结核病药物中的至少一种(Capreomycin,Kanamycin或Amikacin)1最近已成为全球健康威胁。根据《全球抗结核药物耐药性报告》第2号。4、世界卫生组织(世卫组织)出版2,XDR-TB已在45个国家录制,估计每年均估计XDR-TB案件,每年出现全球。前苏联(FSU)和中国国家的最高XDR-TB率,但XDR-TB也出现在TB控制有效多年的国家3.那4..
经过以往的研究证明,MDR-TB在20世纪90年代举行了全球TB控制的危害。治疗需要使用二线药物,这些药物较低,比基于一线药物的方案更低,更具毒性和昂贵的人5..因此,治疗成功率大大低于药物敏感的结核病病例6..自2006年以来,在XDR-TB中已经证明了甚至更糟糕的治疗结果和更高的死亡率7.那8.,特别是与艾滋病毒感染组合9..根据最近的研究,XDR-TB在低艾滋病毒患病率国家的治疗成功范围从爱沙尼亚,德国,意大利和俄罗斯联邦的联合报告中的<40%10.秘鲁> 60%11..
爱沙尼亚是FSU的一个共和国,2005年人口为134万,2000年被确定为耐多药结核病“热点”之一,并且一直是世界上耐多药结核病和广泛耐药结核病比例最高的国家之一2那12..
苏联解体后,爱沙尼亚经历了重大的政治、经济和社会变革,健康状况下降,结核病卷土重来。此后,爱沙尼亚自2000年以来实施了世卫组织推荐的直接观察短期治疗(DOTS)战略;2001年8月,爱沙尼亚启动了治疗耐多药结核病患者的DOTS-Plus项目。由于结核病控制方案的有效工作,爱沙尼亚的结核病检出率从每10万人55.0例(2000年)下降到37.2例(2005年)13.,但MDR-TB和XDR-TB的比例保持高。2005年,MDR-TB占新的14.1%,占先前治疗案件的48.1%;20.6%的MDR-TB病例分别为XDR-TB(11.9%的新增新生和34.6%的患者)13..W-Beijing Geatotype的菌株,已知在国际性的TB爆发和增加的毒力爆发,主要与爱沙尼亚的MDR-TB相关14.并且基本上有助于全国各地的耐药性TB的出现。
爱沙尼亚的艾滋病毒感染率正在上升。1999年,爱沙尼亚仅诊断出12例新病例,艾滋病毒阳性病例总数为64例。然而,2007年期间发现了633个新病例,到年底艾滋病毒阳性人数达到6 364人(爱沙尼亚健康保护监察局)。2005年,全国成人艾滋病毒感染率估计为1.3%(0.6-4.3%)。15.在所有结核病病例中,8.4%是艾滋病毒感染者13..
MDR-TB患者在爱沙尼亚患者的低治疗成功(2005年53.2%)13.与非耐多药结核病患者的相同指标相比(83.4%)尤其令人担忧。这一背景促使本文作者对耐多药结核病和广泛耐药结核病治疗的有效性(成功治疗的患者比例)和有效性(成功治疗的患者比例)进行了深入分析。此外,由于世界范围内对这一问题的研究较少,本文作者集中分析了与肺部耐多药结核病和广泛耐药结核病患者治疗效果差相关的因素。
材料和方法
患者与研究设计
所有从2003年1月至2005年12月在爱沙尼亚开始接受结核治疗的经培养确诊的肺结核患者被纳入一项回顾性病例对照研究,以确定肺部耐多药结核和广泛耐药结核患者治疗结果不良的预测因素。所有患者的体征和症状均与结核病相符。没有最终结果的患者(转移或仍在治疗中)被排除在外。该研究方案得到了塔尔图大学(爱沙尼亚塔尔图)人类研究伦理委员会的批准。
实验室测试
所有实验室测试都根据适质度保证的实验室的世卫组织进行16..所有培养物都是用常规Löwenstein-jensen固体介质和使用辐射菌460或荧光bactec mgit960系统(所有Becton Dickinson,Sparks,MD,USA)进行的Bactec Broth介质进行。通过比例法在利福平(2.0μg·ml)上的比例方法进行药物敏感性测试(DST)。-1)、异烟肼(0.2 μg·mL-1),链霉素(4.0μg·ml-1),乙胺醇(5.0μg·ml-1),吡嗪酰胺(100.0μg·ml-1),辣椒霉素(5μg·ml-1),Amikacin(2.0μg·ml-1)、卡那霉素(5.0 μg·mL .-1)、乙硫酰胺(5 μg·mL .-1)和氧氟沙星(2.0 μg·mL-1).如果鉴定出异烟肼或利福平耐药,则分别对二线药物进行检测。DST的质量保证由位于瑞典斯德哥尔摩的世卫组织超国家参考实验室进行。采用基于插入序列(IS)6110的限制性片段长度多态性技术对分离菌株进行基因分型。菌株按Kamerbeek描述的spoligotyping进行等等。17.使用市售膜(Isogen,Maarssen,荷兰)17..根据已发表的spoligotype谱定义基因型家族18..聚类定义为具有100%相同IS的菌株组6110.模式。
治疗
治疗MDR-TB和XDR-TB病例的方案在DST结果的基础上单独定制。通常,治疗方案含有每天使用的至少四种口服药物,用于全部治疗和可注射药物直到每月结核分枝杆菌改变为消极的文化。在培养转化后,可注射药物每周持续三至五次,另外2-3个月,然后停止。通常,在患有病人的基础上提供MDR-TB患者的初始治疗,培养转化后,患者在直接观察下进行门诊护理。在门诊治疗期间,患者接受营养支持(平均值2.5美元,每天2.5美元)和诊所访问的运输偿还。治疗持续12-18个月后玉米菌菌文化转换,经常追求玉米菌菌涂抹和文化直到治疗结束。在研究期间,爱沙尼亚在研究期间完全可以获得所有类别的二线药物。
数据收集
开发了一个用于收集信息的特殊数据库。收集两组变量:1)患者的艾滋病毒状况,人口统计和社会经济特征;2) tb相关数据。人口统计和社会经济特征包括年龄,性别,出生地(爱沙尼亚或其他),生活情况(永久的生活地,偶尔的生活地或无家可归),婚姻状况(已婚/已婚或单身/离婚/寡妇),以前的监禁,居住地(城乡),教育(基本(<9年),中学(10-12岁)和大学(≥15年)),失业率,健康保险的存在和酗酒。酒精滥用被定义为注册酗酒或任何提及医疗记录中的医学过度的过量饮酒。
结核病相关资料包括既往结核病治疗、已知结核病接触、抗酸杆菌(AFB)涂片结果、结核病诊断时胸片上有无空蚀、疾病检测方法(被动或主动)、所属玉米菌菌对w -北京基因型家族和对所有检测的一线和二线结核病药物的耐药性。
从患者的医疗图表,细菌学实验室报告和结核病注册表数据库中提取数据。
定义
使用患者类别,治疗结果和MDR-TB和XDR-TB的定义的标准19..所有患者被分为以下两类:新患者(从未接受过结核病治疗)和以前接受过结核病治疗的患者。
治疗结果被认为是患者被认为的“治愈”或“完成”的成功,而“死亡”,“违约”和“失败”被视为差的结果。在治疗过程中在爱沙尼亚境外转移的任何患者都被称为“转移”,并根据议定书排除在分析之外。
治疗效果被确定为所有成功患者的比例。圆点加治疗计划的临床疗效被测量为所有患者的成功结果,除违约者之外。
统计分析
比较患者亚组之间的人口统计学、社会经济和艾滋病毒状况和结核病相关特征,以及治疗结果参数,使用分类变量的卡方检验和连续变量的Mann-Whitney u检验。为了估计耐多药结核病患者和广泛耐药结核病患者治疗效果差的预测因子,采用Wald统计标准进行了多因素logistic回归分析,包括两个预测因子模型中的变量:1)患者的HIV状况、人口统计学和社会经济特征;2) tb相关数据。对于信息缺失的变量,对信息完整的病例进行统计分析。p值<0.05为有统计学意义。
结果
学习人口
2005年1月至2005年1月至2005年12月,1,163名患有培养型肺结核的肺结核患者被诊断为爱沙尼亚。在这些患者中,256例患有MDR-TB,其中60例,60例XDR-TB。除了所有患者中,48名死亡和六次违约,在开始结核病之前,因此,1,109名患者被列入评估下的队列。此后转移两名患者,因此评估了872名非MDR-TB和235md-TB患者的治疗结果。MDR-TB患者中XDR-TB的比例为23.0%(235分中54分)。
患者的中位数为43.2毫克(15-80岁),男性44.5岁(22-79 YRS)和38.2 YRS用于女性(范围15-80 YRS)。基线临床特征和相关数据在表1中详述⇓.在治疗开始时,所有MDR-TB病例(79.1%)的186例对所有一线抗结核病药物具有抗性。MDR-TB的患者具有5.0个抗TB药物的中位数抗性(2-10级),而XDR-TB的患者均为耐含有7.0药物的中位数(范围5-10; P <0.001相对耐多药结核病患者;表2⇓).
人口统计学和社会经济特征,HIV状态和结核病(TB) - 所有患者的相关数据,从培养证实肺多药(MDR)-TB,广泛的耐药(XDR)-TB和非MDR-TB从2003年1月到2005年12月的爱沙尼亚
治疗结果
在235例耐多药结核病患者中,治疗成功的比例为60.4%,治疗临床疗效为72.8%(表3)⇓).与先前治疗的TB患者相比,此前未治疗TB未治疗的患者,成功治疗比例显着增加(71.0%相对47.1%,差距(或)2.75,95%置信区间(CI)1.60-4.72;P <0.001),治疗失败比例较低(4.6%相对15.4%,或0.26,95%CI 0.10-0.70;p = 0.005)和降低死亡率(7.6%相对20.2%,或0.33,95%CI 0.15-0.73;p = 0.005)。
在XDR-TB患者中,成功治疗结果和治疗临床疗效的比例分别为42.6%和50.0%。在新的XDR-TB案件中,违规者的比例不显着高于先前治疗的病例(21.1%)相对11.4%;P = 0.342),但死亡率略低(15.8%)相对28.6%;p = 0.704)。与耐多药结核患者相比,广泛耐药结核患者预期的成功治疗结局比例明显更低(OR 0.39, 95% CI 0.21-0.72;p = 0.002),显著降低了治疗的临床疗效(OR 0.25, 95% CI 0.13-0.51;p < 0.001)。
MDR-TB患者治疗结果差的危险因素
HIV感染使不良治疗结果的风险增加了10倍(OR 10.16, 95% CI 1.17-88.84;p = 0.04),既往的结核病治疗使风险增加了近3倍(OR 2.88, 95% CI 1.50-5.52;p = 0.001;表4⇓).在抗TB治疗开始时抗氧氟沙星(或2.30,95%CI 1.17-4.51; P = 0.02)和阳性AFB涂片(或2.09,95%CI 1.04-4.20; P = 0.04)是独立的风险因素MDR-TB的治疗结果不佳。酒精滥用(p = 0.07)接近与MDR-TB的治疗结果不良显着相关。
讨论
本研究旨在识别患有MDR-TB和XDR-TB患者的贫困治疗结果的关键预测因子,凸显了改善治疗结果的机会,用于高耐药性TB。结果表明,72.8%的抗粘附的MDR-TB患者和只有一半的抗置XDR-TB患者在一个具有耐药性高患病率的国家的阳性治疗结果,即使根据世卫组织推荐的MDR-TB实施了治疗策略治疗指南20..由于自2001年以来实施了爱沙尼亚中的点和点和策略,MDR-TB的患病率和XDR-TB的比例略微下降,从49例MDR-TB案件中产生(17.4%)2001 - 2003年至27例(14.7%)在2005 - 2007年的184例(Estonian TB Registry,未发表的数据)中有184例。
众所周知,之前的TB是与MDR-TB和XDR-TB生病的最强烈的危险因素21.因此,必须特别注意改善重新治疗病例的治疗依从性。本研究证实,先前的抗TB治疗显着提高了MDR-TB治疗结果差的风险。这符合以前研究的结果22.高比例的耐多药结核病和广泛耐药结核病患者以前的结核病的历史表明,高耐药性可能最有可能被视为失败的结果的结核病控制工作在2000年以前不足导致病例管理、中断药物供应和使用药物治疗疗程不足,或近年来的治疗无效。
目前的结果表明,在治疗开始时AFB涂片结果阳性是耐多药结核和广泛耐药结核治疗结果差的一个危险因素。涂片阳性的病人往往病情更严重,在获得医疗护理之前需要更长的时间。在以前的研究中,已经发现延长病人的延迟与酗酒有关23,这与当前研究中的治疗结果差有略微相关。
本作者发现,XDR-TB治疗的差异较差与生活在市区密切相关。尽管医疗保健更加接近,但对这种现象的一个投机性解释是在城市环境中干扰治疗依从性的巨大诱惑。在MDR-TB中未观察到相同的关联的原因可能是XDR-TB的治疗对于患者更加艰难,而由于采取的药物数量较多,并且由于治疗的副作用而更具挑战性。因此,依从性可以更受影响或“脆弱”。理性地,改善住房区患者治疗依从性的最重要工具改善了患者教育。了解XDR-TB治疗的较差结果与城市生活密切相关,更容易将患者教育更容易地专注于这种XDR-TB人口。
在目前的研究中,和之前的一些研究一样2那9.发现了贫困的MDR-TB治疗结果与HIV感染的关联。尽管艾滋病毒患病率相对较低(只有3.8%的MDR-TB患者受到HIV),但特定亚population的治疗结果差的风险较高了10倍。艾滋病毒患病率上升是令人兴奋的,并注意早期诊断耐药结核病和早期侵略性的MDR-TB治疗,应特别关注HIV / MDR-TB-Cofisted患者。虽然在本研究中未解决,但已显示TB治疗和抗逆转录病毒治疗的组合,以改善有关患者的治疗结果24因此,为该脆弱的患者组提供有限的理由以乐观。
几项研究强调了耐氧氟沙星在差的MDR-TB治疗结果中的重要作用22那25.在本研究中,治疗结果不良的风险超过患者的患者的两倍多玉米菌菌对氧氟沙星有耐药性。这一发现进一步强调了氧氟沙星在耐多药结核病治疗方案中的重要性,强调了保持对氧氟沙星敏感性的必要性,并指出了氧氟沙星耐药在广泛耐药结核病定义中的临床价值。与之前的研究结果相反10.那26,本作者在治疗结果不良和对所有第一线TB药物的可注射的第二线TB药物或抗性之间的抗性之间并未证明关联。
在目前的研究人群中,53.6%的MDR菌株属于W-Bexib基因型,但存在这种特殊性玉米菌菌基因型与较差的治疗结果无关。这与LAN的前一份报告相反等等。27,谁记录了北京基因型作为TB治疗失败的独立危险因素。
在目前的研究中,至少有两个因素限制了在高度耐药结核病患者中取得更好的治疗结果。一是总体耐药率高,耐多药结核患者中位耐药为5.0种结核药物,而广泛耐药结核患者中位耐药为7.0种结核药物。仅仅基于DST结果,通常不可能创造出一种至少有四种有效结核病药物的治疗方案。第二,尽管在门诊结核病治疗环境中提供了奖励和促成因素,如食品和交通报销,以及对病人进行密集追踪,但在爱沙尼亚,违约者的比例很高。在所有耐多药结核患者中,17.0%中断治疗,广泛耐药结核患者中违约者的比例为14.8%。拉脱维亚的研究也发现了类似比例的违约者22和南非28.在秘鲁的报告中29,违规者的百分比较低,在MDR-TB患者中为10.0%,XDR-TB只有6.2%,但根据最近关于韩国MDR-TB患者的报告,违规者的比例几乎是高度的两倍,达到32.2%30..因此,为了提高高耐药结核病的治疗依从性和整体治疗成功,分析治疗失败的原因很重要。
本研究的实力是其提供代表性的国家的能力:包括开始治疗的所有诊断术文化验证的MDR-TB和XDR-TB患者。这也涉及实验室数据,因为所有XDR-TB定义药物都被测试,DST结果是质量控制的。但是,有几个限制。尽管含有3年间诊断的XDR-TB病例,但经过分析的绝对案例仅为54.由于研究的回顾性,饮酒和艾滋病毒状况的数据缺失12.3%分别为8.5%的病例。由于一致的代表数据对药物滥用的不可用,因此该变量被排除在分析之外。
目前研究的调查结果对TB控制努力有几个明显的影响。首先,由于MDR-TB治疗结果差的最强风险因素是HIV感染,广泛利用快速诊断方法和即时开始的侵袭性抗结核病治疗以及抗逆转录病毒治疗是改善艾滋病毒感染的结核病患者的治疗结果的方法.其次,目前的结果表明应特别注意重新治疗病例,以改善其依从性和治疗结果。第三,通过更好的公共信息,沟通和宣传,可以推动患者在遇到第一个结核病症状时寻求医疗保健,从而缩短患者延迟并检测不那么晚期疾病。
众所周知,如果固化速率> 60%,则可能存在耐药结核传动周期的中断。需要≥80%的固化率,以在20年内降低多药抗性结核发病率10倍31.鉴于目前的研究结果显示多药耐药和广泛耐药结核病的治疗成功率很低,可以得出这样的结论:减少耐药结核病在社区的传播,改善治疗结果,通过确保遵守和特别注意艾滋病毒感染的结核病患者,城市居民,重新治疗病例和呈现阳性酸快速杆菌的人,特别是在广泛使用快速诊断方法和高效侵略性结核治疗方面,特别需要。
兴趣表
没有宣布。
致谢
作者感谢A. Agejeva(Tartu University医院,Tartu,爱沙尼亚),用于孤立,T.Kummik(Tartu University医院)的指纹识别她的熟练 - 易感性测试和V.Hollo和P.Viiklepp(爱沙尼亚核算Registry,塔林,爱沙尼亚)为他们的专业帮助数据收集。
- 已收到2008年10月14日。
- 公认2008年12月23日。
- ©ers Journals Ltd