我们要感谢C. Méhats和同事对我们关于高氧诱导支气管肺发育不良(BPD)中磷酸二酯酶(PDE)4抑制的论文的评论。1.在我们的文章中,我们指出西罗米司特抑制PDE4可改善高氧诱导的小鼠肺损伤的肺泡化1.C. Méhats和同事对我们的研究设计和获得的结果表示担忧。我们想对正在讨论的问题作出回应。
批评的第一点针对的是PDE4抑制剂西洛米司特在我们的小鼠研究中与MÉhats研究中的罗利普兰在治疗效果上的差异et al。2这项研究是在老鼠身上进行的。MEhatset al。2实验结果表明,0.5 mg·kg对高氧暴露大鼠的治疗效果良好−1·天−1罗利普兰显著延长了治疗大鼠的生存期,但不能改善肺泡化。与高氧组相比,进一步剂量的罗利普兰可以减缓高氧组和常氧组小鼠的生长。相比之下,德维瑟et al。3.报道称,罗利普兰和吡克拉米司特抑制PDE4后,组织病理学改善,隔膜变薄,炎症和水肿减少。有趣的是,德维瑟et al。3.125 μg·kg的剂量对体重没有不良影响−1·天−1治疗组中位生存期延长3天。在我们的研究中,用的是老鼠而不是大鼠。此外,我们研究中的动物暴露在低氧浓度(85% O2)与MÉhats研究中使用的数据进行比较et al。2(95%啊2).极高水平的O2已知可诱导大鼠水肿形成、炎症和高死亡率,从而模拟急性肺损伤,而不是肺泡化的停止。略低啊2然而,在我们的研究中使用的水平,似乎更适合于bpd样事件的调查,其特征是内壁厚度增加和间隔变薄。此外,在使用西洛米司特治疗的动物中,没有观察到食物摄入方面的副作用。相反,与高氧对照组相比,高氧组小鼠的体重甚至出现了轻微改善。当然,正如马萨罗的研究所述,营养问题在这方面很重要et al。4他的研究表明,适当的喂养对小鼠肺泡再生有直接影响。
C. Méhats和他的同事声称,我们关于西洛米司特治疗BPD的潜在影响的研究结论被夸大了。它们指的是组织病理学参数的轻微变化和与这些变化相关的生物学效应的缺乏。有可能C. Méhats和同事误解了我们论文的figure 91,这清楚地表明高氧小鼠的动态顺应性显著降低(与对照组相比)。这证明使用西罗米司特治疗可显著且方便地恢复这一功能参数(依从值甚至略高于控制水平)。
另一点批评指的是我们研究中使用的形态计量学方法。定制的Leica Q Win分析软件(Leica Microsystems GmbH, Wetzlar, Germany)可被视为一种可靠的工具,以独立于研究者的方式精确定量肺泡结构5- - - - - -8.当我们在实验室建立这种方法时,当然,验证是通过与标准技术进行比较,揭示了自动化技术的高准确性。此外,这种基于软件的方法与标准点计数方法相比,避免了观察者之间的差异。
最后,需要记住的是,像罗利普兰这样的化合物属于第一代PDE4抑制剂,其临床应用受到一些副作用的限制,包括恶心、呕吐和胃酸分泌。相比之下,第二代PDE4抑制剂提供了改进的副作用,西洛米司特已经被批准用于慢性阻塞性肺疾病的治疗。
综上所述,我们认为综上所述,西洛米司特对支气管肺发育不良有潜在的有益作用。
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