抽象的GydF4y2Ba
我们比较了环索内德(CIC)和丙酸氟替卡松(FP)在CIC 160µg·天的基础上的全身和临床效果GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和Salmeterol50μg每日两次,32例患有随机双盲,安慰剂控制,双伪,五周流交叉设计患者持久性哮喘患者。GydF4y2Ba
所有患者均表现出挑衅性浓度,导致1 s(PC)的强制呼气量减少20%GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba)乙酰胆碱<8 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和一个PC.GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷< 60 mg·毫升GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.7天后,主要结果是24-H血清皮质醇抑制。二次结果是PC的变化GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba9天后甲素和腺苷。GydF4y2Ba
FP500μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和1000µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba显着抑制皮质醇分泌GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba安慰剂-46.2(95%可信区间(CI) -83.8 - -8.5) nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba并在-76.1(95%CI -112.9- -39.3)nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba, 分别。既不是CIC(320也没有640μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba)具有显着的抑制作用(-28.2(95%CI -65.5-9.2)Nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和-37.3(95%ci -74.7-0.0)nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba, 分别)。FP1,000μg·日之间的差异GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba两种CIC处理均有统计学意义(CIC 320µg·day)GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba:-48.0(95%CI -84.8- -11.1)nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba;CIC 640μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba:-38.8(95%CI -75.7- -1.9)Nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba).与安慰剂相比,PC增加GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba四种处理后的腺苷含量虽小,但显著。PC的更大改进GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba用FP500μg·日观察到腺苷GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(1.8(95%CI 1.0-2.6)倍增浓度)与CIC320μg·日相比GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(0.9 (95% CI 0.1-1.7)倍浓度)。CIC640μg·日之间没有显着差异GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和fp 1,000微克·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
对于类似的高反应性降低,通过中等至高剂量的氟替卡松丙酸盐抑制皮质醇分泌,但不含番红花。GydF4y2Ba
吸入糖皮质激素(ICS)是目前治疗哮喘最有效的控制药物。它们能减少气道炎症和高反应性,改善症状、肺功能和生活质量GydF4y2Ba1GydF4y2Ba那GydF4y2Ba2GydF4y2Ba和减少住院治疗GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba和死亡率GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba.因此,IC是所有持续形式疾病患者的准则推荐的一线治疗GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba.虽然IC在哮喘管理中的重要作用通常被认可,并且IC在低至介质剂量下耐受良好,但是已经要求高剂量的IC施用具有系统不良事件的潜力(AES),如生长抑制,骨质疏松症,抑制下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)的功能GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba,甚至肾上腺危机GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba.伴随ICS的AEs的这种潜在可能性是患者和医生关注的问题,并可能导致有意的不依从性GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba和次优先的处方GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
冠冬虫(CIC)是一种新型的气道靶向IC,其作为惰性化合物递送,并通过酯酶转化为气道中的活性代谢物(Desisobutyl-番醇醚),在那里它引起其抗哮喘效果GydF4y2Ba10GydF4y2Ba-GydF4y2Ba13GydF4y2Ba.有几种试验表明剂量≤1,280μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2BaCIC在健康的志愿者和哮喘患者中不会产生临床相关的HPA轴抑制GydF4y2Ba13GydF4y2Ba-GydF4y2Ba18GydF4y2Ba.丙酸氟替卡松(FP)是一种已建立的ICS,然而,在健康志愿者中,它与hpa轴功能的显著抑制有关GydF4y2Ba19GydF4y2Ba在较小程度上,对哮喘患者也是如此GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba15GydF4y2Ba那GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba-GydF4y2Ba22GydF4y2Ba.因此,目前的研究旨在评估CIC和FP在慢性哮喘慢性用IC处理的患者中的安全性。更具体地,我们想解决以下内容。1)中等高剂量的吸入性CIC是否抑制24-H血清和尿石瘤的骨形成和骨形成的生化标志,中度,持续性哮喘,以及这些效果如何与中等至高剂量的FP相提并论.2)中度至高剂量的CIC在多大程度上降低了对腺苷和甲素的气道反应性,以及这些效果如何与中等至高剂量的FP相比。3)在临床效果和全身效应之间的比例方面是否在比例方面优越。GydF4y2Ba
方法GydF4y2Ba
耐心GydF4y2Ba
根据全球哮喘倡议(Global Initiative for asthma)的定义,已知持续哮喘>6个月的男性和女性患者(年龄18-65岁)被允许参与该研究。如果患者目前的治疗包括中高剂量的单剂量ICS(二丙酸倍氯米松≤1,000µg·天),则纳入患者GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或等同的)或具有长效β的低剂量IC的组合GydF4y2Ba2GydF4y2Ba- agagists(Laba; echlomethasone200μgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba或等量的沙美特罗50µgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba或福莫特罗≤12µgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba)适用于> 4周。患有严重持续哮喘的患者被排除在外,以避免辍学。患者必须在1 S中证明强制呼气量(FEVGydF4y2Ba1GydF4y2Ba)的>的60%预测在研究开始和随机化。所有患者表现出刺激浓度导致生理盐水后FEV下降20%GydF4y2Ba1GydF4y2Ba(个人电脑GydF4y2Ba20)GydF4y2Ba醋甲胆碱< 8 mg·毫升GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和一个PC.GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷< 60 mg·毫升GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.患者也需要具有正常的HPA轴功能(08:00 H的血清皮质醇浓度(±30分钟)>5μg·DLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(> 138nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba))而不是在研究开始前8周内经历了哮喘恶化或呼吸道感染。GydF4y2Ba
如果患者被排除在外:在研究开始的4周内使用全身类固醇或过去6个月以上超过三次;患有慢性阻塞性肺病和/或其他肺病;患有众所周知的疾病影响皮质醇水平的历史(GydF4y2Ba例如GydF4y2Ba库欣综合症);或接受已知会影响内源性皮质醇生产的药物(GydF4y2Ba例如GydF4y2Ba合成代谢类固醇或雄激素)。怀孕、哺乳或未使用安全避孕措施的女性被排除在外(GydF4y2Ba即。GydF4y2Ba可能会怀孕)或<1年后绝经后。GydF4y2Ba
本研究按照统一良好临床实践和赫尔辛基宣言的伦理原则进行的。在研究开始前从患者获得书面同意,并由适当的独立伦理委员会(根特大学医院,根特,比利时或列日,楚SART-TILINMAN,LIZHE,BELGIUM)或批准该议定书机构审查委员会。GydF4y2Ba
学习规划GydF4y2Ba
这种随机,双盲,双伪,安慰剂控制,五期交叉研究在比利时的两个中心进行了(图1GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).在4-6周的磨合期间,患者在晚上给予CIC 160µg加沙美特罗50µgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba整个研究中仍在继续这种治疗。选择了CIC,因为之前的研究表明,每日剂量≤1,280μgCIC对皮质醇分泌没有临床相关的影响GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba16GydF4y2Ba那GydF4y2Ba17GydF4y2Ba.在运行期间,患者随机分配到10个处理序列中的一种,在拉丁方和其镜子中发生,使用计算机生成的随机化列表(表1GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).这10个制服在时间序列(每个治疗应用相同的频率在每一个时期),受试者(每个治疗应用相同的频率在每一个主题),和平衡对一阶遗留效应(每个治疗之前其他相同数量的次)。GydF4y2Ba
每种治疗序列包括五期治疗,其中包含以下研究药物之一(所有施用GydF4y2Ba通过GydF4y2Ba除了CIC160μg·日的维持剂量外,施用氢氟烷烃计量剂量吸入器)GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.治疗序列是:CIC160μgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba(ex-actuator);CIC320μg.GydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba(ex-actuator);《外交政策》250µgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba(ex-valve;220µgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Baex-actuator);《外交政策》500µgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Ba(排阀;440μgGydF4y2Ba投标。GydF4y2Baex-actuator);或安慰剂。由于代码标签,无论是研究人员还是研究中心的任何人都不知道给药的药物或剂量。FP的剂量是根据以前的观察得出的,相当于CIC 320 μg·dayGydF4y2Ba-1GydF4y2BaFP 500µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba就支气管对甲素的反应性而言GydF4y2Ba15GydF4y2Ba那GydF4y2Ba23GydF4y2Ba.研究药物在08:00 H和20:00(±30分钟)中吸入,从每个时期的晚上开始。最后一次吸入在甲磺肽挑衅前进行了30-60分钟,在第九天治疗疫苗中。每个治疗期通过4-12周的洗涤期分离,以允许从系统清除所有先前给予的研究药物并允许PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷GydF4y2Ba14GydF4y2Ba和血清皮质醇GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba24GydF4y2Ba返回基线值。GydF4y2Ba
气道高光反应性的肺活量测定和测量GydF4y2Ba
在研究开始时(08:00-10:00 h)进行肺活量测定,并在每个9天治疗期的开始和结束时在大约相同的时间点重复进行。从三个可接受的测试中记录了FEV的最高值GydF4y2Ba1GydF4y2Ba.在每个肺功能测量之前,救援药物必须在≥8小时和Labas≥24小时。GydF4y2Ba
在研究开始和每个治疗期结束时进行了挑战测试(访问TGydF4y2Ba2GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba11GydF4y2Ba和T1GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba;图1GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba)根据其他地方描述的议定书,在最后一剂研究药物后30-60分钟GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba25GydF4y2Ba.用Wiesbader Doppel吸入器(Wiesbader Inhalatoren-Vertreieb,Wiesbaden,Germany),甲胆碱溶液雾化是雾化的,在6 L·min的气流下驱动GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba输出为0.1 mL·minGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba25GydF4y2Ba.气溶胶中位质量粒径为3.5µm。在整个研究中,每位患者都使用了相同的喷雾剂。在安静呼吸2分钟的时间内吸入气溶胶,雾化剂的出口在口中,鼻子用夹子夹住。在三个基线读数之后吸入雾化盐水。如果是FEV.GydF4y2Ba1GydF4y2Ba没有下降> 10%,避风溶液施用初始浓度为0.031mg·mlGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.每个步骤后浓度加倍。在每次浓度后1和3分钟进行肺活量测量;保留了这两种的最低值以进行分析。每个步骤之间的时间间隔为5分钟。一旦FEV终止了该程序GydF4y2Ba1GydF4y2Ba降低≥20%或当最大甲胆碱浓度(32 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba)。个人电脑GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba醋甲胆碱计算GydF4y2Ba通过GydF4y2Ba对数剂量-响应曲线的线性插值。如果是FEV.GydF4y2Ba1GydF4y2Ba在32 mg·ml的最大甲素浓度下均未下降≥20%GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,用64 mg·mL代替GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
在甲胆碱挑战之后,允许患者恢复2-4小时(不使用救援药物)。如果FEVGydF4y2Ba1GydF4y2Ba已恢复到攻毒前>值的90%,以与上述相同的方式进行腺苷攻毒(浓度加倍,范围为1.563-410 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在0.9%盐水中稀释)和PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba被记录。如果是FEV.GydF4y2Ba1GydF4y2Ba在最大腺苷浓度410 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,该值被820mg·ml取代GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.不能在同一天完成腺苷激发的患者在第二天恢复。GydF4y2Ba
皮质醇的评估GydF4y2Ba
每次治疗7天后,从所有患者(访问TGydF4y2Ba1GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba10GydF4y2Ba和TGydF4y2Ba13GydF4y2Ba;图1GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).在这些访问中,在第20:00 H(±10分钟)开始于20:00(±10分钟)以2-H间隔留下24小时和5毫升血液的患者。尿液以相同的访问量超过24小时。在样品中也测量肌酐。GydF4y2Ba
生物分析方法GydF4y2Ba
在没有抗凝血剂的管中收集用于皮质醇分析的血液样品。收集后,将管轻轻混合并在离心15分钟之前将至少10分钟孵育,最大2小时,以1,600×离心15分钟GydF4y2BaGGydF4y2Ba在室温下。然后将血清转移到新的试管中,在-20°C下保存直到分析。收集尿液约24小时,记录总体积,并在2.5 l容器中加入一茶匙叠氮化钠作为防腐剂。混合良好的等价物保存在-20°C。用GammaCoat (GydF4y2Ba125GydF4y2BaI)皮质醇放射免疫测定试剂盒(Diasorin, Saluggia,意大利),基于放射免疫测定的竞争性结合原则。尿液被提取后放射免疫检测皮质醇添加一个滴定的皮质醇内标监测恢复。定量限为0.5µg·dLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba批量间变异系数为3%,间批次间变异系数在5.5-7.1%之间。对于给定的患者,在相同的测定中,针对皮质醇进行测定所有样品。评估试验药物的可能干扰与皮质醇测定抗体进行评估,未发现干扰。使用Hitachi模块化-P分析仪(日本罗氏,东京罗氏)用动力学比例测量尿肌酐。GydF4y2Ba
骨形成因子的评估GydF4y2Ba
在随访的第二天采集血液样本以测定血清骨形成的生化标志物(TGydF4y2Ba1GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba,T.GydF4y2Ba10GydF4y2Ba和TGydF4y2Ba13GydF4y2Ba),禁食8小时后08:00 h(±10分钟)。使用商业骨碱性磷酸酶免疫分析(ACCESS Immunoassay Systems;贝克曼库尔特公司,戈尔韦,爱尔兰),血清骨钙素(Osteometer Biotech A/S,哥本哈根,丹麦)和血清1型前胶原n端前肽(PGydF4y2Ba1GydF4y2BaNP;orion diagreostica,埃斯科,芬兰)。GydF4y2Ba
不良事件GydF4y2Ba
通过中性问题在整个研究中评估安全性。GydF4y2Ba
统计分析GydF4y2Ba
主要变量是24小时血清皮质醇指数,通过24小时血清皮质醇曲线下的面积(AUC)计算GydF4y2Ba0-24hGydF4y2Ba)使用梯形规则除以各个时间间隔(前一天20:00 h至20:00)。未执行丢失值或异常值的更换。第二个重要变量是24小时免费尿cortosol调整肌酐。GydF4y2Ba
要解决多重问题,策略GydF4y2Ba先前GydF4y2Ba我订购了假设,该假设保留了α= 0.025(一侧)的程序的家庭明智的误差。因此,24-H血清皮质醇MESOR和24-H Free尿液皮质醇的优越性假设在肌酐调节的α= 0.025的意义是单面。只有在可以拒绝之前的零假设时,才会以下列顺序执行后续的优势测试:CIC640μg·日的优势GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba到FP1,000μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba血清皮质醇测定值的差异;CIC 640µg·天的优越性GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba到FP1,000μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba用于调整肌酐的24-H尿鞘醇的变化;CIC320μg·日的优越性GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba到FP500μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba血清皮质醇测定值的差异;CIC320μg·日的优越性GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba到FP1,000μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba用于调整肌酐的24-H尿鞘醇的变化。GydF4y2Ba
所有统计分析都是用SAS进行的(第9.1版; SAS Institute Inc.,Cary,NC,USA)。血清皮质醇MESOR,尿cortisol变量,骨形成标记,对数转换的PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba通过Ancova或Anova分析肺变量GydF4y2Ba26GydF4y2Ba以治疗、周期、顺序、顺序内患者和性别为因素。为了计算方差分析和ANCOVA分析,使用SAS程序PROC MIXED,使用基线值作为连续协变量,序列效应中的患者作为随机嵌套因素,所有其他因素作为固定效应。哮喘治疗前和中心作为因素添加到特定的终点或分析。处理最小二乘均值之间的差异的t检验是双面的,α水平为5%。样本量是根据以前的研究结果估计的GydF4y2Ba14GydF4y2Ba.在正态分布的情况下,时间平均皮质醇水平AUCGydF4y2Ba0-24hGydF4y2Ba,对30名随机患者的样本量进行了估计,以确保80%的幂值能够正确地得出平均值为49 nmol·L的差异GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在常见的假设下GydF4y2BasdGydF4y2Ba66.6 nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.样品大小估计基于双独立的组T检验,该试验提供了用于比较ProC混合过程中使用的最小二乘范围的T检验的保守可接受的近似。GydF4y2Ba
结果GydF4y2Ba
患者特征GydF4y2Ba
共筛查83例患者。其中51例因甲胆碱阴性或腺苷激发试验阴性而不合格。其余32例患者(20例女性)随机分组(表2)GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba, 图。 2⇓GydF4y2Ba).第一位患者于2003年5月27日被纳入研究,最后一位患者于2006年4月10日离开研究。表2总结了纳入研究的32例患者的特征GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba.中位年龄为27岁。大多数患者用Laba和IC的组合预处理。平均pc.GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba甲胆碱2.0 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,意思是电脑GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷16.7 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.洗脱期大部分为4周,不超过8周。没有人因哮喘发作而退出。两名患者因非医学原因过早结束了研究,并被排除在安全性分析之外。另一名患者因错误使用之前的ICS (FP Diskus;葛兰素史克,威尔,英国)。GydF4y2Ba
皮质醇的评估GydF4y2Ba
血清皮质醇mesorGydF4y2Ba
血清皮质醇MESOR数据如表3所示GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba.两种剂量的FP均显著抑制皮质醇分泌GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba血清皮质醇达到323.0±22.6 nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2BaFP500μg·日后GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(-46.2(95%置信区间(CI)-83.8-18.5)nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或-10.3%)和293.0±22.3nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2BaFP后1000g·dGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(-76.1(95%CI -112.9-39.3)Nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或-19.8%)。FP 1000µg·d的抑制差异GydF4y2Ba-1GydF4y2BaCIC为320µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(-48.0(95%CI -11.1-84.8)Nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba), CIC 640µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(-38.8 (95% CI -1.9 - 175.7) nmol·LGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba)治疗也达到了统计学意义。两种剂量的CIC都没有显着抑制效果(表3GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba, 图。 3⇓GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
24小时尿鞘醇调节肌酐GydF4y2Ba
表3中提出了针对肌酐调整的24小时尿的皮质醇数据GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba.与安慰剂相比,两种FP剂量都会显着抑制超过24小时的尿cortisol排泄。与安慰剂相比,既不对肌酸酐调整的24小时尿石皮质醇也表明显着影响。GydF4y2Ba
骨形成标志物的评估GydF4y2Ba
与安慰剂相比,CIC治疗后对任何骨形成标志物的评估均无显著差异(表4)GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).而FP为1000µg·dayGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba引起的p造成显着减少GydF4y2Ba1GydF4y2Ba与安慰剂相比,NP(P = 0.0126)和血清骨钙素水平(P = 0.0054)(表4GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).GydF4y2Ba
肺功能措施GydF4y2Ba
FEV.GydF4y2Ba1GydF4y2Ba随着时间的推移保持稳定,90毫升是最高和最低值之间的最大差异。FEV中基线的变化GydF4y2Ba1GydF4y2Ba对于所有治疗(CIC320μg·日,%PERG(最小方形手段)很小GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba:-0.2%;CIC 640μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba:-0.3%;FP500μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba:1.4%;FP1,000μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba:3.3%;安慰剂:-3.1%)。GydF4y2Ba
乙酰胆碱和5-磷酸腺苷GydF4y2Ba
平均pc.GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba乙酰胆碱2.0 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在研究期间,在研究期间通过一个加倍浓度(DC)增加,达到5.6mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在安慰剂条件下。在这种情况下,安慰剂意味着患者在整个研究中患有晚间剂量的CIC160μg。与安慰剂相比,呼吸道超反应性的进一步改善与安慰剂相比,小于一个DC(图4GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba,表5.GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).因此,电脑GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba与安慰剂相比,两种FP处理后的两种FP处理后的甲胆碱(P≤0.0228),而CIC未达到统计显着性后,高反应性(0.3和0.5dc)的变化(表5GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba).对于PC, CIC和FP处理之间有统计学显著差异GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba未观察到甲胆碱挑战。GydF4y2Ba
平均pc.GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba为16.7 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在纳入时,增加了几乎两个DC,达到51.3 mg·mLGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba在安慰剂条件下。PC的进一步增加GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba与安慰剂相比,腺苷与所有四种治疗有统计学显着,在一个和两个直流之间的范围(P <0.05;图5GydF4y2Ba⇓GydF4y2Ba,表5.GydF4y2Ba⇑GydF4y2Ba).CIC的高、低剂量差异无统计学意义。同样,两种FP剂量之间的差异也没有统计学意义。《外交政策》500μg·GydF4y2Ba-1GydF4y2BaPC导致了更大的改进GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷(一个DC)与CIC320μg·日相比GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba(p = 0.0238)。CIC640μg·日之间没有显着差异GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和fp 1,000微克·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,或在其他剂量之间。GydF4y2Ba
共有22例患者在治疗期间经历了56次AEs。在所有治疗组中,发生AEs的患者比例具有可比性(CIC 320 μg·d)GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba, 33.3%;中投640μg·GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba, 26.7%;《外交政策》500μg·GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,31.3%;FP1,000μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,22.6%;安慰剂,33.3%)。大多数AES温和或温和的强度,没有评估与研究药物肯定相关。安慰剂组的一名患者报告了两个严重的AES(面部水肿和喉水肿),这是由过敏引起的,伴随着抗生素并完全解决。GydF4y2Ba
讨论GydF4y2Ba
本研究是第一次受安慰剂控制的交叉研究,同时评估ICS对ICS依赖性哮喘患者皮质醇分泌,骨标志物和支气管高反应性的影响。结果表明,除了低维持剂量的CIC160μg·日外,还施用每日剂量CIC320μg和640μgGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,似乎并未发挥显着的全身效果,而每日剂量为FP500μg和1,000μg显着抑制肾上腺功能和骨形成标记。所有主动治疗都改善了气道反应性,但未观察到治疗之间的临床相关差异。GydF4y2Ba
FP 500 μ g·d时,主要变量血清皮质醇浓度的抑制量达到10%GydF4y2Ba-1GydF4y2BaFP 1000µg·天,几乎占20%GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,除了低维持剂量的CIC160μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba.同样,24-H尿cortisol排泄(对肌酐调节)较低,FP与安慰剂处理较低。在健康的志愿者中,预先报告了对FP吸入后的肾上腺功能大幅抑制GydF4y2Ba19GydF4y2Ba和哮喘病人GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba-GydF4y2Ba22GydF4y2Ba.目前所观察到的FP 1000µg·d的肾上腺抑制程度GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba比以前报告的29-34%的抑制略小GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba17GydF4y2Ba那GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba,可能是因为它是给予低维护剂量吸入的CIC。治疗的持续时间无法解释目前和先前报告的抑制下的差异,因为吸入的FP肾上腺抑制接近7天后的最大值GydF4y2Ba27GydF4y2Ba.更严重的哮喘患者肺功能和气道炎症的改变可能导致FP远端肺沉积减少,导致肺吸收减少,全身生物利用度降低,肾上腺抑制不明显GydF4y2Ba22GydF4y2Ba那GydF4y2Ba28GydF4y2Ba-GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
与FP,CIC320μg·日相比GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和640µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,即使是在CIC 160µg·天的低维持剂量的基础上GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,没有显着改变皮质醇生产。实际上,CIC320μg·日血清皮质醇的平均变化为-6.1%GydF4y2Ba-1GydF4y2BaCIC640μg·日的-7.9%GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,这与先前研究中报告的变化完全一致GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba17GydF4y2Ba.重要的发现是FP1,000μg·日之间血清皮质醇MESOR的差异GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba两种CIC治疗达到统计学意义。在其他研究中报告了类似的观察结果,其中CIC和FP在健康志愿者或轻度哮喘患者中的全身效应已经评估GydF4y2Ba14GydF4y2Ba-GydF4y2Ba17GydF4y2Ba,尽管是在更高的剂量。因此,似乎由FP诱导的24小时皮质醇水平的影响是该分子的内在特征,在健康受试者和间歇性和持续性哮喘患者中都存在。有趣的是,这种效果在CIC中没有报道,即使剂量高达1280µg·dayGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba17GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
FP和CIC的药代动力学特性的差异可能在很大程度上解释了CIC更有益的特性GydF4y2Ba31GydF4y2Ba那GydF4y2Ba32GydF4y2Ba.尽管轻度肾上腺抑制的临床相关性和长期后果仍有待阐明,但这一发现的潜在临床相关性不应被低估。此外,所有比较的血清皮质醇的广泛置信区间表明,hpa轴反应的个体变异性和可测量的全身效应对不同剂量的吸入类固醇的潜在发生不可忽视。事实上,大量中度或重度哮喘患者使用高剂量的FP治疗,GydF4y2Ba即。GydF4y2Ba≥1000µg·GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba,为了达到哮喘控制GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba33GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
不可否认的是,由于这项研究是为了主要结果而进行的,因此可能忽略了一个遗留效应。然而,由于des-环舒尼德的半衰期略高于3小时,因此这种遗留效应不太可能发生GydF4y2Ba32GydF4y2Ba闪烁有7-14小时的半衰期GydF4y2Ba31GydF4y2Ba,当本研究中的冲洗时间至少为4周。此外,皮质醇分泌在一次吸入1,000μg氟碳松后完全恢复24小时GydF4y2Ba24GydF4y2Ba,而PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷在用吸入类固醇停止治疗后完全落实4周GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba34GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
观察骨代谢指标是评估ICS全身效果的另一种方法。目前的研究表明FP为1000µg·dayGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba显著降低PGydF4y2Ba1GydF4y2BaNP和血清骨钙素,而低剂量的FP和两种剂量的ICS则没有。FP长期研究,剂量400-750µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba与基线相比,施用1-2岁,对骨形成标志物证明了没有临床相关影响GydF4y2Ba35GydF4y2Ba那GydF4y2Ba36GydF4y2Ba.据我们所知,迄今为止还没有进行过高剂量计划生育的研究。尽管有证据表明长期使用ICS会影响骨密度并增加骨折风险,但我们的研究结果的临床相关性仍有待确定GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
本研究的次要终点将不同治疗与安慰剂观察的临床疗效进行了比较。虽然fev.GydF4y2Ba1GydF4y2Ba常用来作为抗哮喘药物临床疗效的指标,本试验不能用于确定ICSGydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba.这是在目前的试验中确认,因为观察到的FEV差异GydF4y2Ba1GydF4y2Ba在活性和安慰剂治疗之间非常小。但是,已经提出了用甲素挑战测试GydF4y2Ba37GydF4y2Ba和腺苷GydF4y2Ba38GydF4y2Ba可以更合适地区分高剂量和低剂量IC的影响。在以前的研究中,CIC,吸入GydF4y2Ba通过GydF4y2Ba一种干粉吸入器,在1280µg·天的剂量下,证明了腺苷挑战的剂量依赖性改善GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba38GydF4y2Ba,具有显著的保护作用GydF4y2Ba相对GydF4y2Ba安慰剂在剂量低至160μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba可能是预期的GydF4y2Ba12GydF4y2Ba.同样,在以前的研究中已经证实了FP对腺苷和甲基胆碱的剂量依赖性保护作用GydF4y2Ba39GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
关于目前的研究,IC对抗甲素的支气管高反应性的总体影响小,观察到的变化范围为0.3和0.7dc。这是以前发布的数据保持GydF4y2Ba15GydF4y2Ba那GydF4y2Ba23GydF4y2Ba那GydF4y2Ba39GydF4y2Ba.在本研究中,在低维持剂量CIC的基础上吸入FP和CIC,两剂量FP的改善只有0.6和0.7 DC达到统计学意义,这一发现的临床意义不大。这些微小的增长并不能让我们确定四种治疗方法的相对效力。如果将每次治疗延长至52周(ICS对PC的最大作用时间点),可能会获得更大、更有区别性的效果GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba甲胆碱可能是预期的GydF4y2Ba40GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
通过促进各种炎症介质的释放,已显示腺苷诱导的支气管细胞是气道炎症的敏感标记GydF4y2Ba41GydF4y2Ba,与呼出的一氧化氮和痰,血液和支气管组织嗜酸性粒细胞相关GydF4y2Ba42GydF4y2Ba并且似乎更适合评估IC的抗炎作用而不是甲素GydF4y2Ba43GydF4y2Ba那GydF4y2Ba44GydF4y2Ba.在本研究中,PC改进的房间GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba与腺苷均比甲磺酸钠大小,含有甲磺酸的发现,该发现符合一种研究,其中高剂量IC增加了PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷3.1 DC和PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba仅需1.5 DC的甲素GydF4y2Ba43GydF4y2Ba.然而,PC的绝对增长GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba与安慰剂相比,本研究中观察到FP和CIC的腺苷不超过2个DC。这与PGydF4y2Ba希拉斯GydF4y2Ba等等。GydF4y2Ba45GydF4y2Bafp和tGydF4y2Ba亚伦梁GydF4y2Ba等等。GydF4y2Ba38GydF4y2Ba和K.GydF4y2Baanniess.GydF4y2Ba等等。GydF4y2Ba46GydF4y2Ba中投公司。因此,CIC 400µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba管理GydF4y2Ba通过GydF4y2Ba使用干粉吸入器14天,PC增加GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba根据TGydF4y2Ba亚伦梁GydF4y2Ba等等。GydF4y2Ba38GydF4y2Ba和K.GydF4y2Baanniess.GydF4y2Ba等等。GydF4y2Ba46GydF4y2Ba,分别为1600µg·dGydF4y2Ba-1GydF4y2Ba增加个人电脑GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba3.4 DCGydF4y2Ba38GydF4y2Ba那GydF4y2Ba46GydF4y2Ba.在一个FP1,000μg·日的一项研究中GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba, 个人电脑GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷增加〜4.5 dcGydF4y2Ba45GydF4y2Ba.GydF4y2Ba
方法上的差异可能在很大程度上解释了观察到的不同研究之间在效果大小上的差异。首先,选择10-12天的最长治疗期,以避免总研究时间超过6个月,可能限制了PC的增长GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷,需要4周才能达到最大值GydF4y2Ba37GydF4y2Ba那GydF4y2Ba45GydF4y2Ba那GydF4y2Ba47GydF4y2Ba.此外,施用CIC160μg·日的维持剂量GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba为了保持哮喘控制可能导致意外,PC增加超过两倍GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷与PC相比GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba在包含时获得的值。可能是将研究纳入研究改善对治疗的粘附,在日常生活中,已知在许多哮喘患者中的最佳生活中少于最佳。DC限量房间内意外上升,以进一步改进PCGydF4y2Ba20.GydF4y2Ba腺苷与任何活性治疗。随着对腺苷的整体改善,腺苷的较小(仅有CIC320μg·日之间的差异GydF4y2Ba-1GydF4y2BaFP 500µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba达到统计学意义),无法建立不同治疗的相对型效力。GydF4y2Ba
总之,目前研究的结果表明,氟碳酮丙酸盐500μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba和1000µg·天GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba患有中度持久性哮喘患者的全身效应,而冠冬虫320μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba或640μg·日GydF4y2Ba-1GydF4y2Ba如果加上低剂量的环索内德,对骨形成的生化标记物或血清和尿液皮质醇值均无影响。尽管这些标记物的长期临床意义仍有待研究,但它们确实表明环舒尼德在中度持续性哮喘患者中具有类似的保护作用,其全身效应低于丙酸氟替卡松。根据目前公认的哮喘治疗目标,这个问题的重要性不能被高估GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba,其中具有更高剂量吸入皮质类固醇特征的疾病对照是主要目标。GydF4y2Ba
支持声明GydF4y2Ba
这项研究由奈科明制药公司资助。GydF4y2Ba
兴趣表GydF4y2Ba
E.威尔的唇部陈述,C. Tiesler,R.ngelstätter和G.F.乔斯,以及研究本身就可以找到GydF4y2Bawww.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl.GydF4y2Ba
致谢GydF4y2Ba
很高兴承认R. R. Pauwels(呼吸系统,根特大学医院,特根特,比利时)为学习设计的贡献,J. Dunkel(Nycomed Pharma,Konstanz,Germany)进行统计建议,和V. Collart(呼吸系统,根特大学医院),J.Sele(呼吸系统,大学De Leege,Liege,Belgium),G.Van Severen和S. Verschraegen(特普伦斯大学呼吸系统医院)为优秀的技术援助。作者还要感谢A. Owen(Medicus International,英国)的编辑援助。GydF4y2Ba
- 收到了GydF4y2Ba2008年5月28日。GydF4y2Ba
- 公认GydF4y2Ba2009年1月1日。GydF4y2Ba
- ©ERS期刊有限公司GydF4y2Ba
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