摘要
孟鲁司特和地氯雷他定协同抑制过敏原诱导的早期哮喘反应。孟鲁司特也能抑制变应原诱发的晚期哮喘反应,但地氯雷他定或联合用药对变应原诱发的晚期哮喘反应的影响尚未见报道。
特应性哮喘(n = 10) 完成一项多中心随机双盲交叉研究,比较单剂量安慰剂,5 地氯雷他定mg,10 孟鲁司特mg及其联合用药2 过敏原吸入激发前h。24小时进行乙酰甲胆碱激发 h过敏原激发前后。呼出的一氧化氮测量和痰炎性细胞计数也进行。
所有积极治疗均显著降低了曲线下的晚期哮喘反应面积。与地氯雷他定和孟鲁司特相比,联合治疗提供了最大的抑制作用。孟鲁司特不显著优于地氯雷他定,但不如联合治疗有效。有降低气道反应性的趋势孟鲁司特和联合用药后的血压下降。孟鲁司特(但地氯雷他定或联合用药除外)可降低呼气NO水平24 过敏原诱导的痰嗜酸性粒细胞数量的增加在7小时时被显著抑制 h与地氯雷他定联合治疗,24小时 h联合孟鲁司特和联合治疗。
在吸入过敏原2小时前,地氯雷他定和孟鲁司特单剂量联合给药,临床上消除了晚期哮喘反应和嗜酸性粒细胞招募。
呼吸道对吸入过敏原的反应以气流阻塞为特征,气流阻塞通常在暴露20-30分钟内达到最大值。这被称为早期哮喘反应(EAR),其结果是免疫球蛋白(Ig)- e介导的肥大细胞脱颗粒,释放储存介质(如。组胺)和新合成的介质(如。白三烯),随后对周围组织发挥作用,导致支气管收缩、血浆渗出和粘液分泌过多。晚期哮喘反应(LAR)发生在50%的过敏原阳性患者中,是EAR自行消退后4-8小时内发生的气流阻塞的后续发作。LAR的机制尚不完全清楚,但免疫反应和炎症起了主要作用。
抗组胺药(地氯雷他定)和白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特)联合应用对耳部的协同抑制作用已有文献报道1,我们随后假设,这种组合也将证明对LAR有益,因为LAR与耳朵和过敏原诱导的气道炎症相关,并且最近的数据表明,这些药物可能在免疫和炎症反应中发挥作用。
方法
研究设计
进行了一项随机双盲四方向交叉安慰剂控制多中心过敏原吸入刺激调查。评估呼出一氧化氮(eNO)水平和气道高反应性,并在不同时间点收集痰标本。所有网站的评估都采用相同的标准化方法。该研究已在ClinicalTrials.gov (NCT00424580)。皇家大学医院(萨斯卡通,SK,加拿大)萨斯卡通保健区药房研究处提供了目前可用的地氯雷他定和孟鲁司特片,用乳糖填充剂封装,以便产生外观相同的治疗方法。在每个治疗组的第1天,在一个密封的棕色小信封中为受试者提供单独的治疗。受试者被要求在过敏原激发前2小时摄入包膜内容物,这一时间间隔≥10天。
主题
研究对象要么是已知的双反应者,要么是经历过筛选过敏原挑战以评估合格性。对象(表1⇓)如果符合以下标准,则纳入本研究:1例患者的基线用力呼气量 s(FEV1)≥预测值的70%;乙酰胆碱刺激浓度导致FEV下降20%1(电脑20.)≤16mg·mL−1;对常见空气过敏原的皮肤试验呈阳性;耳朵≥钒铁下降20%1LAR≥15%的FEV下降1;入组前4周及整个调查期间无呼吸道感染或变应原暴露变化;沙丁胺醇(n = 10)在检测前被扣留≥6小时。一名受试者使用吸入皮质类固醇,另一名使用鼻腔皮质类固醇,在研究前和整个研究期间均使用稳定剂量。该方案由各机构的研究伦理委员会批准,所有受试者在进行任何研究相关程序之前提供书面同意。
过敏原吸入挑战
从标准库存过敏原(草、猫和家尘螨(翼状粉尘螨和粉尘螨),并用生理盐水稀释。吸入起始浓度由过敏原PC的代数预测确定20.采用皮试终点和乙酰胆碱PC20.2.针对每个过敏原激发,在给定个体内以相同浓度和相同数量的浓度进行过敏原激发(即。每次治疗后给予相同剂量的过敏原)。过敏原是aerosolised通过一种莱特雾化剂(Roxon medi-tech, Montreal, PQ, Canada),校准为0.13 mL·min−1.在潮汐呼吸2分钟时吸入各浓度通过有鼻夹的吹口。两种技术上可接受的FEV1每次吸入完成后10分钟,间隔60 s进行操作。一旦捕捉到EAR,反应和FEV仍未处理1在不同的标准化时间点进行评估,直至 吸入过敏原后7小时,以捕获LAR3.. 使用梯形法则计算耳和LAR的曲线下面积(AUC)。
乙酰甲胆碱激发
采用标准化的2分钟潮汐呼吸法,在过敏原吸入刺激前24小时和后24小时进行甲胆碱刺激4,5.所有的methacholine测试均以相同的方式进行(即。相同的开始集中)。个人电脑20.当浓度≤16 mg·mL−1导致FEV下降1>的17%,但小于20%6,如果下降幅度为>20%,则插值7.随后给药200 μg沙丁胺醇。
痰液收集分析
收集痰24例 h之前、7日和24日 h过敏原激发后。使用Pizzichini的方法进行痰收集和处理et al。8.简而言之,受试者吸入,通过吸管,增加浓度(3%,4%和5%,每7小时 用高输出超声波喷雾器雾化高渗盐水。收集的标本立即冷藏并在2分钟内处理 收集时间h。使用Neubauer血细胞仪室(美国宾夕法尼亚州霍尔舍姆市豪瑟科学公司)测定总细胞计数,并以每毫升痰中的细胞数表示。在盲法条件下,使用Diff-Quik(美国纽瓦克市Dade Behring)染色的cytospin制剂进行差异细胞计数。
呼出一氧化氮
根据美国胸科学会的建议,在过敏原激发前24小时、激发后4、7和24小时进行eNO测量9.受试者进行全肺活量吸入通过过滤器/吹口,然后以50的恒定流速呼气 毫升·秒−1直到获得读数。使用每个时间点三次测量的平均值进行比较。
结果
所有10名随机受试者均完成了研究,无任何意外。地氯雷他定、孟鲁司特和联合用药均显著降低LAR FEV1地氯雷他定降低了43%,孟鲁司特降低了71%,联合用药完全阻断了反应(图。 1.⇓).地氯雷他定、孟鲁司特和联合用药也分别显著降低了平均EAR AUC 32、72和100%。然而,联合用药对EAR的抑制作用与孟鲁司特单独用药无显著差异(p = 0.052)。FEV的平均百分比下降1图2显示了在过敏原刺激后的各个时间点⇓.均值±扫描电镜增加一倍的剂量20.安慰剂组为0.66±0.19,地氯雷他定组为0.82±0.26,孟鲁司特组为0.31±0.21,联合用药组为0.18±0.23 (p = 0.092 (ANOVA))(图3a⇓).痰嗜酸性粒细胞数增加23.2%7 未治疗组吸入过敏原后h,而地氯雷他定后的增加仅为10.5%,联合用药后仅为2.8%(p<0.05) 过敏原激发后h,孟鲁司特治疗后痰嗜酸性粒细胞增加8.8%,联合治疗后增加4.5%与安慰剂组为16.2%(p<0.05)。在两个时间点,个体疗法和联合疗法之间的差异均不显著(图。 4.⇓).仅在孟鲁司特治疗后和仅在24小时时间点,过敏原引起的eNO浓度增加显著减少(p = 0.03)(图。 3b⇓).
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/33/6/1302/F1.medium.gif)
治疗依赖的晚期哮喘反应抑制(LAR)表示为吸入过敏原3-7小时后强迫呼气量1 s曲线下的平均面积(AUC) (n = 10)。所有治疗均显著降低LAR。地氯雷他定(D)与孟鲁司特(M)的差异无统计学意义。P:安慰剂。#: p = 0.007;¶: p = 0.066;+: p = 0.042。
1例患者用力呼气量的平均下降 s(FEV1)超过7分钟 h每个治疗组吸入过敏原后(▪: 地氯雷他定(D);▾: 孟鲁司特(M);•:D和M;♦: 安慰剂)。p<0.00001(方差分析;n = 10).
a) 气道对乙酰甲胆碱的反应性表示为激发浓度的剂量偏移(Δ),导致1例患者的用力呼气量下降20% s(个人电脑)20.),从激发前24小时到激发后24小时。积极的治疗对过敏原诱导的气道反应性增加没有影响。孟鲁司特(M)和地氯雷他定(D)和M联合治疗有明显的趋势。p = 0.092(方差分析;n = 10)。b)吸入过敏原24小时后呼出一氧化氮(eNO)水平的平均绝对变化(Δ)。与安慰剂(P)和d相比,M预处理导致的增加较少*:P <0.05;p = 0.033(方差分析;n = 10)。
吸入过敏原后痰中嗜酸性粒细胞增加(Δ): a) 7小时;b) 24小时。a)在吸入过敏原前2小时,地氯雷他定(D)和D与孟鲁司特(M)联合治疗可显著减少7小时时痰中嗜酸性粒细胞数量的增加(p = 0.006(方差分析;n = 10))。b) M预处理和联合治疗可显著降低24 h时痰中嗜酸性粒细胞的增加(p = 0.036(方差分析;n = 10))。P:安慰剂。*: p < 0.05。
讨论
目前的在活的有机体内研究为地氯雷他定、孟鲁司特和联合用药对轻度特应性哮喘和双哮喘反应患者的影响提供了新的见解。很少有临床研究调查白三烯拮抗剂与抗组胺剂联合治疗对气道过敏原反应的影响,也没有研究单一剂量(表2)⇓).氯雷他定是地氯雷他定的母体化合物,已被罗凯证实et al。12单独或与扎鲁司特合用后显著降低LAR 1 高剂量治疗一周(两种药物每日推荐剂量的两倍)目前的研究表明,地氯雷他定单次剂量对LAR的支气管保护作用与之前的高剂量和更长持续时间的研究相同。白三烯拮抗剂的比较表明,单次剂量孟鲁司特也比多次高剂量扎鲁司特更有效nt研究还记录了孟鲁司特和地氯雷他定联合使用对LAR的完全抑制作用,而Roquet的研究et al。12在联合使用扎菲鲁司特和氯雷他定后,LAR仅受到75%的抑制。同样,最近一项使用临床相关剂量的氮elastine和孟鲁司特治疗1周的研究也显示与目前的结果相比效果更小13.本研究之间的差异,这两个以前的研究可能与治疗的药代动力学和药效学特性,过敏原挑战方法或研究设计,或者甚至建议急速免疫法的发展或发病后宽容时间和更高的给药方案。
一份较早的报告记录了联合治疗对EAR的协同抑制优于任何一种单一治疗。孟鲁司特也抑制反应,但地氯雷他定单独没有效果。早期反应方法允许将反应作为过敏原PC的两倍剂量转移进行评估20.1.目前的研究表明,单剂量地氯雷他定和孟鲁司特单剂量均可显著抑制EAR (AUC)。联合用药完全阻断了反应,但与孟鲁司特单药治疗没有区别。如果将影响进一步评估为FEV最大下降的变化1(表 2.⇑),地氯雷他定的反应抑制率为14%(不显著),孟鲁司特的反应抑制率为54%,联合用药的反应抑制率为73%(两种治疗之间均显著且无差异)。很明显,不同的评估方法产生了不相等的统计显著性结果,这很可能是EAR恢复阶段的结果。因此,EAR数据与LAR设计的EAR数据的比较是困难的。
直接H组胺1气道平滑肌水平的受体和半胱氨酰白三烯受体1拮抗作用是通过阻断介质的作用来预防LAR相关支气管收缩的一种明显的潜在机制(即。组胺和白三烯),由招募的炎症细胞(如。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)。然而,单剂量设计、药物的药代动力学和药效学特性以及对联合治疗的反应使得这种原理不太可能成为抑制LAR的机制。
两组胺14还有白三烯15在白细胞募集中发挥作用,确实,这里提供的证据表明,7小时时地氯雷他定和孟鲁司特联合24小时时痰中嗜酸性粒细胞数量减少。联合治疗疗效增加趋势明显,但两种单药治疗和联合治疗在两个时点的差异不显著。早期的研究表明,白三烯拮抗剂可显著减少吸入过敏原后嗜酸性粒细胞向气道的转运。利et al。16记录显示,10天服用10mg·d后,痰中嗜酸性粒细胞数量增加较少−1蒙特鲁卡斯特7号和24号 h过敏原激发后,和Parameswaranet al。17在吸入变应原2周后的7和24小时,也显示白三烯抑制痰中嗜酸性粒细胞数量。至少有一份报告显示孟鲁司特治疗后未见变应原诱导的痰嗜酸性粒细胞增多18;然而,目前的数据很难直接与Diamant研究的数据进行比较et al。18因为不同的给药方案和研究设计。
对直接作用刺激的反应性增强(如。乙酰胆碱)是LAR对过敏原的另一个标志。安慰剂后气道反应性的增加(即。乙酰甲胆碱PC减少20.)吸入过敏原24小时后,所有活性治疗均不受影响。这是第一次报道地氯雷他定对乙酰胆碱PC变应原的影响20.本研究结果与之前的研究结果一致,先前的研究表明暴露过敏原和H预处理后气道反应性没有变化1阻滞剂19,20.有关白三烯拮抗剂对过敏原引起的乙酰甲胆碱反应性变化的影响的文献存在争议。Palmqvistet al。21记录显示,乙酰胆碱PC无变化20.以下8 孟鲁司特单药治疗天数;相反,10天 毫克·天−1孟鲁司特治疗10天,反应减弱,如利所示et al。16, 300毫克b.i.d。如Paramsewaran所示,pranlukast治疗2周也可防止变应原引起的气道对methacholine反应性的增加et al。22.泰勒和O ' shaughnessy23在单剂量给药白三烯受体拮抗剂后,也显示了对过敏原诱导的气道对组胺反应性增加的抑制作用(ICI204.219;在过敏原激发前2小时给予zafirlukast)。尽管目前的调查与泰勒和奥肖内西的调查相似23(即。单剂量在过敏原激发前2小时给药),由于选择直接作用剂(即。组胺与乙酰甲胆碱)和测量时间的差异。大多数过敏原挑战性研究使用24小时测试评估该参数 h过敏原激发前/后数据。在泰勒和奥肖内西的研究中23,在刺激过敏原前3小时和后7小时进行测量。
暴露过敏原后气道炎症和气道高反应性之间的关系尚不清楚。目前的数据支持这些参数之间的关系,痰嗜酸性粒细胞数量的减少与孟鲁司特和联合用药在24小时时间点显著降低气道高反应性的趋势是一致的。此外,在这个时间点,地氯雷他定不影响嗜酸性粒细胞的募集,气道对直接刺激的反应性增加也没有变化。虽然解释起来很困难(由于LAR的存在,与测量前的比较器相比,气道口径更小),但测量methacholine PC将会很有趣20.在7小时的时间点。
除了孟鲁司特在24小时测量中显著抑制了过敏原引起的eNO水平升高外,治疗对该参数没有影响。eNO的数量已被证明在暴露于过敏原后会增加24,并有报道与嗜酸性炎症的程度相关25.尽管地氯雷他定减少了嗜酸性粒细胞的内流,H17 h时,拮抗作用对eNO没有影响,提示此时eNO的来源可能不是嗜酸性的。相反,孟鲁司特后嗜酸性粒细胞数量的减少确实与24小时eNO浓度的减少有关。时间相关的差异是有趣的,可能与嗜酸性粒细胞激活的动力学有关。同样值得注意的是,服用抗组胺剂后eNO水平较高,但并不显著,这可能反映在服用抗组胺剂(即。比孟鲁司特还少)。相对于支气管活检和支气管灌洗,当纳入过敏原激发模型时,eNO测量是评估气道炎症和治疗效果的一种有吸引力的无创方法。然而,报道的缺乏特异性和选择性可能会限制数据的有效性和解释26还必须承认,本研究可能无法检测eNO浓度的显著变化。
组胺在哮喘发病机制中的生物学作用再次成为一个备受关注的领域。参与炎症过程和免疫反应的许多细胞都具有组胺和/或白三烯受体。除了白细胞募集外,组胺还可能在调节树突状细胞和T细胞表型方面发挥作用-细胞27,直接t细胞转运28并影响细胞因子信号29.这些潜在的机制是否能够解释目前的结果还有待研究。
组胺和白三烯在EAR的表现中确实很重要,这是有充分证据的。目前的研究提供了临床证据,这些介质单独或在更大程度上结合在一起,在协调LAR中也很重要。目前抑制LAR的治疗方案包括长效β2-激动剂(耳后使用时短效)、单剂量吸入糖皮质激素、Symbcort®和Advair®等联合疗法以及抗IgE。然而,重要的是,有一小群患有特应性哮喘的个体,他们只接受不常见的短效支气管扩张剂治疗。虽然使用抢救性支气管扩张剂提供的缓解是有益的,但预防性预防与用功能性拮抗掩盖反应可能是首选。因此,这些人可能受益于联合地氯雷他定和孟鲁司特治疗时,触发过敏原是迫在眉睫的。
总之,同时单剂量给药地氯雷他定和孟鲁司特可阻断气道对吸入变应原的应答≥7小时,抑制嗜酸性粒细胞流入达24小时。未来对潜在机制的研究具有重要意义。
支持声明
这项研究在ClinicalTrials.gov上注册(试验号)NCT00424580)。
感兴趣的语句
L.P. Boulet, D.W. Cockroft和P.M.的利益声明奥伯恩的作品可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到2008年11月7日。
- 接受2008年12月19日。
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