抽象的
目前关于静脉注射伊洛前列素治疗肺动脉高压(PAH)患者的长期疗效的数据有限。
该回顾性多期分析评估了PAH治疗患者的临床进程注射。伊洛前列素,在大多数情况下,在接受吸入伊洛前列素作为一线治疗后。
1997年至2001年间,79例PAH患者接受了治疗注射。伊洛洛斯蒂斯特并随后直到2007年。这些患者具有晚期和渐进的疾病,如1,533··s·cm的平均肺血管阻力所示−5在诊断和1,858迪纳·厘米时−5在开始时注射。iloprost疗法。引入注射。ILOPROST治疗导致初始血液动力学和临床改善。然而,在观察期结束时,50例(61%)患者已经死亡,21例(26%)所需的肺移植。在PAH的诊断后,1,3和5年的无移植存活率分别为86%,59%和45%,分别在引入后分别为54%,31%和15%。注射。iloprost疗法。基线时不良结局的预测因素是低6分钟步行距离和低混合静脉氧饱和度。
总之,尽管初始血液动力学和临床改善,但总体长期存活注射。Iloprost治疗有限。
在过去的几年里,严重肺动脉高压(PAH)的治疗已经发生了很大的变化。在20世纪90年代早期,静脉注射前列环素类似物epoprostenol是唯一被证实有效的药物,因此,epoprostenol被用于绝大多数肺动脉高压患者的一线治疗1- - - - - -3..自20世纪90年代中期以来,已开发并批准了非肢体治疗,包括内皮素受体拮抗剂4,磷酸二酯酶(PDE) 5抑制剂5前列腺素类和类似物6.这些药物目前广泛应用于PAH,特别是在功能II和III类患者注射。Epoprostenol对患者的患者变得更加抢救药物,用于呈现功能级别的患者或在接受较少侵入性医疗疗法的同时进行恶化7,8.
在德国,epoprostenol从未被批准用于PAH,由于历史原因,iloprost已成为吸入和吸入的标准前列腺素注射。在这个国家使用,尽管这种药也没有被批准使用注射。行政。注射。伊洛前列素在包括英国和西班牙在内的其他一些欧洲国家也被广泛用于治疗PAH。与依前列醇相比,伊洛前列醇在溶液中更稳定,血浆半衰期更长,具有潜在的优势9,10,这使其使用更方便,可能更安全。然而,它从未被正式研究过ILOPROST是否与PAH中的EPoprostenol和少数长期数据一样有效注射。Iloprost已发表11,12.据我们所知,只有两项研究进行了直接比较注射。epoprostenol和注射。iloprost13,14.两项研究均表明依前列醇和伊洛前列素的疗效相当,但这些数据必须是初步的,因为这两项研究不是随机的,而且规模和持续时间有限。
随着更多关于疗效的数据注射。伊洛前列素是必要的,我们分析了长期治疗的患者的结果注射。在德国5个专门治疗PAH的中心进行了伊洛前列素治疗。
方法
回顾性分析所有PAH患者的资料注射。1997年1月1日至2001年12月31日期间,参与中心(德国柏林、德累斯顿、吉森、汉诺威和莱比锡的大学医院)开展了伊洛前列素治疗,即。在引入内皮素受体拮抗剂和PDE5抑制剂之前。随访结束于2007年12月31日,以便所有患者的结果可以确定至少6年的时间。入选标准为PAH诊断和引入注射。在病程的任何时候进行伊洛前列素治疗。排除了其他形式的肺动脉高压患者。参与中心的机构审查委员会批准了这项分析。根据德国关于非介入回顾性分析的规定,放弃知情同意。
患者按照入组期当地标准进行治疗,包括吸入伊洛前列素和口服抗凝药物,以及根据个人需要使用氧气和利尿剂。伊洛前列素吸入剂量为30 ~ 45 μg·d−1,分为6-9次吸气。没有预先定义的标准来引入注射。iloprost疗法。所有病人都入院接受治疗。伊洛前列素在生理盐水中稀释至总容量100 mL,用便携式泵静脉注射(cad -1;美国明尼苏达州圣保罗Deltec)通过一个端口导管或希克曼导管。药物是在无菌条件下由配备层流通风罩的专业药剂师配制的。患者每48小时更换一次磁带。剂量由主治医生决定,并以药物疗效和副作用为指导。一些中心在开始治疗时使用血液动力学指导;在这些情况下,血流动力学变量立即先于注射。记录伊洛前列素治疗和初始上滴期结束时的情况。没有预先指定的右心导管随访时间表。
统计分析
统计分析与Microsoft Excel 2007和SPSS 16.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)进行。数据显示为平均值±sd或中位数(95%置信区间)。Kaplan-Meier图分别表示总生存期和无移植生存期,采用log-rank检验进行统计评估。接受移植的患者当时被审查以分析总生存期。采用卡方分析比较1、2、3年的观察生存率与预期生存率。预期生存期(仅特发性PAH)根据美国国立卫生研究院(NIH;Bethesda, MD, USA)方程15, t时刻存活概率为:p(t) = H(t)a(x,y,z)其中h(t)=(0.88-0.14t + 0.01t2), A(x,y,z) = exp(0.007325x+0.0526y−0.3235z), x为平均肺动脉压,y为平均右心房压,z为心脏指数。以p(1) = 0.75计算1、2和3年的生存概率一个, p(2) = 0.65一个, p(3) = 0.55一个, 分别。根据逐步前进的似然比方法进行单变量和多元COX分析,以鉴定使用年龄,功能类,6分钟步行距离和血液力学在诊断时的危险结果(死亡或肺移植)的危险因素发病注射。iloprost疗法。采用单因素方差分析评估基线、伊洛前列素治疗开始时、首次上滴后和随访期间的血流动力学参数的差异。当f检验有统计学意义时进行多重比较。配对t检验用于比较之前的6分钟步行距离注射。Iloprost治疗和3个月后。P值<0.05被认为是统计学意义。
结果
在一九九七年一月一日至二零零一年十二月三十一日期间,共有四百八十名PAH患者在参与中心接受治疗。其中79人(18%)收到了注射。和伊洛前列素都符合这个分析。本研究患者的基线特征见表1⇓.这些病人的临床病程已在早期的出版物中提出11,12.在本研究中,没有一个患者对急性血管扩张剂刺激有阳性反应。初期治疗包括抗凝、利尿剂和必要的氧气。吸入伊洛前列素被绝大多数患者作为一线治疗(n = 75;95%),而只有4例(5%)患者立即得到治疗注射。iloprost。肺动脉高压最初诊断与开始发病之间的时间间隔注射。治疗范围为0-69个月(12个月中位数)。
在观察期间,50例(61%)患者死亡,另外21例(26%)患者接受了肺或心肺移植,总无移植生存率为10%。中位生存时间为33个月(范围0-108个月)。开始时的中位存活率注射。Iloprost为12个月(0-108个月)。
从最初的诊断中存活下来
总体存活的概率,即。当患者在肺移植时进行截尾时,与1、2、3、4、5、6年后诊断时相比,分别为86%、73%、59%、46%、40%和36%(数据未显示)。诊断后1、2、3、4、5和6年的无移植生存率分别为82%、65%、54%、33%、26%和23%(图1)⇓).
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/1/132/F1.medium.gif)
从肺动脉高压患者治疗的肺动脉高血压患者的移植存活率,用续集的吸入方法注射。伊洛前列素(n = 79)。在1、2、3、4、5和6年后,有危险的人数分别为64、51、37、26、20和17。|:审查。
在IPAH患者亚群(n = 62)中,研究中IPAH患者在诊断时1、2、3、4、5和6年后的无移植生存率分别为86%、65%、44%、32%、26%和23%(数据未显示)。
根据单因素Cox回归分析,死亡预测因子为诊断时低6分钟步行距离、低心脏指数、高肺血管阻力和低混合静脉血氧饱和度。在逐步多变量分析中,唯一具有统计学意义的因素是低6分钟步行距离和低混合静脉血氧饱和度(表2)⇓).
从生存开始注射。iloprost疗法
图2⇓显示了整个患者群体的结果注射。iloprost疗法。开始时无移植存活的概率注射。术后1、2、3、4、5、6年的伊洛前列素治疗分别为54%、35%、31%、24%、15%和13%。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/1/132/F2.medium.gif)
肺动脉高压序贯吸入和静脉注射伊洛前列素治疗患者的无移植生存率注射。伊洛前列素(n = 79)。在1、2、3、4、5和6年后,有危险的人数分别为41、27、24、19、12和6。|:审查。
IPAH亚群的结果相似,开始后1、2、3、4、5和6年无移植生存率注射。伊洛前列素分别为57%、37%、32%、26%、18%和15%(数据未显示)。这些患者1、2、3年后的预期生存率,根据发病前获得的血流动力学参数,用NIH注册方程计算注射。分别为58%,44%和34%,即。几乎与观察到的生存率相同(在所有三个时间点上没有显著差异;数据未显示)。
修正的危害分析与参数获得时,开始注射。伊洛前列素治疗(表3)⇓)通过诊断时使用参数的危险分析显示出类似的结果,纽约心脏协会类现在与单变量的结果显着相关,虽然没有在多元分析中,但步行6分钟距离不再是结果的显着预测因子(由于缺失的值,由低数量限制的统计功率)。
Iloprost剂量,血液动力学效果和运动耐受性
放电时的ILOPROST的剂量为1.8±0.8 ng·kg−1·敏−1.如表4所示⇓,开始时血流动力学有显著改善注射。肺血管阻力由1965±871降至1474±606 dyn·s·cm−5(-25%)。随访右心导管检查2-15个月(中位6个月)注射。37例患者可用伊洛前列素治疗。当时伊洛前列素剂量为2.6±1.2 ng·kg−1·敏−1.肺血管阻力为1594±651 dyn·s·cm−5,即。在引入后立即略高于立即注射。伊洛前列素治疗,但仍明显低于之前(-19%的基线)。
在开始前直接评估72例患者的功能等级注射。伊洛前列素,3个月后。27名患者(38%)至少改善了一个级别,44名患者(61%)没有改变,1名患者(1%)恶化。同时,29名患者的6分钟步行距离测量显示从228±114增加到310±74 m (p = 0.002)。
与治疗相关的不良事件
在6名患者中总共报告了8次导管相关血流感染,其中2次与死亡直接相关。然而,由于本研究的回顾性性质,不能排除漏报。其他副作用包括头痛、下颚痛、腿痛、恶心和腹泻,但这些副作用是可控的,通过调整伊洛前列素剂量,不会导致停止治疗。
讨论
本回顾性分析显示,晚期肺动脉高压患者采用吸入和吸入治疗失败率较高注射。iloprost。在这个患者群体中,诊断后1、2、3、4、5和6年的无移植生存率分别为82%、65%、54%、33%、26%和23%。移植后的无移植生存率注射。Iloprost治疗分别为57%,37%,32%,26%,18%和15%。在观察期结束时,79名患者中只有8例(10%)在没有移植的情况下存活。死亡的预测因子,包括低6分钟的步行距离和诊断时的低混合静脉饱和度,符合以前的研究16- - - - - -19.
如何解释这些高得令人不安的治疗失败率?首先,研究中的79名患者可能代表了480名PAH患者中的“阴性选择”,因为他们不能用吸入伊洛前列素和常规治疗稳定下来。另一方面,被研究的患者被“积极选择”,因为他们从最初的诊断到发病都存活了下来注射。iloprost疗法,即。诊断肺动脉高压后的中位时间为12个月。这两个因素造成了相反方向的选择偏差,净效应尚不清楚。
毫无疑问,研究中的患者在初次诊断时的血流动力学数据显示病情非常严重和侵袭性,平均PVR >1.500 dyn·s·cm−5,平均右心房压为10 mmHg,平均混合静脉血氧饱和度为54%。在…的时候注射。经伊洛前列素治疗后,平均PVR上升至>1.850 dyn·s·cm−5时,平均右心房压为13mmhg,平均混合静静脉氧饱和度降至47%,显示患者当时右心功能障碍较严重。的引入注射。伊洛前列素治疗导致肺血管阻力持续降低(2-15个月后较基线下降19%)。这种效果显然没有报道的那么明显注射。由Sitbon epoprostenolet al。18(3个月后-30%c劳克林et al。16(平均治疗17个月后-39%)。这种差异的部分原因可能是,本研究中的患者是经过预处理的,而依前列醇系列的患者是未经治疗的。不过,其他因素可能也扮演了一个角色包括剂量iloprost下面讨论和后续catheterisations缺乏标准化的协议,这可能已经创建了另一个倾向,病人反应不太好治疗可能是更容易接受重复右心衰catheterisation。
这是有趣的,同时也发人深省的是,看到的介绍注射。伊洛前列素治疗与血流动力学方面的益处以及3个月治疗后运动能力的显著改善相关(38%的患者至少有一种功能级别的改善,6分钟步行距离平均增加82米)。但是这些病人的总体结果还是很差。
可以认为,本研究中患者较差的长期预后可能与以下事实有关注射。伊洛前列素治疗没有在诊断时开始,但只有当患者在接受吸入伊洛前列素治疗时病情恶化,因此为时已晚。没有办法证明这个假设是对还是错。然而,研究中患者自诊断时起的总生存期与在英国一线治疗的未发表的一系列患者相媲美注射。伊洛前列素(P. Corris和同事(英国纽卡斯尔-泰恩河畔弗里曼医院心胸外科中心),个人交流)。
另一个可能的原因是注射。伊洛前列素治疗可能是剂量不足。最佳剂量注射。伊洛前列素从未被研究过,但可能存在与依前列醇相同的个体差异16,18,20..本研究中伊洛前列素的平均剂量为2.6 ng·kg−1·敏−1中位治疗时间为6个月),与希根巴坦伊洛前列素用量相同et al。13在早期的初步研究中(2.1 ng·kg)−1·敏−1中位治疗时间为7周),但低于上述英国未发表的研究中使用的伊洛前列素剂量(3.3 ng·kg)−1·敏−13个月后4.7 ng·kg−1·敏−11年后分别在1年后;P. Corris和同事,个人沟通)。我们不能排除可能导致更好的治疗结果导致更具侵略性的给药的可能性。
是否表明了这一点注射。伊洛前列素可能不如注射。epoprostenol吗?这当然是关键问题。注射。依前列醇仍然是唯一一种在随机对照临床试验中显示有生存益处的疗法1.然而,该研究是一项为期12周的非盲短期研究。长期生存与注射。依前列醇从未以随机对照的方式进行评估,大多数证据来自几年前发表的两大系列16,18.本研究中患者从诊断时开始的总生存率(在移植时检查患者)与那些报道的患者相似注射。Epoprostenol,但生存率注射。治疗较低。总而言之,目前的研究与Epoprodenol系列之间存在太多差异,以便进行两种治疗的公平比较。
尽管人们普遍认为注射。环氧前列醇治疗对肺动脉高压患者的生存有有利的影响,改善长期预后从未被正式证实与任何肺动脉高压治疗,包括注射。epoprostenol。事实上,从长期来看注射。前列腺素可能引起人们对这些药物是否真的减缓或停止疾病进展的关注,因为对生存的影响似乎在治疗的第一年最显著,而不是之后。考虑到它的侵入性、风险和成本注射。前列环素治疗,当然需要更多的长期数据,但在进行随机对照长期试验时存在一些伦理和实践障碍注射。前列腺素。只是看着长期的结果注射。前列腺疗法表明,目前用于治疗最先进的PAH患者的目前的选择仍然有限。患有最严重形式的肺动脉高压患者的最佳治疗方法仍然未知,尽管新兴数据表明这些患者的存活可能随组合治疗而改善21,22.然而,改善肺动脉高压患者预后的最佳机会可能在于早期诊断和及时的有针对性的干预23.
本研究存在一些局限性,特别是回顾性设计、患者群体异质性、序贯治疗方法、缺乏对照组和大量缺失数据,使数据解释困难。目前的数据应该仅仅被视为描述性的,因此它们很重要,因为它们代表了关于目前可用的这种治疗的长期结果的最有价值的信息来源。
总之,使用注射。ILOPROST在用吸入的ILOPROST治疗时劣化的患者改善了血流动力学,但对这些患者的长期存活的影响不明确。
感兴趣的语句
M.M. Hoeper, H.J. Seyfarth, M. Halank, H.A. Ghofrani, J. Winkler, K.M. Olsson, C. Opitz和R. Ewert的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/misc/statement.dtl上找到
- 收到了2008年11月19日。
- 接受2009年2月5日。
- ©ers Journals Ltd