摘要
当前研究的目的是确定环氧化酶(COX)活性如何影响气道高反应性(AHR)和炎症,在过敏原激发和/或在嗜酸性粒细胞驱动的过敏小鼠模型测量AHR之前的不同时间点使用COX抑制剂进行干预。支气管肺泡灌洗(BAL)检测炎症细胞,AHR评估总肺耐甲胆碱(MCh)挑战。
在卵清蛋白(OVA)激发期间和MCh激发之前,给予FR122047 (COX-1抑制剂)可增强AHR,而不影响炎症细胞反应。而同期给予lumiracoxib (COX-2抑制剂)对AHR无影响,但可减少BAL中的炎症细胞。双氯芬酸对COX的非选择性抑制既提高了AHR,又减少了炎症细胞。
仅在OVA攻击期间施用双氯芬酸,在没有AHR的任何变化的情况下减少了BAL中的细胞,而仅在MCH攻击之前仅施用DICLOFENAC,而不是影响BAL中的细胞。
目前的研究表明,沿着COX-1和COX-2途径产生的前列腺素具有明显的作用,此外,BAL中的炎症细胞并不与AHR平行变化。这些发现支持这样一个事实,即AHR和炎症反应是截然不同的,至少部分是不耦合的事件。
前列蛋白(PGS)和其他环氧酶(COX)产物在哮喘气道炎症中的作用尚不清楚。尽管在航空公司中大多数PGS的推测促成炎症作用,但是气道炎症的小鼠模型的研究表明,在药理学抑制或基因缺少Cox Iso-enzymes后,抗原引起的气道反应性可能会增加1-4.. 有两种异构体,COX-1和COX-2,它们催化花生四烯酸形成PGs和血栓素(TXA)的初始步骤5..因此,本研究的第一个目标是通过选择性COX-1和COX-2抑制剂干预methacholine (MCh)致过敏性气道炎症和气道高反应性(AHR)小鼠模型,进一步确定这两种同位酶的作用。
气道炎症的模型通常涉及三个不同的阶段。首先,将动物敏感以产生朝向外来抗原的抗体,最常是卵磷酸酯(OVA)。此后,通过吸入相同的抗原反复攻击动物以诱导气道炎症。这种挑战通过过敏反应诱导炎症过程,表达为肺部或支气管肺泡灌洗(BAL)液体中炎性细胞增加6..“小鼠哮喘”方案的最后一部分包括用支气管收缩剂(通常是MCh)刺激评估过敏原诱导的AHR。通常认为BAL中炎性细胞计数的增加与AHR的出现直接相关。
从先前的研究报告Cox抑制对小鼠模型中气道炎症和AHR的影响1-4.不知道在敏化,诱导过敏性炎症和αHR的测量中的事件序列中的时间点。因此,该研究的二次目的是通过使用三种不同的策略给予非选择性Cox抑制剂双氯芬酸酯的非选择性Cox抑制剂Diclofenac来确定Cox抑制在该模型中的影响的时间点。因此,当在OVA攻击期间和在MCH攻击之前施用双氯芬酸,并且在卵胚攻击期间或仅在MCH攻击之前给予DICLOFENAC,或者仅在癌症攻击期间给予时,对其对AHR和BAL细胞应答的影响进行比较。
通过测量麻醉小鼠的AHR(基于总肺阻力对MCh激发的反应)来评估气道反应,通过测量BAL中的炎性细胞来评估气道炎症。为了确定导致AHR变化和细胞浸润气道的机制,还研究了BAL中关键类二十碳烯酸和细胞因子的形成。
材料和方法
动物
雌性Balb / c小鼠(8-13周龄)购自Charles River(德国Sulzfeld)。将动物容纳在具有吸收床上用品材料的塑料库中,并保持在12小时的季节。提供食物和水广告自由. 所有动物实验均经动物实验伦理区域委员会(瑞典斯德哥尔摩)批准。
敏感和气道挑战
小鼠被激活致敏i、 p。注射10μgova(II级; Sigma-Aldrich,St Louis,Mo,USA)在1毫克(OH)3.(Sigma-Aldrich),总容量为200 第0天和第7天的微升(图。 1.⇓).用超声波雾化器递送的1%OVA(PBS中)或PBS(对照)气溶胶的攻击诱导过敏气道炎症,或者用超声波雾化器递送(UltraneB®;Devilbiss,Somerset,Pa,USA)30分钟。在最后一个卵子挑战后24小时评估肺部。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/34/1/200/F1.medium.gif)
过敏性卵磷蛋白(OVA)小鼠模型:致敏与挑战症,药物管理指示。使用三种不同的策略给药干预措施;1)在OVA攻击期间和甲素(MCH)挑战之前;2)仅在OVA挑战期间;3)仅在MCH挑战之前。BAL:支气管肺泡灌洗。
用Cox抑制剂进行干预
双氯芬酸钠(1mg·kg-1体重;非选择性Cox抑制剂;Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI,USA),FR122047(5 mg·kg-1体重;选择性Cox-1抑制剂;Cayman Chemicals),Lumiracoxib(1 mg·kg-1体重;选择性cox - 2抑制剂;SynphaBase, Muttenz, Switzerland)或溶剂对照i、 p。每个OVA挑战前1小时,在MCH挑战之前1小时,作为一个I.v.在麻醉开始时注射(图1⇑). 对照组小鼠接受PBS激发而不是OVA气溶胶。作为第二个对照,对OVA敏感但PBS激发的小鼠给予相同剂量的COX抑制剂。因为只有中位抑制浓度(IC50.对双氯芬酸在小鼠(IC50.COX-1 / COX-2 0.5 /0.35μg·mL-1)7.FR122047 (IC50.COX-1 / cox - 2 0.028/65µg·毫升-1重组人试验)8.和lumiracoxib(IC50.COX-1 / COX-2 67 /0.13μg·mL-1在人全血试验中)9.选择从体外对小鼠和大鼠的研究9.它们既有效又有选择性。
为了研究Cox抑制的作用的时间点,Diclofenac也以相同的剂量给药(1 mg·kg-1体重)仅在卵卵体攻击(鼻内100μgova)或癌症之前急性攻击和作为I.v.在OVA挑战过程中,不给药,在麻醉开始时注射。
确定AHR.
用戊巴比妥钠麻醉小鼠i、 p。(90 mg·kg-1体重;来自Apoteket生产和实验室AB,斯德哥尔摩,瑞典)的气管切开与金属18号套管,并放置在37°C的加热垫,以保持体温在麻醉期间。小鼠以准正弦方式机械通气10.带动物呼吸机(FlexiVent®;Scireq蒙特利尔QC加拿大)11.以2.5 Hz的频率和12毫升·kg的潮量-1体重。在这种模式下,压力波形只有在充气时是正弦的,而不是在充气时,模拟传统的啮齿动物呼吸机。一旦通气开始,进行双侧开胸手术,使胸膜压力与大气压相等,并排除任何胸壁对肺力学的影响。呼气末正压设为3 cmH2O.稳定基线呼吸肺阻力(R.L.),并确保相似的容量历史,在实验开始时进行四次呼气动作,三倍于潮气量,定义为在16秒内肺容量的增量增加和减少。静置5min后开始试验,增加剂量(0.03、0.1、0.3、1和3 mg·kg)-1MCh(乙酰-β-甲基胆碱氯;通过尾静脉注射。R.L.及肺顺应性(CL.)通过假设单室线性模型和正弦频率为2.5的多元线性回归进行测量 Hz每八次呼吸3次 每次注射后分钟12..使用非线性回归分析评估反应性和灵敏度的变化,以计算最大响应(E.最大值)有效剂量为半最大响应(ED50.).由于10毫克·kg-1MCH的体重导致这种心动过缓,它导致心脏骤停,没有进一步增加AHR,E.最大值达到3毫克·kg-1或者,在一些实验中,甚至因为同样的现象而更早。CL.表示为每个MCh剂量的最大降幅。
落下帷幕
在AHR测量后直接在所有对照组和治疗动物中进行BAL。简而言之,使用含有0.6mm EDTA的1ml冰冷PBS的总体积三次灌洗肺部。通过将细胞重新悬浮在100μL裂解缓冲液中(150mm NH)来裂解红细胞(150mm NH)4.CL,10毫米KHCO3.在pH 7.2时0.1mm EDTA在室温下2分钟,然后在1ml PBS中洗涤。然后将细胞总数计数并计算回细胞·mL-1落下帷幕。对于差异细胞计数,每个BAL样本至少计数300个细胞。
释放七碳脂的测量
PGD2(PGD.2-mox;Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI,USA),PGE2,TXA2采用酶免疫法(EIA;开曼群岛的化学物质)。所有样品都是一式两份。EIA酸2被测量为稳定的代谢物txb2.Cyslt被测量为白三烯(LT)E.4.,LTC的最终代谢物4.和有限公司4..不同介质的测定检测限值为3.9pg·mL-1对于PGD.2和7.8 pg·毫升-1对于PGE.2,TXB.2和LTE4..结果低于检出限为统计评价的检出限。
释放细胞因子的测量
在所有对照组和治疗的动物中测定荧光标记珠(流式细胞仪珠阵列;BD Biosciences, San Diego, CA, USA),采用流式细胞术,遵循制造商的方案,并与已知标准进行比较。检出限为5 pg·mL-1.
免疫球蛋白E和免疫球蛋白G1分析
通过心脏穿刺采集血液,使用ELISA和涂有5.5%的平板测量抗体滴度 微克·毫升-1如前所述的ova(II级,Sigma-Aldrich)13..作为没有ova特异性免疫球蛋白(Ig)E和IgG1有标准,值以光密度(OD)的单位表示。
统计分析
所有数据均以平均值±表示SEM..采用单因素方差分析或双向方差分析评估治疗组之间的差异。Bonferroni进一步分析显著方差分析事后测试。采用双向方差分析分析剂量-反应曲线。其他统计分析均采用单因素方差分析。艾德50.被分析为对数值服从正态分布。p值<0.05被认为是显著的。使用Graph Pad Prism(5.0版本;GraphPad软件公司,圣地亚哥,加州,美国)。
结果
敏化作用
ova特异性IgE水平升高(OD值0.17±0.02;p < 0.01)和免疫球蛋白1(外径0.69±0.08;p<0.001)与未成年小鼠相比(OD分别为0.07±0.01和0.05±0.00)。
在OVA和MCh挑战期间使用COX抑制剂进行干预
AHR.
在基线水平上一般没有差异R.L.和CL.在不同的处理之间。在OVA中,致敏和激发小鼠的气道阻力(R.L,Max5.9±0.2 CMH2O·年代-1·ML.-1;p <0.001)和灵敏度(按照编辑计算50.0.37±0.06 mg·kg-1体重;与PBS攻击对照相比,P <0.001)对MCH的尾静脉注射MCH(4.1±0.2cmh2O·年代-1·ML.-1和0.75±0.09 mg·kg-1体重分别;图2一个⇓; 桌子 1.⇓).
a和b)肺阻力(R.L.)在卵烧蛋白(OVA)敏化(OVA)致敏之后(ova或PBS攻击(ova在a和b中相似)后。c)肺顺应性(CL.),在OVA致敏和OVA或PBS刺激后,给予MCh。在OVA挑战期间和MCh挑战之前均给予药物干预。数据点用平均值±表示SEM..a) PBS(□):n = 12;pbs -双氯芬酸(♦):n = 6;PBS-FR122047(▿):n = 6;pbs - lumiracoxb(▾):n = 6;OVA(▴):n = 12。b) OVA: n = 12;ova -双氯芬酸(▵):n = 7;OVA-FR122047(⋄):n = 9;ova - lumiracoxb(〇):n = 8。 c) PBS: n = 12; OVA: n = 12; OVA-diclofenac: n = 7; OVA-FR122047: n = 9; OVA-lumiracoxib: n = 8. ***: p<0.001 and *: p<0.05 OVA compared with PBS-challenged controls and# # #:P <0.001和#:P <0.05双氯芬酸;¶¶¶:P <0.001和¶:与OVA对照组比较,p<0.05 FR122047。
与单独PBS对照组相比,COX抑制剂对致敏和PBS刺激小鼠的肺耐药和敏感性均无变化(p>0.05;图2一个⇑).
在OVA攻击期间施用非选择性Cox抑制剂双氯芬酸双氯芬酸和选择性COX-1抑制剂(图1⇑)与OVA致敏和攻击控制相比,产生了显着增强的气道阻力(P <0.001;图2B⇑).尽管用双氯芬克和FR122047治疗后振幅显着增加,但感灵敏度没有进一步变化(P> 0.05;表1⇑).相反,选择性COX-2抑制剂Lumiracoxib与卵攻击对照(P> 0.05)相比没有改变气道阻力或灵敏度(P> 0.05;图2B⇑; 桌子 1.⇑).
测量肺顺应性以评估肺功能的第二个参数。OVA致敏和激发可导致CL.(P <0.001;图2C⇑)与对照小鼠相比。在用双氯芬酸处理的小鼠和FR122047处理,但不是Lumiracoxib,改变CL.进一步降低(P <0.05;图2C⇑),反映出变化R.L.经过这些处理(图2b)⇑).
BAL的细胞反应
与PBS对照相比,卵瘤中的总细胞数和嗜酸性粒细胞的数量明显增加,致敏和攻击的小鼠(P <0.001)以及巨噬细胞,中性粒细胞和淋巴细胞(P <0.01,P <0.01和P <0.001分别;图3⇓).在使用双氯芬酸或lumiracoxb治疗的小鼠中,总细胞应答减少(p<0.001),嗜酸性粒细胞数量减少(p<0.01和p<0.001);图3⇓).用FR122047处理没有显著改变总细胞应答。在pbs激发的对照组中,双氯芬酸对BAL液中细胞的总数和组成没有影响(图3)⇓).
a)卵烧蛋白(OVA)中的支气管肺泡灌洗(BAL)流体的总细胞计数致敏和OVA或PBS攻击的小鼠。b)BAL中的细胞组成。在OVA挑战期间和methacholine挑战之前均给予药物干预。数据表示为平均值±SEM..a) PBS: n = 12;pbs -双氯芬酸:n = 6;OVA: n = 12;ova -双氯芬酸:n = 8;OVA-FR122047: n = 12;OVA-lumiracoxib: n = 12。b) PBS: n = 12;pbs -双氯芬酸:n = 6;OVA: n = 11; OVA-diclofenac: n = 8; OVA-FR122047: n = 12; OVA-lumiracoxib: n = 10. □: PBS; ░: PBS diclofenac; ▪: OVA; ▓: OVA-diclofenac; ▒: OVA-FR122047; ┘: OVA-lumiracoxib. *: p<0.05; **: p<0.01; and ***: p<0.001 compared with PBS-challenged controls.##: p < 0.01# # #:P <0.001与OVA对照相比。
前列腺素和囊性淋巴细胞在BAL中的水平
PGD的水平2(p < 0.001;图4⇓),PGE.2(p < 0.001;图4 b⇓),酸2(p < 0.001;图4摄氏度⇓)和cylts (p<0.01;图4 d⇓)在OVA挑战小鼠的基础上的BAL高于基础水平方面显着增加。对于前列腺,释放的比例是PGE2> > PGD2>TXA2(分别为21.8,5.3和1)。
在卵烧蛋白(OVA)中的支气管肺泡灌洗(BAL)液中的介质释放致敏和OVA或PBS攻击的小鼠(平均值±SEM.).浓度(pg·ml-1a)前列腺素(PG)2,b)PGE2,c)血栓素(TXA)B2d)半胱氨酸白三烯(CysLT)。在OVA挑战期间和methacholine挑战之前均给予药物干预。*: p < 0.05;* *: p < 0.01;和***:p<0.001与pbs激活的对照组相比。##: p < 0.01# # #:P <0.001与OVA对照相比。
用双氯芬克或FR122047治疗显着抑制基础和卵子诱导的PGD释放2(p < 0.001;图4⇑),PGE.2(p < 0.001;图4 b⇑)和TXA2(p < 0.001;图4摄氏度⇑).Lumiracoxib可抑制ttxa的产生2(p < 0.01;图4摄氏度⇑),有PGE的趋势2但不能对PGD的释放产生相同程度的抑制2(P> 0.05;图4A⇑b).三种COX抑制剂对CysLTs均无影响(p>0.05;图4 d⇑).
BAL中细胞因子的水平
OVA刺激增加了BAL中IL-4水平(5.5倍;p < 0.01;图5⇓)IL-5(10.3倍;p<0.001;无花果。 5b⇓)和IL-13(5.2倍; P <0.01;图5C⇓).与COX抑制剂的处理通常诱导与OVA对照相比BAL流体中细胞因子水平的变化(图5⇓)除了与卵子相比,用双氯芬酸处理的小鼠略微降低IL-4(4倍; P <0.05)水平略微降低(图5A⇓).在PBS攻击基团中,双氯芬酸对BAL流体中细胞因子的释放没有影响。在任何组中没有可检测的IL-10,TNF或IFN-γ水平。
细胞因子释放在卵烧蛋白(OVA)中的支气管肺泡灌洗(BAL)液体敏化和OVA或PBS攻击的小鼠。A)Inter zein(IL)-4,B)IL-5和C)IL-13的水平。药物干预们在卵子攻击期间和甲素攻击之前施用。结果表示为点和平均值。每个点代表一只动物的结果。*: p < 0.05;* *: p < 0.01;和***:P <0.001与PBS攻击控制相比和#:P <0.05与OVA对照相比。
在OVA或MCh挑战期间使用COX抑制剂进行干预
与OVA对照组相比,仅在OVA激发期间给予双氯芬酸不会进一步增加对MCh的耐药性(图6a)⇓),但显着降低了BAL中的电池响应(P <0.01;图6B⇓).
双氯芬酸处理的小鼠卵清蛋白(OVA)致敏和激发a和b)仅在OVA激发或c和d)仅在methacholine (MCh)激发时。a和c)肺阻力(R.L.)至MCh和b、d)支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞总数。数据点表示为平均值±SEM..a)PBS(▪):n = 9;ova(▴):n = 7;OVA-Diclofenac在OVA挑战期间(•):n = 8.b)PBS:n = 10;ova:n = 10;ova-diclofenac:n = 9. c)pbs:n = 8;ova:n = 9;在MCH攻击期间OVA-DICLOFENAC仅(⧫):n = 9.d)PBS:n = 10;ova:n = 10;ova-diclofenac仅在MCH挑战期间:n = 10. ***:P <0.001与PBS攻击对照相比。##: p < 0.05;和# # #: p<0.001双氯芬酸与OVA对照组比较。
当双氯芬酸仅在MCh激发前使用时,对MCh的抵抗力增强(p<0.01;无花果。 6c⇑),与OVA对照组相比。与此相反,在OVA激发中使用双氯芬酸的动物(图3a)⇑和6B.⇑)BAL中没有减少细胞响应(图6D⇑).
讨论
当前研究的目的是更详细地了解COX产物在致敏动物OVA刺激诱导的嗜酸性气道反应中的作用。我们发现,在OVA攻毒过程中,COX抑制对气道炎症和AHR的影响是游离的,这表明BAL中的炎症细胞并没有与AHR平行变化。在OVA挑战过程中使用cox抑制剂的干预表明COX-1活性主要产生前列腺素,这些前列腺素对支气管有保护作用,因此有助于防止AHR的进一步增加。相反,COX-2活性与肺部炎症细胞浸润相关,支持该途径的促炎功能。因此,研究结果也表明COX-1和COX-2途径产生的前列腺素具有明显的作用。
对COX抑制作用时间点的进一步研究表明,仅在OVA激发期间给药双氯芬酸降低了BAL中的细胞应答,而对过敏原激发引起的对MCh的AHR增加没有任何影响(图6a)⇑相比之下,仅在MCh激发前给药双氯芬酸可增强MCh的过敏原诱导的AHR,但不影响BAL中的细胞反应(图6c)⇑和d)。在敏感的小鼠中但没有患有卵子挑战,Cox抑制不影响R.L.或者艾德50.到MCH(图2A⇑). 这一发现支持COX抑制的效果不是基线气道生理变化的结果,而是由于OVA激发引起的功能变化受到干扰。
此外,OVA刺激增加AHR对MCh的反应性和敏感性。双氯芬酸和FR122047的抑制使反应活性进一步增加,但对MCh的敏感性没有变化,而lumiracoxib的选择性COX-2抑制没有改变OVA单独诱导的AHR。这些调查结果(表1⇑)提示,增强的AHR是由COX-1抑制引起的,这是由于平滑肌反应性的影响,然而与PBS对照相比,OVA刺激后AHR增加包括额外的变化,也影响对MCh的敏感性14.. 哮喘患者研究中确实有数据支持气道平滑肌反应性的初级调节作为AHR的一种独特效应,例如通过药物治疗诱导15.那16..
我们的发现意识到COX-1途径对于该模型中的AHR测定AHR至关重要,与COX-2缺乏的小鼠缺乏的AHR降低至MCH,呈锰酸钠和过度表达人COX-1一致17..同样地,COX-1或COX-2基因缺乏的小鼠的研究表明,只有过敏的COX-1−−/小鼠对MCH的气道反应性增加了3.那4..因此,COX-1活性产生的PGs具有支气管保护作用。
双氯芬酸和lumiracoxib处理小鼠后,BAL的嗜酸性炎症降低,而FR122047不影响细胞反应。这表明COX-2产生的前列腺素介导了气道细胞的聚集。有报道称,缺乏COX-2和过表达人COX-1的小鼠,或在致敏前有cox抑制的动物,表现出与OVA对照组相似或增加的炎症反应1那2那17..相反,缺乏COX-1或COX-2的小鼠炎症反应减弱4.,再次表明COX产物能够募集炎症细胞。此外,尽管在我们的实验中发现COX-2抑制后炎症减少,但过敏原诱导的AHR达到与未给予抑制剂的动物相同的程度。这支持了前列腺素对气道炎症和AHR分别有影响的观点。
尽管该研究确定了异酶选择性COX抑制剂对AHR和炎症的不同作用,但并未定义介导抑制作用的特定PG。然而,两个PGD2和铂族元素2通过激活DP诱导小鼠气道平滑肌强而有力的松弛1和EP.2受体,分别18.-20.并且Cox-1抑制引起了PGD的衰减2和铂族元素2在bal。因此,可以在除去PGE后,解释ova攻击后Cox-1抑制对ohr增加的增加的影响可能2和PGD2.与我们的研究一致,Peebles和他的同事1那2COX抑制可引起PGE的降低2水平和增强的AHR。然而,在他们的研究中,不仅COX-1而且COX-2的抑制都降低了PGE2,这似乎与我们的结果不符1那2. 因为他们使用了不同的COX-2抑制剂21.并在致敏前和整个研究期间持续给予cox抑制剂1那2,数据不是直接可比性,并且需要进一步的研究来解决这个问题。
在我们的研究中,卢米拉昔布选择性抑制COX-2不能引起PGE相同程度的抑制2和PGD2这进一步支持了这两种PGs可能具有支气管保护功能的解释。与我们在小鼠模型中发现的结果一致,PGE的保护活性2也在哮喘学中观察到22..吸入PGE.2防止过敏源诱导的早期和晚期气道反应23.-25..PGE的作用2气道对变应原的反应可能被解释为平滑肌的松弛和肥大细胞介质释放的抑制26..然而,在我们的研究中,COX抑制并不影响由过敏原引起的CysLT或细胞因子的释放,因此可以得出结论,平滑肌弛缓是这种特殊模型的主要机制。
承认我们的数据没有定义哪种PG介导对细胞炎症的COX-2依赖性影响。PGE的血管作用之间的组织局部协同作用2和趋化解的介质27.那28.或在T辅助型(TH)2细胞介导的PGD的效果上表达的化学侵入剂受体 - 同源分子222.那29.有两种可能的解释,但需要进一步研究来解决机制。
确认先前的报道30.那31.OVA致敏后,BAL中主要的Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13增加。先前的研究表明,OVA诱导的AHR的发生与抑制COX-1或COX-2后观察到的IL-13水平升高有关1那2. IL-13的这种特殊增加被记录4 AHR评估前天。然而,与我们的研究结果一致的是,IL-13的水平与在AHR测量时没有COX抑制的OVA激发的动物没有区别1那2.有可能COX抑制下OVA激发期间细胞因子水平的变化促成了我们的结果,但我们没有测量OVA激发期间的细胞因子。相反,观察到的PGE变化2和PGD2在BAL的水平,同时发现,当只在AHR评估的白天给予COX抑制剂时,AHR也增加,这表明调节ova诱导的PGE增加2和PGD2COX抑制对AHR的放大作用。
总之,用选择性COX-1抑制剂处理的小鼠具有增强的AHR,但肺部炎性细胞的积累没有变化,而用选择性COX-2抑制剂治疗的小鼠在BAL中显示了细胞的减少,但没有变化AHR。Cox-1和COX-2产品的单独功能的影响得到了与NONEERECTIVE COX抑制剂双氯芬酸的处理进一步支持,所述双氯芬酸组合与两个选择性COX抑制剂的影响组合。未选择性Cox抑制剂双氯芬酸对AHR和BAL细胞的组合效应也支持该研究中使用的FR122047和Lumiracoxib的剂量是有效和选择性的。在一起,本研究表明AHR和气道炎症反应是明显的,并且至少部分地是未偶联的事件。此外,还存在在过敏原攻击期间发生两种单独反应的时间差异。事实上,这是符合哮喘患者的最近观察结果,其中BAL炎症不是AHR的预测替代标记32..
支持声明
目前的研究得到了瑞典心肺基金会、瑞典研究委员会、斯德哥尔摩国家委员会研究基金(ALF)和卡罗林斯卡研究所(瑞典斯德哥尔摩)的支持。
兴趣表
可以找到对这项研究的兴趣表www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
致谢
作者要感谢A. Hesselgren(医学生物化学和生物物理系)的动物护理和她的帮助,I. Delin(国家环境医学研究所生理学部;L. Gold (Scireq, Montreal, QC, Canada)获得flexvent®技术支持。
- 收到了2008年2月28日。
- 公认2009年2月9日。
- ©ERS期刊有限公司