文摘
炎症是主要致病的因素的开发和进展慢性阻塞性肺疾病(COPD)。最近,它已成为明显,不仅是天生的,而且特定的免疫反应中发挥作用。一个惊人的发现,尤其是在严重COPD患者肺,通常主要肺气肿表型,b细胞毛囊的存在。正如在其他组织,这些毛囊淋巴新生的结果。oligoclonality的发现b细胞在慢性阻塞性肺病毛囊表明他们在当地的抗原特异性免疫反应中发挥作用。到目前为止,它是未知的抗原可能涉及;香烟smoke-derived微生物抗原,抗原和抗原的细胞外基质分解产品建议。因此,这种滤泡b细胞反应的发病的作用还不清楚。这可能是预防微生物定殖和下呼吸道感染,因此,有益的,也可能是更有害的(自身免疫性)性质,针对肺组织组件。有必要确定特异性抗原(s)的确切作用并探讨COPD相关b细胞响应,以包括调制响应和开发治疗选项。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性炎性疾病在不同的隔间的肺,包括小气道疾病的混合物(阻塞性细支气管炎)和肺实质破坏(肺气肿)。慢性阻塞性肺病是与不断进步的课程和发病率增加,全球残疾和死亡1。吸烟被认为是主要的病原学的因素,但确切的发病的机制尚未阐明。戒烟是唯一有效的治疗方法,但它只是部分减弱肺功能的进一步损失。在这些慢性阻塞性肺病患者完全停止吸烟,肺部炎症持续存在2- - - - - -4。这个炎症机制,传播是不完全理解。
由于慢性阻塞性肺病的特点是慢性气流限制通常是不完全可逆的,进步的,慢性阻塞性肺疾病的全球倡议(黄金)引入了一个五级分类基于测量气流的慢性阻塞性肺病的严重程度限制迫使到期期间,以在1 s用力呼气量5。慢性阻塞性肺病的发展与渗透墙的小航空公司由先天和适应性炎性免疫细胞。的炎症细胞最初被确定为是COPD的发病机制中最重要的是中性粒细胞和巨噬细胞,都属于先天免疫系统。中性粒细胞和巨噬细胞的重要性已经被动物研究显示证实的必要性这两种细胞诱导的实验性肺气肿的香烟(CS)6,7。随后,特异性免疫系统中也扮演了重要的角色;尤其是CD8 + t淋巴球与吸烟有关,随后的慢性阻塞性肺病的风险8,9。最近,淋巴细胞组织了peribronchiolar淋巴滤泡都伴有严重的慢性阻塞性肺病10等慢性阻塞性肺病,此外,毛囊也在薄壁组织中找到11在大型航空公司,而b细胞增加12。作为这个卵泡b细胞抗原诱导反应尚不清楚的是,它尚未决定是否以及在多大程度上自然的反应是有益的或有害的。本文旨在阐明这种反应的本质,可能的病原学的因素,并提出我们的意见在COPD的发病机制和发展可能的作用。
淋巴滤泡在慢性阻塞性肺病
而第一个报告的b细胞在慢性阻塞性肺病毛囊可以追溯到1992年13,最近的注意力被重绘b细胞的作用。含有b细胞的小航空公司增加毛囊被发现严重的慢性阻塞性肺病患者相比,正常受试者和轻度到中度慢性阻塞性肺病患者。此外,慢性阻塞性肺病的发展从黄金阶段0到第四阶段确实是明显与包含这些淋巴滤泡的小航空公司的数量10,14。此外,b细胞毛囊的存在不仅展示了与小航空公司,而且在COPD患者的肺实质(图1所示⇓)和小鼠长期暴露于CS11。增加个人的b细胞在慢性阻塞性肺病也观察到,特别是在支气管活检研究的大型航空公司,此外,nonfollicular b细胞总量被确定12,15。
重要的是要注意,原始出版物展示严重和非常严重的慢性阻塞性肺病患者的淋巴滤泡10可以包含一个选择性偏差,因为所有肺标本的黄金阶段3和4 COPD肺减容手术标本的获得严重肺气肿患者参加全国肺气肿治疗试验(净)。然而,在范德Strate的研究et al。11,大多数的人类肺组织样本(6 8非常严重的慢性阻塞性肺病患者)获得在肺移植(外植体肺)。然而,需要更多的研究来评估淋巴滤泡的作用在不同的慢性阻塞性肺病疾病阶段和表型,包括与主要细支气管炎严重的慢性阻塞性肺病。
对b细胞功能和发展应注意区分b细胞聚集在没有一个特定的功能体系结构和b细胞组织(一级或二级)卵泡;这也反映在他们的功能作用。淋巴聚集由成熟,记忆b细胞和t细胞没有功能性组织,因此主要用于本地启动和激活。功能性组织(见下文)的初级和二级淋巴滤泡(后者包含生发中心)由一个记忆的具体安排和naїve B细胞、t细胞、树突状细胞(dc)和滤泡树突细胞(FDC),它允许B和t细胞启动,克隆扩张,抗原保留(主要是免疫复合物),体细胞hypermutation,亲和力成熟和免疫球蛋白(Ig)类开关16- - - - - -18。然而,应该牢记的是,随着时间的推移的区别并不总是明确的。当允许当地环境和因素,淋巴滤泡可以开发任何淋巴聚集。重要的是,只有micro-anatomic组织的淋巴滤泡,生发中心发展的能力,允许其特定功能16- - - - - -18。
在慢性阻塞性肺病、肺的毛囊10,11,14由大骨料的b细胞周围低主要是CD4的数量(80 - 90%)和一些cd8 + t细胞。这些聚合物可以被认为是淋巴滤泡,因为在这些聚合物FDC在场,表达CD21 CD35和表征(图。1⇑)。FDC的存在,参与亲和力成熟b细胞和同形像切换,表明抗原驱动扩散。主要igm阳性和IgD-negative b细胞,这表明这些b细胞可能在某种程度上被激活。此外,一个主要的渗透似乎CD27-positive的一部分,记忆b细胞的标记19。有趣的是,CD138-positive(等离子体)细胞的直接探测到这些毛囊附近。此外,CD40和CD40配体、重要co-stimulatory分子,被表达在这些毛囊。ki - 67抗原检测在小中央的b细胞在毛囊,表明早期生发中心反应17。
最重要的是,从b细胞b细胞分离毛囊被证明是寡克隆11,显示b细胞抗原诱导的毛囊。在这项研究中,10个淋巴滤泡被孤立的激光显微解剖八COPD患者的肺组织11。序列分析的搞笑重组了12种不同的b细胞重叠群的存在与一个或多个重叠群的序列变异在10。7的8个病人,观察克隆b细胞的数量,而在一个病人只观察到不相关的序列。七个患者相关的搞笑序列显示持续的存在突变。后者表明寡克隆b细胞增殖反应与未知抗原刺激(年代)。
对b细胞肺毛囊,一些作者认为这些作为黏膜免疫系统的一部分,因此所谓支气管相关的淋巴组织。然而,在大多数正常的肺没有观察到淋巴组织20.。淋巴滤泡曾被观察到在人类肺癌(亚临床或临床)肺部疾病,与航空公司或与实质。因此似乎最有逻辑认为这是所谓的淋巴新生和,因此,作为异位淋巴组织16,21。这样的淋巴组织也被称为三级淋巴器官(tlo),而不是初级(骨髓和胸腺)和二级淋巴器官(淋巴结,派尔集合淋巴结和脾脏)。
淋巴新生指淋巴组织结构发展的像次级淋巴器官的组织慢性炎症过程的目标,如感染和自身免疫16,22。免疫反应的目的主要是消灭病原体。然而,某些抗原是很难根除,导致持续的免疫反应导致慢性炎症。在港口组织目标慢性适应性免疫反应的抗原,通过巨噬细胞发生渗透,DCs, t细胞、b细胞和浆细胞。这些细胞经常自我组织的解剖和功能水平二级淋巴器官,导致b细胞的形成毛囊和t细胞区域23。淋巴新生,也称为TLO的形成,是一个动态的过程从稀疏的淋巴细胞浸润,最终演变成骨料和组织与生发中心b细胞毛囊和独特的t细胞区域包含DCs和高内皮小静脉(图2所示⇓)。高内皮小静脉调节天真的外渗B和t细胞。因此,有显著的相似之处二级淋巴器官和tlo的结构,包括在不同的b细胞上地区(囊)和t细胞(副皮质区)。然而,与淋巴结,tlo不是由传入淋巴管和封装。
慢性阻塞性肺病的淋巴新生小鼠模型
在活的有机体内动物模型可以帮助解开的细胞和分子机制一般COPD的发病机制和淋巴的新生24- - - - - -26。老鼠代表最青睐的动物对疾病的免疫机制的研究,一些数以百计的内在紧张和专门的股票(如。突变体),因为它们提供机会操纵基因表达(如。转基因小鼠和淘汰赛)。淋巴滤泡不仅描述了基于cs小鼠模型的慢性阻塞性肺病,还在pathogen-based COPD模型和转基因小鼠支气管或肺泡上皮细胞过度表达促炎细胞因子。
CS-induced淋巴滤泡
当CS-induced肺部炎症的时间进程决定在野生型小鼠,逐步积累先天炎性细胞(即。中性粒细胞、巨噬细胞和DCs)气道和肺实质从第三天开始了。除了天生的炎症细胞的持续积累长期接触CS,一个清晰的和进步的渗透适应性免疫细胞(即。b细胞和T淋巴细胞CD4 +和CD8 + T细胞)一直在观察支气管肺泡灌洗液和肺的老鼠暴露在CS 3 - 6个月11,27。炎性浸润,淋巴的性格,被发现出现在细支气管和肺实质的小鼠慢性CS曝光后,类似于淋巴滤泡COPD患者的肺中发现部分。淋巴滤泡由b细胞和FDC与相邻t细胞在小鼠中发现了肺部炎症吸烟后6个月11。数增加,b细胞的大小毛囊是进步与时间相关(进步)肺泡空域增大,意味着线性增加拦截就证明了这一点。肺气肿的发展CS-exposed老鼠已被证明是依赖。虽然淋巴滤泡中描述的几株CS-exposed老鼠(如。BALB / c、C57BL / 6和影响)27- - - - - -29日正式的详细比较,不同小鼠的淋巴再生菌株尚未执行。支气管旁淋巴滤泡的数量和规模显著减弱长期CS-exposed趋化因子受体CCR5 CCR6淘汰赛小鼠与野生动物相比,表明淋巴新生的趋化因子中的重要角色28,30.。
病原体和lipopolysaccharide-induced淋巴滤泡
一些细菌,包括nontypeable流感嗜血杆菌(NTHi),常见的殖民下的航空公司(严重)慢性阻塞性肺病患者。暴露的老鼠aerosolised NTHi溶解产物每8周诱导巨噬细胞的浸润,CD8 + t细胞和b细胞在气管和血管,包括圆形支气管旁淋巴聚集31日。脂多糖(LPS)是一个主要的炎性细菌革兰氏阴性细菌的细胞壁的醣脂类组件(NTHi)等。有趣的是,反复气管内的滴剂LPS的小鼠慢性肺部炎症,导致持续的特点是支气管旁和血管周围淋巴细胞总量(包括CD4 +和CD8 + T淋巴细胞和CD19 + B淋巴细胞)32。这些在活的有机体内研究表明,一些慢性阻塞性肺病的病理变化,尤其是淋巴聚集,可以模仿老鼠反复接触后革兰氏阴性细菌溶菌产物或革兰氏阴性细菌细胞壁的一个组件,即。有限合伙人。最后,Moyron-Quirozet al。33表明,传染病挑战与流感病毒在小鼠可以触发淋巴趋化因子表达和淋巴新生在肺部,甚至在淋巴毒素(LT)α-deficient老鼠缺乏二级淋巴器官33。
自发的转基因小鼠的肺淋巴聚集的发展
转基因小鼠产生的人类白介素(IL) 1β是有条件的(doxycycline-inducible系统)和专门的克拉拉细胞分泌蛋白启动子)肺上皮细胞中表达,特别是在bronchioli34。IL-1β表达的诱导成年小鼠的肺引起的肺部炎症,远端领空扩大,气道壁纤维化,淋巴细胞聚集在航空公司。人类il - 6和il - 6受体(IL-6R)双重转基因小鼠支气管血管周围地区也开发了单核细胞积累和淋巴组织如结构表达趋化因子CXCL13,这对淋巴器官发生是必不可少的35。在独立研究,转基因小鼠表达tumour-necrosis-factor (TNF) -α在肺表面活性剂蛋白C (SPC)启动子已经被证明产生肺气肿和肺纤维化的元素36,37。详细的组织学分析SPC / TNF-α转基因小鼠显示肺实质的主要异构异常,包括巨噬细胞和淋巴细胞的渗透到肺、胸膜下最突出的地区,以及失真的肺泡结构由于小叶间隔增厚38。自促炎细胞因子IL-1β、il - 6和TNF-α有多效性的影响,并与多种炎症性疾病,很明显,这些转基因小鼠的病理观察异常可以参与一些人类疾病,不仅包括慢性阻塞性肺病/肺气肿也淋巴细胞fibrosing牙槽炎,导致肺纤维化。
淋巴新生在其他疾病
淋巴滤泡中观察到各种肺部疾病慢性阻塞性肺病。通常,一个长期fibrosing过程已经发生了,在适当的时间,发展淋巴聚集和淋巴滤泡。这是在通常的间质性肺炎/终末期肺纤维化和非特异性间质性肺炎,支气管扩张。支气管扩张,毛囊不仅观察气道壁也在周围的薄壁组织,通常显示不同纤维化和慢性炎症。在大多数上述条件下,静止的细胞碎片和粘液存在于扭曲的空域,存在各种各样的微生物,通常与临床或亚临床感染。因此,抗菌药物的特异性免疫反应引起毛囊很可能在这些疾病中,虽然不能排除其他的起源。
淋巴间质性肺炎(LIP)是一种间质性肺疾病的特点是一个广泛的小成熟的B -和t细胞的增殖;一般来说,主要集中在肺泡间质。然而,与滤泡形成毛细支气管炎也经常被认为是这个频谱的一部分。发展淋巴滤泡,最绚丽的生发中心,是一个嘴唇的一般特性。目前唇被认为是相关的肺部表现不同的自身免疫性疾病;大体上也最有可能的免疫反应引起的淋巴滤泡。对航空公司,毛囊是支气管扩张如上所述,但最突出的气道的表现淋巴滤泡在滤泡性细支气管炎。这种疾病条件相当罕见,有时与自身免疫性疾病相关,通常被认为是嘴唇(见上图)的一部分。作为病理诊断与观察到免疫缺陷,如艾滋病毒,但也是一种特发性疾病。
淋巴新生也被描述在一些慢性炎症肺外组织从不同的潜在的疾病,患者主要是自身免疫和感染性疾病。人类慢性炎性疾病与淋巴新生包括类风湿性关节炎,格雷夫斯氏病(甲状腺机能亢进),桥本氏甲状腺炎(甲状腺机能减退)、重症肌无力、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性肝炎c TLO的各自的目标组织形成是多样化的,包括关节,甲状腺、胸腺、中枢神经系统、肠道和肝脏。在一些自身免疫性疾病、自体抗原被抗体生成的异位生发中心,已经检测到淋巴滤泡(如。在桥本氏甲状腺炎甲状腺球蛋白和thyroperoxidase)16。
淋巴细胞和分子机制(NEO)《创世纪》
相似之处二级淋巴器官的发展与tlo
淋巴结的组织器官发生是一个高度协调的结果相互影响造血的细胞,间充质基质细胞粘附分子,细胞因子和趋化因子(图3所示⇓)。关键球员是肿瘤坏死因子家族的成员,主要LTα1β2及其受体LTβR39,40。绑定的膜结合LTα1β2造血的诱导物表达的细胞LTβR基质表面的组织细胞,导致粘附分子的表达,包括细胞间粘附molecule-1、血管酶molecule-1,粘膜addressin酶molecule-1 addressin和外围节点。造血的诱导物细胞和间质细胞之间的相互作用通过的LTα1β2-LTβR通路也诱发体内平衡淋巴趋化因子的表达,比如CC-chemokine配体(CCL) 19 CCL21,以及CXC-chemokine配体(CXCL 12和CXCL13)41。这些淋巴趋化因子编排淋巴细胞归巢和淋巴器官上。CCL19 CCL21是由基质细胞和调节CCR7的归航+幼稚t细胞和成熟的DCs t细胞区域。CXCL12和CXCL13由FDC,认为来源于间充质基质细胞,并吸引CXCR5 + b细胞到毛囊。激活组织成纤维细胞(如。呈synoviocytes)分享几个特性与基质细胞形成的网状网络二级淋巴器官,包括淋巴趋化因子的生产(如CXCL12,以前称为基质细胞衍生因子1)。
慢性阻塞性肺病淋巴滤泡的病理生理作用
是什么触发的形成的抗原刺激淋巴滤泡吗?
有几种机制,可能构成b细胞数量的增加毛囊在COPD患者的肺组织。b细胞毛囊可能反映出,在某种程度上,非特异性,多克隆,b细胞的增殖,诱导b细胞激活介质的当地生产包括细胞因子(il - 4、il - 6、IL-13 TNF-α和淋巴毒素)。另外,支持的演示(益生元)在卵泡单克隆b细胞在肺,他们很可能是一个特定的体液免疫反应的结果11。目前尚不清楚对抗原(s)这个b细胞增殖可能是导演。至少有三个潜在的抗原来源应考虑:1)微生物;2)CS组件或衍生品;和3)大体上包括上皮(neo)抗原和细胞外基质的降解产物。
慢性细菌和病毒的殖民化和/或感染
淋巴细胞的增加在小航空公司和他们的组织到支气管淋巴滤泡是一致的一种自适应免疫反应,也就是认为发展与慢性细菌和/或病毒殖民化和感染的更低的航空公司44。几个观测为支持这一假说。
首先,由细菌殖民化的航空公司在慢性阻塞性肺病是一种常见的特性,因此,它是可能的,至少部分B和t细胞的反应性淋巴滤泡是针对细菌抗原44。此外,微生物定殖和感染更多发生在慢性阻塞性肺病的后期(严重和非常严重的慢性阻塞性肺病)比在温和的疾病;这相似频率的增加更严重的慢性阻塞性肺病peribronchiolar淋巴滤泡。多达52%的严重慢性阻塞性肺病患者殖民在稳定状态和可能的细菌病原体,包括流感嗜血杆菌,链球菌引起的肺炎,莫拉克斯氏菌属复活和铜绿假单胞菌45。
此外,慢性阻塞性肺病患者容易频繁发作的发病率和死亡率的一个重要原因。慢性阻塞性肺病急性加重的频率调制的气道细菌殖民化程度稳定状态,通过收购和新菌株的致病性细菌物种44,46,47。使用一个在活的有机体内呼吸道感染小鼠模型,菌株流感嗜血杆菌与慢性阻塞性肺病患者隔离期间恶化诱发气道炎症比殖民者48。重要的是,恶化菌株是菌株不仅孤立首次从痰的病人经历临床恶化症状,但也伴随而来的是新的杀菌抗体相应的感染菌株(与血清获得恶化之前1个月)。慢性阻塞性肺病患者的队列研究调查马车,免疫反应的动力学复活的,墨菲et al。49表明无症状的殖民与痰IgA的响应频率大于恶化,而血清免疫球蛋白反应的强度比殖民大发作后。自开发新的痰IgA和血清免疫球蛋白g并不相关,粘膜和系统性免疫反应似乎独立发生。此外,复活的被有效地清除呼吸道短时间的马车后,表明慢性阻塞性肺病患者出现毒株特异性保护。相比之下,抗体反应铜绿假单胞菌54%的慢性阻塞性肺病患者持续开发的马车,表明抗体反应这种细菌不调节间隙,但殖民的标志50。因此,b细胞响应的功能作用在COPD气道细菌似乎strain-dependent。
其次,在活的有机体内在老鼠身上的研究已经证明支气管旁淋巴聚集和/或可以诱导毛囊生活感染流感病毒或重复暴露于细菌溶菌产物NTHi或细菌细胞壁组件(有限合伙人)31日- - - - - -33。这些动物研究表明,气道的慢性接触细菌和/或细菌可能足以诱导淋巴再生产品。然而,van der Strateet al。11优雅地证明这不是一个先决条件,因为长期暴露在CS和发达的老鼠b细胞毛囊被保存在指定的病原体自由条件下,一起air-exposed同窝出生的没有这些淋巴滤泡。新鲜冷冻样本的广泛分析这些小鼠的肺的rt - pcr没有揭示微生物物种的存在(包括支原体、衣原体、腺病毒或肺孢子菌)。
细胞外基质的降解产物
除了微生物定殖和感染引发肺淋巴滤泡的发展,对新抗原特异性免疫反应,或者自我抗原存在于肺组织也可以触发。在慢性阻塞性肺病患者的肺是一种慢性炎症反应不断招聘的炎症细胞、现在和伴随的肺组织损伤。这种炎症环境可以提供最优条件b细胞形成聚合和开始或维持当地的免疫反应。这种免疫反应可以针对肺基质蛋白被破坏的组织,这可能被视为neo-antigens。众所周知,细胞外基质的降解产物,如透明质酸、胶原蛋白和弹性蛋白,对中性粒细胞和单核细胞趋化现象的影响51,52。由炎症细胞的影响可能导致持续的细胞外基质的降解,导致维护趋药性的梯度,因此炎症。可想而知,b细胞局部出现或被这个梯度所吸引,并开始产生抗体的细胞外基质降解产物。这是由李的最新发现et al。53,显示anti-elastin抗体的存在在等离子体和anti-elastin抗体产生肺气肿患者的b细胞在肺组织。随后产生抗体绑定到细胞外基质的片段,还完整的细胞外基质,引起细胞外基质的降解“沮丧吞噬作用”。毛囊的COPD肺组织类似的发展类似的b细胞毛囊发炎在风湿性关节炎滑液54。
免疫反应也可以针对CS组件或衍生品沉淀在肺组织,因为低数量的这些毛囊中可以观察到“健康的吸烟者”13。CS包含∼4500种不同的化合物55,其中又有几个是免疫原性(如。烟草糖蛋白)。这些化合物将沉淀在肺,可能部分绑定到细胞外基质,并可能引发抗体反应。随后,这些新将结合抗原的抗体产生,形成免疫复合物。免疫细胞吞噬一般消除抗原抗体复合物。如果这些配合物都是绑定到细胞外基质,或在它的附近,随后细胞外基质可以被分解为一个“旁观者”由于炎症反应对吞噬细胞的免疫复合物,类似于类风湿性关节炎。
CS -描述的机制或细胞外matrix-derived抗原也可以解释观察到肺部炎症继续在慢性阻塞性肺病患者戒烟2- - - - - -4。尽管炎症(CS)的主要刺激已不复存在,炎症继续:众所周知,至少一些烟草残留物仍出现在肺很长一段时间。直接或间接抗体介入细胞外基质的降解在新形成的细胞外matrix-fragments,这可能进一步引起炎症。
假设连接微生物和自动抗原通路
尽管认为这些b细胞的原始响应毛囊在慢性阻塞性肺病可能预防细菌殖民或感染呼吸道越低,这些局部免疫反应继续停留在肺部和随之而来的组织破坏能促进免疫耐受的破坏,例如,抗原决定基蔓延,分子拟态或旁观者激活(见附录)。描述这些过程发生后持续微生物感染或慢性炎症和组织损伤的存在。免疫反应,然后从原诱导抗原相似,通常反应抗原表位,导致增加和延续破坏器官发炎和启动自身免疫反应。在一些自身免疫性疾病,类似淋巴囊已被证明存在,这些过程都涉及扮演一个角色在启动自身免疫反应的基础上发现在动物模型。然而,没有直接证据等自身免疫机制在慢性阻塞性肺病。然而,存在的慢性阻塞性肺病患者的肺部慢性炎症反应与微生物定殖的发生和复发性感染、肺组织破坏的存在可能会提供这些流程的情况下发生。
淋巴滤泡在慢性阻塞性肺病保护还是有害?
根据这些淋巴滤泡在肺的诱导因素,它们可以被视为保护,如。防止感染,或有害的,如。生产汽车-抗体和贡献的永恒持续的炎症反应。
防止细菌和病毒殖民化和/或感染
淋巴新生可能诱导一个当地的保护功能(系统)对传染性病原体的免疫反应。间接证据支持保护作用的b细胞在慢性阻塞性肺病毛囊来自一个随机对照试验调查美罗华在COPD患者的疗效和安全性。美罗华是人类/鼠标嵌合单克隆抗体针对CD20抗原表达pre-B-cells和成熟的b细胞,但不是在其他细胞(包括浆细胞)。它正常和恶性的细胞凋亡细胞溶解和人类的b细胞。利妥昔一直批准CD20 + b细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗56,57,最近被批准用于治疗类风湿性关节炎的患者未能TNF-inhibitor疗法58,59。这项研究与利妥昔单抗在慢性阻塞性肺病提前终止了重要的数据安全监测委员会因为感染性并发症的风险增加(包括下呼吸道感染)在慢性阻塞性肺病患者利妥昔单抗与安慰剂相比。
有害吗?
最近,增加循环记忆b细胞在外周血当前吸烟者已经证明,表明烟雾诱发特定的免疫反应。此外,鉴于抗原决定基传播的可能性,分子拟态或旁观者激活(见附录)在慢性阻塞性肺病,体液免疫反应可能是polyreactive,因此可以针对多个抗原表位其中其他肺部发炎的细胞结构。最近,一位盛行的anti-Hep-2上皮细胞auto-antibodies COPD患者中,与较高的抗体存在肺气道上皮细胞在慢性阻塞性肺病患者与健康对照组相比60,61年。此外,Taraseviciene-Stewartet al。62年开发了一个模型的自身免疫性肺气肿大鼠注射异种的内皮细胞,和最近的存在在COPD患者anti-endothelial细胞抗体63年,64年。这些抗体反应是否在COPD发病的和/或真正的自身免疫反应仍有待确定。
的一个重要特征发病的自体抗体将被动转移后疾病的感应。自身免疫性肺气肿大鼠模型的这是过继转移证明anti-endothelial细胞的抗体62年。anti-elastin和anti-epithelial抗体检测在COPD患者中,然而,这还没有被证明,应该在相似的动物模型。的另一个特征发病的自身抗体的存在或附近的疾病具体的病变。这种特性还没有直接证明在慢性阻塞性肺病。然而,李et al。53显示anti-elastin生产b细胞在肺组织的存在,暗示这些抗体在当地的肺。此外,Feghali-Bostwicket al。60显示免疫球蛋白免疫复合物的沉积和补充(C3)在慢性阻塞性肺病患者的肺部和演示在体外慢性阻塞性肺病患者的抗体可以产生抗体介入细胞的细胞毒性。这两项研究都支持这些抗体在COPD发病的作用。
药物治疗对淋巴滤泡的影响
临床药物治疗的效果数据淋巴滤泡非常稀缺和间接,由于侵入性程序的要求获得相对较大的肺样本进行病理检查。净,患者严重(黄金3)和非常严重(黄金4)COPD肺减容手术后纵向研究65年。当小航空公司的病变切除肺标本(软木)与临床结果手术后,调查人员发现,闭塞的小气道炎症渗出液含有粘液与在这些严重肺气肿患者过早死亡66年。有趣的是,有一个强大的趋势减少航空公司的数量包含淋巴滤泡在慢性阻塞性肺病患者接受口头和/或吸入型皮质类固醇激素。类固醇治疗的观察与follicle-containing航空公司数量的减少表明类固醇诱导适应性免疫反应的抑制周边航空公司可能会增加下呼吸道感染的概率,并可能考虑增加肺炎中观察到最近的临床试验,包括火炬67年并激励68年在观察性研究,以及69年。然而,这些观察结果进行解释时应特别谨慎由于横断面病理性质评价要点。
我们提出假说,肺炎的风险增加corticosteroid-treated COPD患者部分由于类固醇诱导适应性免疫反应的抑制,和肺的b细胞淋巴滤泡形成和功能。几种机制可能有助于抑制皮质类固醇的淋巴滤泡。首先,吸入糖皮质激素对气道上皮产生深远的影响,通常促进适应性免疫反应合成的一系列广泛的脂质介质,细胞因子和趋化因子。中央在糖皮质激素的抗炎特性是能够冲炎性细胞的浸润,包括B - t细胞,通过有效抑制气道和肺内epithelial-derived细胞因子和化学引诱物70年(图3⇑)。重要的是,最近的见解机制在气道上皮细胞皮质类固醇行动凸显了相应保护动作的糖皮质激素在先天免疫反应71年,72年其次,糖皮质激素也抑制炎症细胞迁移到网站的炎症通过抑制白细胞和内皮细胞粘附分子的表达。第三,糖皮质激素抑制epithelial-derived信号(如。集落刺激因子和胸腺基质淋巴细胞生成素),这通常使招聘、生存和DCs的激活。在激活时,DCs成熟,也可能迁移到区域淋巴结和淋巴滤泡,诱导t细胞激活和分化(见上图)调制的糖皮质激素治疗73年。最后,糖皮质激素还直接抑制T和b细胞反应,由多个复杂的机制,包括淋巴细胞诱导细胞凋亡,调节b细胞分化和抑制效应细胞因子的表达(尤其是辅助2细胞因子il - 4, IL-5和IL-13)在T细胞。所有这些机制可能导致糖皮质激素的暂时抑制效应淋巴滤泡的发育和功能在慢性阻塞性肺病患者吸入或系统性皮质类固醇(图3所示⇑)。
结论和未来前景
发病机理和发展severe-to-very严重的慢性阻塞性肺病,特别是与支气管旁的存在和薄壁组织的淋巴滤泡。使用在活的有机体内慢性阻塞性肺病的模型,描述了淋巴滤泡在肺部的小鼠长期暴露于CS或反复暴露于革兰氏阴性细菌或有限合伙人。在人类中,肺淋巴新生不仅是观察在COPD患者,也在呼吸道和肺的其他慢性疾病,包括支气管扩张、滤泡性细支气管炎、唇和肺纤维化。证实了肺外,淋巴滤泡几个感染和自身免疫性疾病。此外,在一些自身免疫性疾病,负责自动抗原被发现在这些异位淋巴组织。的细胞和分子机制参与淋巴滤泡的发展类似于那些负责在器官发生淋巴结组织。抗原刺激引发b细胞在慢性阻塞性肺病卵泡的形成可能包括微生物抗原,CS组件或衍生品,大体上,包括细胞外基质的降解产物和上皮(neo)抗原。抗原决定部位扩散、分子拟态和旁观者激活b细胞可能链接抗菌素和自身免疫性抗体反应观察患者严重的慢性阻塞性肺病和肺气肿。因此,淋巴滤泡和随后的局部免疫反应可能被视为保护(如。保护殖民和/或下呼吸道感染)或有害的(如。通过生产auto-antibodies和延续的肺部炎症)。
我们确信的研究发展,淋巴滤泡的结构和功能在慢性阻塞性肺病将为更好的理解提供重要线索COPD的发病机制,包括相关病原学的代理和机制负责持续的气道炎症和疾病的持续发展。重要的问题关于b细胞毛囊的作用和随后的抗体反应仍有待解决。首先,由于慢性阻塞性肺病是一种异质性疾病,包括慢性支气管炎、小气道阻塞性细支气管炎和肺气肿疾病,淋巴滤泡的贡献的发病机制不同的隔间中发现他们之间有何不同?还需要更多的研究来研究淋巴滤泡的相对贡献的发病机理不同(如。临床、放射学、生理和病理)表型的慢性阻塞性肺病74年- - - - - -76年。其次,auto-antibodies的存在表明,慢性阻塞性肺病是一种自身免疫性疾病,在b细胞反应驱动发病的机制,或者是这些auto-antibodies只是一个附带现象发生在病程后期(即。在终末期慢性阻塞性肺病),因此,他们应该被视为无辜的旁观者?细菌殖民化和/或下呼吸道感染的一个先决条件的发展在COPD患者淋巴滤泡吗?慢性阻塞性肺病的系统性表现之间有什么联系和淋巴滤泡的发展?有什么影响当前和未来的药物治疗对慢性阻塞性肺病淋巴滤泡吗?最后最重要的是,肺b细胞毛囊和响应一个有价值的目标(具体的子组)慢性阻塞性肺病患者的治疗?
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这项工作是支持的协同研究行动根特大学(比利时根特;转炉/果阿01251504)和荷兰哮喘基金。投资者马克是一个博士后赞助的昏聩voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen(比利时布鲁塞尔)。
感兴趣的语句
一份声明中对Brusselle可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2008年10月3日。
- 接受2009年1月17日。
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