文摘
睡眠深刻影响代谢途径。在健康受试者实验睡眠不足引起的胰岛素抵抗(IR)和增加晚上皮质醇和交感神经激活。增加肥胖受试者报告短睡眠时间导致猜测,在最近几十年,减少睡眠时间一般人群可能是导致肥胖的患病率增加。因果推论是困难的,由于缺乏控制混杂因素时间序列的和不一致的证据。
在一般人群中,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与葡萄糖耐受不良有关。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度也与红外的程度有关。然而,在基线阻塞性睡眠呼吸暂停综合症似乎并没有显著预测糖尿病的发展。代谢综合征的患病率是阻塞性睡眠呼吸暂停患者高于没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症在肥胖受试者。持续气道正压治疗似乎改善葡萄糖代谢在糖尿病和非糖尿病的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,但主要在nonobese科目。
肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的相对作用的代谢改变的发病机制仍不清楚,深入研究在临床和实验模型。间歇性缺氧模型在啮齿动物中,强大的血液动力学的改变之间的相互作用可能发生,系统性炎症和代谢变化,调制的遗传背景。分子和细胞机制目前正在调查中。
系列”的基因和心血管方面的阻塞性睡眠呼吸暂停/ HYPOPNOEA综合症”
编辑R.L. Riha和地下水面McNicholas
在本系列6号
有令人信服的证据表明,睡眠呼吸暂停是一个主要的心血管疾病的风险1- - - - - -8。许多研究报道一个独立的协会的阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与代谢综合征(大都会)的几个组件,尤其是胰岛素抵抗(IR)和脂质代谢异常9,10。这种联系可能会进一步增加心血管疾病的风险11,因为大都会被公认是一个风险因素对心血管发病率和死亡率12,13。
从流行病学和临床研究迅速积累数据14,15表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是独立与葡萄糖代谢变化和地方有关患者的风险增加2型糖尿病的发展。最近的报告表明,许多2型糖尿病患者有阻塞性睡眠呼吸暂停综合症15。即使有新兴的证据表明,2型糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的关系至少部分独立于肥胖16,17,有几个重要的限制发表文献中不允许建立因果关系,即。横断面研究,利用打鼾代理阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的标志,和各种技术评估的葡萄糖代谢和2型糖尿病。最新的先进的评论突显出这些局限性,强调需要进一步临床研究这个方向14,15。
在本文中,我们将回顾睡在葡萄糖代谢的生理效应和睡眠失调的可能作用代谢异常的发病机理,临床证据表明睡眠障碍性呼吸(SDB)和葡萄糖代谢障碍,当前关于证据的影响持续正压通气(CPAP)治疗控制血糖和胰岛素和脂肪组织和内脏肥胖的重要作用。我们将进一步讨论阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的可能机制可能导致代谢失调的证据发表在人类和动物模型,即。交感神经活动增加,睡眠破碎和间歇性缺氧。这篇文章还引用欧洲呼吸学会研究研讨会在杜塞尔多夫(德国)于11月12188bet官网地址月30日举行1,2007年与两个欧盟成本(合作领域的科学和技术研究)行动“群心血管风险”(B26)和“脂肪组织和代谢综合征”(BM0602)。
生理和临床数据
睡眠和新陈代谢
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能间接影响新陈代谢,减少和/或数量的睡眠质量。睡眠不足深刻影响代谢途径18。在健康受试者,晚上睡眠不足引起的红外实验,一起增加皮质醇和交感神经激活19。睡眠不足也被证明是与减少瘦素和胃饥饿素血浆浓度增加,增加食欲20.。适度的急性睡眠不足,如选择性慢波睡眠不足,可能改变葡萄糖耐量正常科目21。在一般人口群,短睡眠时间与改变血浆瘦素水平22,23和胃饥饿素22和提高身体质量指数(BMI)22,23。在年轻的成年人中,前瞻性研究发现肥胖的一个重要风险报告短睡眠时间24,导致猜测减少睡眠时间在最近几十年可能导致肥胖的患病率增加。此外,在一般人群军团,入睡困难,睡眠困难,维护和减少睡眠时间被发现与男性糖尿病的发生率增加25,26。
睡眠时间和肥胖之间的因果关系还远未被证实27- - - - - -30.如图所示,最近出版的关键评论或荟萃分析数据在这个领域27,31日,32。虽然横断面研究来自世界各地的显示一致的风险增加肥胖症在儿童和成人短睡者32未来的数据似乎无法显示33。因果推论是困难的,由于缺乏控制重要的混杂因素和前瞻性研究时间序列的证据不一致27,32。此外,影响大小和睡眠时间的重要性相比其他肥胖的风险因素最近挑战27,34,35。然而,因果关系往往难以建立流行病学由于生物复杂性和多个交互36。此外,适度的效果,如平均体重指数下降0.35个单位与一个额外的小时的睡眠一般人群32个体的基础上,可能是不重要的公共卫生的重要意义36。从可用的相对风险率和短睡眠流行,年轻36的总比例计算,5 - 13%的肥胖儿童和成人3 - 5%可以归因于短睡眠。
感兴趣的机制可能涉及。睡眠不足被发现诱导促炎症状态,增加释放白介素(IL) 637,38和生产白介素和肿瘤坏死因子(TNF) -α循环单核细胞39。核因子(NF) -κB分子通路的激活已被确认为睡眠不足可能会影响白细胞炎症基因表达和炎症相关的疾病的风险40。睡眠不足的促炎效应可能,至少在一定程度上,是由应激激活,即。同情和/或皮质醇激活41- - - - - -43。此外,克努森集团和实验44推测,睡眠不足的不利影响食欲调节可能是由神经元活动增加人口表达兴奋性肽促食素,促进清醒和喂养44- - - - - -46。
总之,睡眠不足会影响新陈代谢通过几种机制,但很难对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症应用当前可用的数据。没有专门研究解决睡眠破碎的影响(例如在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症)新陈代谢,最近47。
睡眠呼吸暂停症之间的联系,葡萄糖耐受不良和糖尿病
早期的研究表明可能的因果关系的存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和2型糖尿病的发展。然而,大多数的研究表现出很大的局限性包括小样本大小、高度选择数量,调整了混杂因素不足和使用代理阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的标志15。方法也被高度变量之间的研究。表1⇓总结当前定义用于临床研究葡萄糖代谢和大都会48- - - - - -50。
表2⇓总结了现有流行病学研究协会的深发展红外和糖尿病16,51- - - - - -62年。在普通人群的研究25,63年,打鼾的风险因素的发展糖尿病超过10年的混杂因素独立的。重要的是,两个人口横断面研究只包括精益科目(BMI < 25公斤·m−2)发现一个独立的协会之间的频繁打鼾和葡萄糖耐量降低56,62年。其他几个睡眠异常也与2型糖尿病有关25,26,63年。自我报告的睡眠投诉和糖尿病的风险之间的关系可能不太明显的女性63年比男性25。睡眠心脏健康研究16(2656年执行个人)显示,睡眠低氧血与葡萄糖耐受不良独立于年龄、性别、体重指数和腰围。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度也与红外调整后肥胖的程度。最近,这些数据已确认在同一队列,和深发展和葡萄糖代谢之间的关系被发现类似于正常体重和超重的科目61年。威斯康星睡眠研究(n = 1387)展示了一种重要的代表性的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和2型糖尿病之间的关联程度的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,调整肥胖后持续严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(优势比2.3)56。然而,尽管阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的纵向数据显示基线预测糖尿病/ 4年的发展,意义消失在调整了肥胖56。最后,最近发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是独立与胰岛素敏感性下降在以人群为基础的女性调查样本full-polysomnogram (PSG)和胰岛素敏感性指数(ISI)计算从口服葡萄糖耐量试验的结果62年。
取得了类似的数据样本中阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病人(表3所示⇓和图4⇓)64年- - - - - -80年大流行的正面63年,64年- - - - - -79年而不是消极的78年- - - - - -80年研究。阻塞性睡眠呼吸暂停患者临床人群的特点是full-PSG明显更可能有糖耐量受损(IGT)和糖尿病受试者免费的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)71年。深发展和受损glucose-insulin代谢之间的关系是独立于肥胖和年龄71年。报告发现增加了红外和IGT患者群,独立于体重68年- - - - - -70年,75年,红外的恶化增加呼吸暂停/ hypopnoea指数(AHI)54。然而,其他研究没能证明一个独立的影响AHI由于肥胖的重大影响64年,65年,80年。日间极度嗜睡(EDS)也可能是重要的,最近发现高血糖症和强调的红外只发生在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者呈现77年。
它可能会得出结论,与Tasali和Ip协议9,尽管大量的横断面的证据阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和异常血糖控制之间的联系,进一步设计良好的纵向和介入研究显然是需要解决因果关系的方向。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和代谢综合征
根据临床和流行病学研究,集群的风险因素被称为大都会与糖尿病风险增加有关,在一般人群心血管疾病和死亡率12。尽管大都会的定义仍在争论81年- - - - - -83年,红外被认为是主要的代谢异常,通常是增加内脏脂肪(不正常)84年。世界卫生组织定义的大都会是基于红外(表1的直接测量⇑)50。另一个定义(国家胆固醇教育计划成人治疗小组(ATP) III)是基于简单的临床结果(dyslipidaemia腹部肥胖,高血压,增加血浆葡萄糖),和很容易适用,因为它不需要测试在专业环境中执行(表1所示⇑)49。最后,国际糖尿病联合会提出的定义有许多共同特征与ATP III定义,但根据种族定义了腰围的否决85年,从而占白人和亚洲人的身体体质差异数量。所有这些定义都应被视为“进步”和主题改变基于当前和未来的研究提供的证据。
大都会可以解释通过查看腹部脂肪组织作为一个内分泌器官(见下文),释放入循环过量有害的游离脂肪酸(FFA)、血管紧张素ⅱ和发病。增加了肌肉的血液FFA抑制葡萄糖的吸收。因为过度FFA和血管紧张素ⅱ损伤胰腺,胰岛素释放不足以抵消hyperglyacemia,导致红外86年。最普遍形式的这群代谢异常与IR在患者腹部肥胖,特别是过度的腹腔或内脏脂肪组织87年。有人建议,内脏肥胖可能代表一个临床中间表型,反映出相对皮下脂肪组织无法清晰和储存额外的能量造成饮食甘油三酯,从而导致脂肪沉积在内脏脂肪仓库,骨骼肌肉,肝脏,心脏,等。因此,内脏肥胖可能dysmetabolic状态的标志和大都会的一个原因87年。
大都会是经常发现在群病人(表5所示⇓)10,58,65年,74年,75年,88年- - - - - -92年。然而,相对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症所扮演的角色和肥胖在大都会的发病机制仍不确定。大都会的患病率是群患者高于在欧洲一般人群(15 - 20%)或在肥胖受试者没有群81年。与深发展科目,患病率范围从韩国打鼾者的19%57来自英国的阻塞性睡眠呼吸暂停患者的87%10。发展大都会的风险增加,深发展在西方的严重程度以及东部的人口17,58,69年,73年,88年- - - - - -91年,93年。研究出版日期达成一致估计的5倍(或更高版本)大都会群患者的风险与控制。
大多数研究发现了一个重要的大都会和AHI之间的联系,而与间歇性低氧血是薄弱或缺乏。这个结果是在方差在动物模型中获得的数据,这表明一个角色的间歇性低氧血代谢改变(见下文)。群患者,呼吸暂停或稀释索引显示更强的相关性与内脏脂肪的数量,而不是全球肥胖指标,如BMI69年,导致一些作者建议群应该视为大都会的一个组成部分94年。然而,致病机制可能导致代谢更改群仍不清楚。这也说明了这样一个事实:并不是所有的群患者肥胖,而且不是所有肥胖受试者发展群。进一步的研究和仔细评估身体脂肪的分布和数量需要更好地理解病理生理学的脂肪组织及其与群的相互作用,考虑到当前肥胖在基础和临床研究进展。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症治疗的影响
CPAP治疗葡萄糖代谢的影响一直在评估糖尿病患者和非糖尿病患者,列于表6所示⇓78年,93年,95年- - - - - -109年,并可能提供了一些线索的相对作用阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和肥胖代谢改变的发病机理。直到2003年,很少有明确的结果由于方法论上的问题和各种混杂因素92年。2004年,Harschet al。99年报道称,CPAP治疗2天迅速改善三军情报局在非糖尿病的病人,CPAP的积极作用持续治疗3个月后。相反,ISI只是略有提高,经过长时间的治疗肥胖患者(体重指数> 30公斤·m−2),表明后者胰岛素敏感性主要是由肥胖和决定,在较小程度上,睡眠呼吸暂停99年。在非糖尿病的患者中,发现血糖增加1夜间CPAP治疗后,倾向于更高的空腹胰岛素和胰岛素抵抗(即。内稳态模型评估CPAP后(HOMA)红外)101年。这样的血糖增加可能与CPAP-associated生长激素的增加95年,97年,导致增加血浆的FFA由于生长激素分解脂肪的效果,从而减少由骨骼肌葡萄糖利用率。
CPAP治疗不大大影响肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的代谢状况。一项随机、安慰剂对照、盲法交叉试验比较心血管和代谢的结果经过6周的治疗或虚假的CPAP报道没有改变葡萄糖,脂质,红外或大都会在肥胖男性患者的比例,而积极的治疗对血压的影响和EDS显然是出现在CPAP治疗组105年。EDS是否也是一个重要的决定因素的响应CPAP治疗,最近报道77年需要进一步评估大样本的随机控制试验。
阻塞性睡眠呼吸暂停患者的随机对照研究的有限时间,至少部分,占无意义的CPAP治疗对糖代谢的影响在大多数研究中找到。一项观察性研究在一个高度选择的样本群病人发现改善患者的胰岛素敏感性好合规CPAP治疗后2.9年108年。同样,瑞典肥胖研究报告3倍的糖尿病发生率和hypertriglyceridaemia目睹患者呼吸暂停相比,受试者在2年随访无阻塞性睡眠呼吸暂停综合症110年。两项研究报道,内脏脂肪CPAP治疗后下降103年,111年而最近的一项研究93年没有发现变化红外或内脏脂肪CPAP后3个月。因此,大型纵向研究关注不同的方面复杂的主题需要评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合症治疗的潜在的长期影响。
2型糖尿病患者群,几项研究已经评估了CPAP治疗对血糖控制的影响。最近的观察性研究使用连续血糖监测技术报道积极的CPAP对血糖控制的影响,已经出现在治疗的第一个晚上,血糖值的变化与基线相比下降状况107年。道森109年发现血糖水平下降和可变性血红蛋白(Hb)糖化血红蛋白水平无显著变化。相反,先生et al。102年报道的结果72 - h连续监测间隙血糖和糖化血红蛋白水平的测量25例CPAP的之前和之后的3个月。餐后血糖值明显降低1 h治疗后,患者的糖化血红蛋白水平降低异常高基线糖化血红蛋白(> 7%)。此外,在受试者使用CPAP > 4 h·天−1,显著的降低糖化血红蛋白水平与CPAP使用102年。回顾性研究也证实了轻微的降低糖化血红蛋白在糖尿病CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停症患者One hundred.。然而,肥胖很可能是一个主要的混杂因素,因为一个随机对照试验比较治疗(n = 20)或安慰剂CPAP (n = 22) 3个月没有发现不同血糖控制或红外在这些病人105年。总之,一个巨大的影响肥胖也出现在2型糖尿病患者,这可能会抵消CPAP的影响112年,113年。
CPAP治疗大都会的影响是有争议的,因为最近在两个评论总结9,114年。最近的一项观察性研究严重患者群报道降低血压和血浆胆固醇和改善HOMA指数CPAP治疗8周后患者的治疗好合规;CPAP超过10年的估计效果是降低心血管风险从18.8%降至13.9%106年。然而,一个严重群患者的随机对照研究显示,红外或其他大都会变量6周后有效的CPAP未受影响104年。此外,一些研究表明积极影响血浆脂质后CPAP的病人显示良好的配合治疗106年,115年,116年,而其他的研究没有发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的治疗对血浆胆固醇或甘油三酯的影响93年,104年。
其他标记的葡萄糖代谢阻塞性睡眠呼吸暂停患者的评估,如胰岛素生长因子(IGF) 1和脂联素。高降低igf - 1浓度预测2型糖尿病和糖耐量受损的风险117年,118年被发现,而igf - 1低浓度与心血管疾病的风险增加有关119年。igf - 1之间的复杂的相互作用,其结合蛋白和胰岛素敏感性促进葡萄糖稳态igf - 1作为一种重要的监管机构。而空腹胰岛素和血糖受短期变化,igf - 1是一个更稳定的变量长期受到监管。在以人群为基础的队列,igf - 1 CPAP治疗后显著增加117年。然而,在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的改善后,igf - 1 CPAP报道与EDS只出现在患者76年。脂联素是已知的,以抵消红外光谱的影响120年,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症治疗的影响脂联素与有争议的评估结果。一些研究发现增加脂联素后1晚121年或两个星期122年CPAP治疗,而其他研究发现脂联素水平没有变化后阻塞性睡眠呼吸暂停综合症治疗1晚123年1 - 3个月93年,124年,125年。
可能是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症治疗只能积极影响一些大都会组件,而不是影响所有人110年,115年。可用的结果需要进一步确认。有一种强烈的需要控制的前瞻性研究,以评估是否有些患者亚组可能会特别受益于CPAP治疗对代谢的影响变量14。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和儿科的葡萄糖代谢
儿童和青少年是一个非常重要的儿科临床流行以来人口肥胖是一个主要的健康问题125年,126年和与大都会高流行有关127年,尽管真正的相关性大都会在青少年目前正在讨论128年。此外,儿童经典代表一个好的临床模型检查深发展和有限的葡萄糖代谢之间的关系同时共存的疾病,即使成人和儿科阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的差异可能会变得更小,由于当前盛行的肥胖在年轻的时候[129]。深发展在儿科的因果作用代谢异常目前不清楚,表明在最近的一次审查130年。
在一般人群中,深发展在儿童似乎与大都会131年。在克利夫兰队列131年后,调整了年龄、种族、性别和早产地位,深发展的孩子增加了6.49没有深发展大都会相比之下,孩子的几率131年。大约25%的样本超重,19%的大都会。在肥胖儿童临床样本,深发展被发现与空腹胰岛素水平BMI独立的132年,133年。这与疑似深发展儿童受到了挑战,在红外和dyslipidaemia似乎主要是由身体肥胖的程度决定,而不是由深发展的严重程度134年,135年。nonobese儿童,深发展的严重程度没有显著预测空腹胰岛素或HOMA索引值136年。
至于adipokine水平儿童深发展,肥胖出现的主要决定因素虽然深发展和低氧血可能导致瘦素水平升高有关137年。在最近的一次研究在肥胖和nonobese孩子,同时et al。138年表明,深发展与改变脂质稳态和系统性炎症。在肥胖的存在,深发展也通过降低胰岛素敏感性影响葡萄糖代谢,独立于肥胖138年。因此,在肥胖儿童会有一个互动增加肥胖和深发展促进和增强红外。
很少有数据获得儿童治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的影响对代谢异常。一项小型研究报道略有改善,接受后血浆高密度脂蛋白胆固醇腺样扁桃体切除术,但没有重大的胰岛素水平的变化135年。瘦素和同情标记被发现在深发展的孩子相对于基线增加简单的打鼾者,和减少CPAP治疗后3个月139年。然而,红外是影响治疗139年。也没有改变所示胰岛素水平或HOMA指数相对于基线测量样本的希腊孩子。接受后腺样扁桃体切除术140年。
总之,深发展的领域与肥胖和代谢的影响以及其交互发展迅速,但仍有不确定性存在显著的突出了最近的评论和社论141年- - - - - -143年。
机制和实验数据
脂肪组织和内脏肥胖的作用
白色脂肪组织被认为是一个关键的内分泌和分泌器官,释放大量的发病主要与炎症和免疫。范式转换的脂肪组织瘦素的生物学发现于1994年发起的144年。随后,越来越多的蛋白质,肽和其他因素释放白色脂肪细胞,集体称为adipocytokines,已被描述145年。大多数这些adipocytokines炎症及其生产增加肥胖。迄今为止,只有脂联素是已知发挥抗炎治疗和减少肥胖和type2糖尿病146年,147年。
人类肥胖的特点是增加而不是低瘦素的生产。在群患者中,一些研究报告增加了瘦素水平相比weight-matched控制69年,148年- - - - - -152年,这与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症严重程度相关148年,150年,151年和减少CPAP后111年,148年,153年,154年。在儿科阻塞性睡眠呼吸暂停综合症最近报告了类似的结果139年。因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能产生一个独立的对瘦素水平的影响,引起瘦素抵抗,可能通过缺氧,而通过增加瘦素基因转录155年。
脂肪组织炎症被认为扮演一个关键的角色发展的大都会,2型糖尿病和心血管疾病156年。2004年,Trayhurn和木头157年表明脂肪组织炎症可能代表一个特定的反应相对缺氧的脂肪细胞集群成为遥远的脉管系统的单元尺寸增加。它已经表明,缺氧发生在脂肪组织的肥胖小鼠模型和触发器炎症发病的表情158年。
低氧诱导因子(HIF) 1响应中起着关键作用,在大多数组织缺氧。转录因子如NF-κB和下游HIF-1的目标分子。hypoxia-sensitive基因的数量不断增长,和到目前为止> 70个基因已经被描述为HIF-1的目标。这些基因包括蛋白质参与血管生成、细胞增殖、细胞凋亡和能量代谢159年。缺氧可能增加表达和分泌多种炎症相关的adipocytokines如白介素、巨噬细胞迁移抑制因子和血管内皮生长因子。因此,缺氧可能会影响脂肪细胞功能,促进脂肪组织炎症。这可能与肥胖相关的疾病中发挥重要作用,可能引起外周胰岛素抵抗的发展,从而促进2型糖尿病的发展和大都会。HIF-1和炎症之间的关系一直是本系列的另一篇文章中详细讨论160年。
从主要人类脂肪细胞分泌产品分析表明这些细胞释放古典adipocytokines如TNF-α、il - 6、瘦素和脂联素,以及新发现的adipocytokines即。组织抑制剂metalloproteinases-1和单核细胞趋化蛋白1 (MCP)161年。MCP-1首次被描述为单核细胞与内皮细胞的分泌产物动脉硬化中一个很重要但也与肥胖相关联的状态。MCP-1展品IR-inducing脂肪细胞和细胞的能力162年。
表达和分泌增加肥胖的发病可能是一个低级的标志在脂肪组织慢性炎症。蛋白激酶C和IκB激酶(IKK)已知两个激酶参与炎症过程的底层IR。IKK影响胰岛素敏感性,特别是骨骼肌,通过抑制胰岛素信号通过胰岛素受体底物phopshorylation丝氨酸残基,通过激活NF-κB。反过来,NF-κB调节促炎细胞因子如TNF-α和il - 6的生产163年,并生成肝和系统性炎症以及红外164年。
总之,肥胖的脂肪组织显示异常功能和缺氧和炎症的证据。这可能是由睡眠呼吸暂停的发生恶化,进一步缺氧和炎症。肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的相对作用的代谢改变的发病机制仍不清楚,正在集中在临床和实验研究模型。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、氧化应激、炎症和脂肪组织
阻塞性睡眠呼吸暂停综合症心血管和代谢的后果现在被视为一个组件从氧化应激造成的一种全身性疾病165年,系统性和血管炎症166年- - - - - -172年。炎症似乎大多局限于血管腔室,而系统性炎症通常是缺失或温和。这可能解释变量的c反应蛋白水平,这是经常发现阻塞性睡眠呼吸暂停患者的不高,没有并发症173年,174年。
肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症似乎全身炎症的最强的决定因素175年。脂肪组织炎症在OSA-associated发病率可能发挥重要作用176年,peri-vascular脂肪组织特别是导致细胞因子的释放,TNF-αpro-atherogenic趋化因子,pro-angiogenic肽177年,178年(图1⇓)。这些因素是否直接改变血管壁的功能和结构在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、动脉粥样硬化和心血管并发症的发展还有待研究。
缺氧对发病的影响及其与胰岛素代谢和内皮功能的交互。涉及的主要因素是瘦素血管紧张肽原(Ang),抵抗素,c反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF) -α和纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI)。瘦素促进(红色箭头)胰岛素抵抗和内皮功能障碍,而脂联素是保护(蓝色箭头)。肥胖,瘦素抵抗和内皮功能障碍状态,缺氧,这是众所周知的,激活(红色箭头)发病促进和抑制脂联素(蓝色箭头)生产。在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,肥胖和夜间缺氧可能协同作用生产在系统性炎症和血管水平,以及在促进代谢和心血管功能障碍。高密度脂蛋白:高密度脂蛋白;OxLDL:氧化低密度脂蛋白;CD40L: CD40配体;VCAM-1:血管细胞粘附molecule-1;ICAM-1:细胞间粘附molecule-1; +: activation/promotion; −: inhibition/protection. Modified from178年。
间歇性低氧
间歇性缺氧(IH)被认为是特殊的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病理生理方面,已被广泛地研究了精益和肥胖的啮齿动物模型。最近的评论总结实验和临床数据链接IH心血管和代谢的改变178年。代谢和动脉粥样硬化改变小鼠暴露于慢性IH所示179年- - - - - -183年。
慢性IH模型(35天)在老鼠身上,全身和局部炎症的小型和大型动脉发生,与t细胞浸润高度peri-adventitial本地化的证据暗示了一个关键的角色IH-related peri-adventitial脂肪的血管炎症(c . Arnaud格勒诺布尔大学,法国格勒诺布尔;个人沟通)。事实上,这并不排除血液动力学的因素,在另一项研究在老鼠身上180年血小板内皮细胞粘附molecule-1,标记的内皮细胞,降低心脏和主动脉水平与一个特定的梯度,内皮细胞,可能表明剪切力的作用应用于心脏和主动脉。因此,血管重塑可能导致血液动力学的或炎性改变,或两者兼而有之。从这些研究和其他人已经发表166年,179年,183年- - - - - -185年、强相互作用可能发生在应对慢性IH之间血液动力学的改变,系统性炎症和代谢变化,调制的遗传背景178年,182年。炎症可能很大程度上有助于葡萄糖体内平衡失调。
事实上,从代谢的角度来看,一些证据支持一个角色IH的代谢变化在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。暴露的瘦老鼠(C57BL / 6 j) IH 5天增加血清胆固醇和磷脂水平,向上调节甘油三脂和磷脂生物合成,抑制胆固醇在肝脏吸收179年。这些影响可以通过HIF-1激活介导的转录后调控的甘油三酯和脂类的生物合成(固醇调节元件结合蛋白1)而不是血清胆固醇水平186年。
IH可能导致急性红外否则瘦,健康的动物,和响应与氧化葡萄糖利用率降低肌肉纤维,独立的自主神经系统激活185年。代谢改变的大小也取决于IH的严重程度184年。然而,与慢性IH的持久影响交感神经活动和血压,IH在葡萄糖稳态的影响似乎有限的低氧暴露的时间187年。此外,结合IH暴露和葡萄糖输液放大血糖昼夜节律的改变,导致β-cells高细胞凋亡187年。IH的总体影响葡萄糖稳态列于表7所示⇓179年,185年,188年- - - - - -192年高度复杂的出现,在某种程度上,因为IH导致精益动物失去重量,抵消IR。然而,这些数据支持这些发现在人类建议增加肥胖和深发展的协同效应促进代谢功能障碍。最后,应该提醒的是,睡眠破碎和间歇性缺氧也可能在调节葡萄糖稳态交互在动物模型以及在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,但睡眠破碎的影响是极其困难的学习,即使是在动物模型182年。
最近的调查是IH的潜在作用的“第二次打击”刺激从肝脂肪变性过渡到非酒精性脂肪肝炎(纳什)190年- - - - - -192年。最近的研究在小鼠暴露于慢性IH会支持这种可能性,因为动物喂食普通饮食发达轻微肝损伤,而动物喂高脂肪的食物显示肝脏炎症和纤维化的证据191年。在两组,有肝脏氧化应激的证据。纳什可能与肝有关红外,这可能进一步导致葡萄糖体内平衡失调。这个主题在很大程度上仍未知的临床背景下,因为很少有研究调查了阻塞性睡眠呼吸暂停患者的肝脏功能。可用的数据表明,至少有一部分病人,两个成人和儿童,可能显示肝脏功能障碍的证据与夜间IH的严重程度相关193年,194年。
结论
改变睡眠质量或数量可能会影响葡萄糖代谢。然而,尽管横断面研究来自世界各地的显示一致的增加肥胖的风险在儿童和成人的短睡者中,大型前瞻性研究是必要的。此外,在深发展,尽管大量的横断面的证据阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的联系和异常血糖控制,进一步设计良好的纵向和介入研究显然是需要解决因果关系的方向。可用的证据也表明,CPAP很少或没有影响肥胖受试者的代谢状态,大概是由于内脏肥胖的主要影响。阻塞性睡眠呼吸暂停患者糖尿病的然而,最近获得的数据通过持续的监控技术表明,CPAP治疗可能改善血糖控制。因此,肥胖和深发展代表的负面影响主要研究挑战,复杂的图片如图所示的新兴研究的动物模型。缺氧和代谢之间的相互作用可能涉及压力激活,氧自由基的生产,和多个细胞通路(NF-κB、低氧诱导因子和凋亡)和细胞类型(炎性细胞、血管内皮细胞、脂肪细胞)。有一个潜在的脂肪组织炎症作用对血管重塑和代谢功能障碍。临床和转化研究是急需的。
感兴趣的语句
没有宣布。
脚注
本系列之前的文章:没有。1:麦克劳德AK, Liewald DCM McGilchrist毫米,等。一些基因生物研究的原则和实践。欧元和J2009;33:419 - 425。2号:Riha RL, Gislasson T, Diefenbach k的表型和基因型成人阻塞性睡眠呼吸暂停/ hypopnoea综合症。欧元和J2009;33:646 - 655。3号:Jennum P, Riha RL。流行病学的睡眠呼吸暂停/ hypopnoea综合症和睡眠呼吸障碍。欧元和J2009;33:907 - 914。4号:加维摩根富林明,泰勒CT, McNicholas WT。心血管疾病在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症:间歇性缺氧和炎症的作用。欧元和J2009;33:1195 - 1205。5号:李维L,李维在低p .心血管疾病的分子机制:氧化应激链接。欧元和J2009;33:1467 - 1484。
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- 收到了2008年的11月5日。
- 接受2009年2月25日。
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