摘要
呼吸道疾病目前使用诊断标签进行分类,如哮喘、慢性支气管炎和肺气肿。这些分类的当前定义可能不能反映社区呼吸道疾病的表型,它们可能有不同的疾病过程、临床特征或对治疗的反应。本研究的目的是利用聚类分析探讨呼吸道疾病社区人群的临床表型。
一组25 - 75岁成人的随机人群样本进行了详细的调查,包括临床问卷、肺功能测试、一氧化氮测量、血液测试和胸部计算机断层扫描。对目前有呼吸道症状或阻塞性肺测量结果的亚组进行聚类分析。
有完整数据集的受试者(n = 175)被纳入聚类分析。5组具有以下特征:1组:严重且明显变异性气流阻塞,以特应性哮喘、慢性支气管炎和肺气肿为特征;聚类2:单纯肺气肿的特征;聚类3:特应性哮喘伴嗜酸性气道炎症;聚类4:轻度气流阻塞,无其他显性表型特征;第五组:非吸烟者的慢性支气管炎。
气流阻塞的五种不同的临床表型被鉴定。如果在其他人群中得到证实,这些发现可能构成改良的气道阻塞疾病分类的基础。
气道疾病目前使用潜在重叠的诊断标签进行分类,如哮喘、慢性支气管炎和肺气肿。这些疾病的特点是明确的症状综合体,暴露于某些危险因素,气流阻塞和气道高反应性的不同模式,以及不同类型的气道炎症结构改变1- - - - - -5.这些疾病的定义随着时间的推移而演变,人们对其发病机制和临床特征有了更多的了解;然而,这使得人们更加意识到它们的不精确性,表型的重叠导致了区分疾病的困难。例如,可逆性气流阻塞,哮喘的生理和临床特征,可能存在于大量慢性支气管炎和/或肺气肿的受试者6,7.此外,长期哮喘患者可能表现出肺功能的加速丧失,导致不可逆的气流阻塞8- - - - - -10.人们还认识到,不同表现型的哮喘对治疗的反应可能显著不同11,12.慢性支气管炎的定义是存在慢性痰,这是一种常见的症状复合哮喘13.虽然气体传输测量和计算机断层扫描(CT)的使用提高了诊断肺气肿的能力,但肺气肿的定义仍然取决于病理表现14.此外,慢性阻塞性肺疾病(COPD)目前的定义是基于存在不完全可逆的气流阻塞(后支气管扩张剂强迫1秒呼气量(FEV))1)/强迫肺活量(FVC) <0.7),与慢性咳嗽、痰或肺内存在肺气肿结构改变无关14.
这些局限性导致了一种新的分类方法的需要,以便更好地定义气道阻塞的障碍3.,15- - - - - -18.从概念上讲,气道阻塞的表型重叠已经用维恩图形式表示1,2,19.然而,这导致了≥15种表型,这些表型在发病机制、治疗反应和预后方面难以区分。最近提出的将哮喘分为多个重叠表型的建议也存在类似的局限性18.
另一种方法是根据呼吸道疾病的临床、病理和生理特征,使用聚类分析等技术来描述疾病模式。这种方法以前曾在具有明确特征的哮喘和COPD患者群体中使用,其中至少确定了4个气道疾病表型亚组3..它也被用于三个独立的哮喘患者群体,其中几个临床相关的表型亚组的哮喘被确定12.
然而,呼吸道疾病的负担并不局限于确诊的患者人群。社区中许多呼吸道疾病患者不符合诊断哮喘的标准20.或慢性阻塞性肺病21,或符合标准但未确诊19.在本研究中,利用详细的临床、免疫学、生理学和放射学数据,对随机社区人群进行了调查。呼吸道疾病患者通过当前存在的呼吸道症状或阻塞性肺测量结果进行识别;不需要先前诊断哮喘、慢性支气管炎或COPD。利用聚类分析探讨该社区人群气道疾病的临床表型。
方法
主题
惠灵顿呼吸系统调查的参与者(n = 3500)是从选民名册中随机挑选的,按性别平均分布在25-75岁的50岁年龄组19,22,23.受试者被发送一份简单的邮寄问卷,询问人口统计学、呼吸和吸烟史数据。2319名完成问卷的受试者被邀请接受访谈者发放的问卷,随后进行肺功能测试、呼出的一氧化氮含量(F伊诺)测量、血液检查、CT扫描和峰值血流量日记。调查由中央地区伦理委员会(惠灵顿,新西兰卫生部)批准,并获得了每个受试者的书面知情同意。
详细的问卷调查
所有参与者都完成了一份详细的书面问卷,该问卷由一系列经过验证的问卷汇编,并由训练有素的采访者以标准化的方式管理,如前所述22(参见在线补充材料)。
肺功能测试
肺功能测试使用两个全身等容容积容积描记仪,配有加热的气速仪和气体分析仪(Masterlab 4.5和4.6;Erich-Jaeger, Würzburg,德国),随后进行峰值流量监测,在其他地方有详细描述23(参见在线补充材料)。
血液测试
使用Roche模块化分析仪(Roche, Basle, Switzerland)测定血清总免疫球蛋白(Ig) E水平。采用Sysmex XE-2100全自动全血细胞计数分析仪(Sysmex, Mundelein, IL, USA)测定血液嗜酸性粒细胞水平。
F伊诺测量
的测量F伊诺采用在线NO监测器(NIOX®;Aerocrine, Solna,瑞典),如前所述24(参见在线补充材料)。
CT扫描
胸部CT扫描采用单台机器(GE Prospeed;GE横河医疗系统,东京,日本),如前所述25(参见在线补充材料)。
统计方法
聚类分析是一种基于被测对象特征的多维向量组合值来定义每个对象彼此之间的距离的技术。利用距离测量矩阵,聚类分析发现,与其他组的对象相比,组内的对象彼此更相似。它可以用来描述疾病的表型,而不需要历史的或任意的先天的假设分类。如果受试者有支气管扩张剂前FEV,则被选择纳入聚类分析1/FVC比率<70%和/或在过去12个月内有哮鸣。
采用以下9个变量对数据集进行聚类分析:1)支气管扩张剂前FEV1/植被覆盖度百分比;2) pre-bronchodilator FEV1表示为预测值的百分比;3)支气管扩张剂后FEV变化1,以比基线的百分比表示;4)功能剩余容量占预测值的百分比;5)肺的一氧化碳扩散能力/根据血红蛋白水平调整的肺泡容量,并表示为预测值的百分比;6)血清IgE浓度自然对数;7)的意思F伊诺;8)痰量,定义为对以下问题的肯定回答:“你经常从胸部咳痰吗?或者你胸部有痰,在你没有感冒的时候很难咳出来?”9)烟草累计消费量(以包年计)。
选择这些变量是为了测量气流阻塞、支气管扩张剂可逆性、过度膨胀、气体转移、特应性、嗜酸性气道炎症、痰量和终生吸烟。各变量的权重均相等,并采用IgE的对数函数,以确保极值不会形成聚类。
为了聚类分析的目的,使用了高尔距离测量,这是有意义的存在连续和类别变量的混合物,被使用26.聚类分析采用了两种不同的方法。主要的方法是使用agnes聚类函数(R统计包)的凝聚算法。第二种方法是使用diana函数的分裂算法(R统计包)。26.聚类方法首先将对聚类分析有贡献的每个个体视为一个单独的聚类,然后将在特定距离度量上最接近的个体加入到聚类中。分离方法首先将所有个体合并到一个聚类中,然后分离出在距离度量上距离最远的个体和组。不同的算法使用略有不同的技术,以有效地处理连接或分裂过程的每一步中大量可能的个体和集群组合。然后使用这些技术生成的集群的汇总统计数据进行描述。树形图或树形图显示了聚类过程的渐进划分或连接。在树形图中选择切点是为了避免出现少于5个受试者的聚类,并以每个聚类≥10个受试者为目标。除9个主要变量外,其他表型特征也以摘要形式呈现。
结果
完成调查模块的749名受试者与完成筛选问卷的2319名受试者表现出了先前报道的相似特征22.在749名受试者中,250人符合纳入聚类分析的标准,其中103人(41.2%)有支气管扩张剂前FEV1/FVC比值<0.7,86例(34.4%)报告在过去12个月内有喘息,61例(24.4%)同时满足这两项标准。有些实验对象缺少数据,尤其是F伊诺在测试当天,由于设备的技术问题,进行了测量。排除这些数据缺失的受试者后,对175名受试者进行了完整的数据集聚类分析。被试的特征见表1⇓.拥有所有变量数据的受试者与缺少数据的受试者相似。
使用艾格尼丝方法的聚类分析根据模型中包含的九个变量确定了五个不同的聚类(表2)⇓- - - - - -⇓4⇓).第一组以特应性哮喘、慢性支气管炎和肺气肿重叠综合征为特征的受试者分组。该群集表现出严重的气流阻塞和最大程度的支气管扩张剂可逆性和峰值流量变异性。其他特征包括伴随湿疹和鼻炎,大量吸烟和显著降低生活质量。
第二组以肺气肿为特征但不伴有哮喘或慢性支气管炎为特征的受试者。与第一组相似,这些受试者表现出严重的气流阻塞,并且是重度吸烟者,但相反,表现出最小的支气管扩张剂可逆性,并且是非特应性的。
第3组分组的哮喘患者是高度特应性,并伴有湿疹和鼻炎,并显著升高F伊诺,提示嗜酸性气道炎症。该群集没有慢性支气管炎或肺气肿的特征。
第4组受试者为轻度气流阻塞,但无肺气肿或慢性支气管炎特征,显性特应性易感性或吸烟史。
第5组受试者为气流阻塞和慢性痰液,但无合并肺气肿或主要吸烟史。这一组的其他特征包括伴发湿疹和鼻炎以及轻度增加F伊诺和血液嗜酸性粒细胞水平。
使用diana方法的聚类分析基于模型中包含的九个变量确定了四个疾病聚类(表5)⇓- - - - - -⇓7⇓).使用艾格尼丝方法,第1、2和4类与第1、2和5类非常相似。聚类3代表了agnes聚类3和聚类4的组合,而没有以F伊诺或IgE水平。
使用agnes和diana方法的聚类分析的树状图如图1所示⇓和2⇓,分别。
讨论
目前的聚类分析表明,气道梗阻综合征可以根据五个不同的表型进行分类。这提供了一种自然分类,如果在其他研究中得到证实,可以为气道阻塞障碍提供一种改进的分类。
有一些方法上的问题与解释目前的调查结果有关。第一种方法是从随机人群样本中选择患者,从而确保结果具有广泛的适用性。将有肺功能检测结果或目前有气流阻塞呼吸道症状的受试者纳入聚类分析,以确保所有形式的气流阻塞均纳入。这种方法不同于以前使用的方法,以前的方法包括诊断为哮喘和/或COPD的受试者,而不符合这些严格的诊断标准的患者被排除3..此前已有研究表明,仅纳入符合哮喘和/或COPD严格诊断标准的受试者,会导致社区中的大多数哮喘或COPD患者被排除在此类研究之外20.,21.没有在整个人群样本中进行聚类分析,因为任何与气流阻塞相关的信号都会被更大的无阻塞组的噪声淹没。
另一个问题是聚类分析中变量的选择。该分析仅限于9个变量,选择这些变量是为了反映不同表型的假定机制和临床特征,并有最好的机会区分潜在群集,确保变量不是太接近于测量相同的特征。一些(但不是全部)所选择的变量先前已被证明有助于哮喘和慢性阻塞性肺病的描述的不同维度3.,27,28.没有使用性别和年龄等变量,这些变量代表了参与者的特征,而不是疾病表型的表达。吸烟史是一个例外,因为通常的临床实践将喘息或气流受限的吸烟者诊断为慢性阻塞性肺病。
没有正式的方法来评估在本分析中使用的算法的最佳聚类数量。所使用的方法是移动树形图中的切点,以给每个聚类≥10个受试者。对树木样地的检查表明,这是一个合理的方法。
使用分裂的diana算法进行聚类分析,确定了四个不同的组。这些与凝聚艾格尼丝算法识别的五个不同的组非常相似,除了一个聚类代表了艾格尼丝聚类3和4的组合,而没有在基础上区分主题F伊诺或IgE水平。由于有证据表明F伊诺是一个重要的表型特征,反映气道嗜酸性炎症的程度和预测对吸入皮质类固醇(ICS)治疗的反应29,30.,我们认为使用Agnes算法进行聚类分析具有更大的临床相关性。
一个重要的考虑,这是任何这类研究固有的,是改变疾病的治疗有可能改变临床变量。这主要与ICS治疗有关,每组21-42%的受试者使用了ICS治疗。通过研究设计或分析不可能克服这种混淆,因为只包括未指定ICS治疗的受试者将导致排除那些具有最重要的临床疾病,因此不能推广到气流阻塞的随机人群。然而,观察到两组之间使用的综合评价系统大致相似,这表明它可能对观察到的分组没有显著影响。
在凝聚性agnes算法所识别的五种不同的表型中,有两组具有吸烟引起的肺气肿的特征。这两组患者表现出最严重的气流阻塞和恶性通货膨胀,气体转移明显减少,在CT扫描中肉眼可见肺气肿的患病率更高,同样暴露于烟草烟雾中。然而,这两组人在其他特征方面明显不同。一组(第2组)具有典型的肺气肿特征,无慢性痰液产生,支气管扩张剂可逆性小,血清IgE和IgE水平低F伊诺.相比之下,另一组(组1)在所有五组中表现出最大程度的支气管扩张剂可逆性和峰值流量变异性,在IgE水平升高和湿疹和鼻炎的存在方面表现出强烈的特应性,并表现出慢性痰。因此,这一组可以被认为是一种重叠的疾病,具有肺气肿、特应性哮喘和慢性支气管炎的特征。
另一组慢性咳痰(第5组)更接近单纯性慢性支气管炎,无肺气肿特征,与大量吸烟无关。这些受试者通常表现为鼻炎和湿疹,提示在疾病发病机制中可能的特应性作用。
其他两组(第3组和第4组)主要可以根据它们的不同来区分F伊诺.一组(第3组)可考虑表现为过敏性哮喘伴嗜酸性气道炎症,且明显升高F伊诺(平均69.2 ppb),高IgE水平和显著的支气管扩张剂可逆性。另一组(4组)表现为轻微的气流阻塞,具有最小的支气管扩张剂可逆性或峰值流量变异性,没有提示慢性支气管炎或肺气肿表型的特征,且低F伊诺.这可能是后一组受试者代表一组轻度疾病和间歇性气流阻塞。
这些发现补充了以前对诊断为哮喘或慢性阻塞性肺病患者的聚类分析3..特别地,他们证实存在重叠的特应性哮喘/肺气肿/慢性支气管炎组,伴有严重的气流阻塞和明显的支气管扩张剂可逆性。根据气流阻塞程度、住院要求、处方治疗和生活质量,该群集表现出最严重的疾病,因此,对其发病机制和治疗的研究是特别优先考虑的。这些发现也支持先前的发现,可能有不止一个哮喘组,没有肺气肿或慢性支气管炎,定义为存在或不存在特应性和嗜酸性气道炎症3.,12.这一发现具有临床意义,因为ICS治疗对明显嗜酸性气道炎症的患者有更大的反应11,12,29,30..
目前的发现也与哮喘和慢性阻塞性肺病随机对照试验结果的通用性有关20.,21.有严重气流阻塞的特应性哮喘/肺气肿/慢性支气管炎重叠组的受试者,由于吸烟史,将被排除在主要的哮喘随机对照试验之外,由于其明显的支气管扩张剂可逆性,将被排除在慢性阻塞性肺病试验之外。因此,对于这组患有最严重气道阻塞的患者的治疗没有足够的证据基础。
哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病的当前定义的应用结果有大量重叠,≥15种潜在表型。由于在病因学、临床特征和治疗反应方面难以区分这些表型,这可能是造成混淆的主要原因。我们已经证明,有证据表明气流阻塞综合征是根据5种不同的表型来考虑的,这5种表型由本聚类分析中包含的主要变量定义。如果这些发现在其他人群中得到证实,这五种表型可能构成气道梗阻疾病改良分类的基础。当务之急是确定这些表型对不同药物治疗的反应是否不同。这种认识可能导致针对特定表型组的治疗,而不是代表当前管理方法的哮喘或慢性阻塞性肺病。
感兴趣的语句
R. Beasley感兴趣的声明和研究本身可以在www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
脚注
这篇文章有补充材料可从www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年11月17日。
- 接受2009年3月19日。
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