抽象的
遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种常染色体显性遗传病,以血管发育不良并发内脏动静脉畸形(AVMs)为特征。到目前为止,筛查程序对明确或潜在HHT的儿童的肺和脑动静脉畸形的诊断价值尚不明确。本研究的目的是前瞻性评估肺和脑动静脉畸形筛查方案在确诊或可能确诊HHT的儿童中的诊断价值。
1996年至2008年间HHT评估的所有儿童都包含在本分析中。AVM的筛选试验包括胸部计算断层扫描和脑磁共振成像。
61名具有明确的临床和/或遗传诊断HHT的儿童在第一个基线评估中的内脏AVM是无症状的(平均值±sd年龄8.7±4.7 yrs;范围0 - 17.0岁)。其中,15(25%)具有诊断初始筛选试验的肺和/或脑AVM。患有儿科HHT患者(15名患者中的14例中有14名患者,并在八名儿童患者中发现了肺兽AVM。55名儿童诊断潜在的HHT诊断只有一个或两个HHT临床诊断标准,并且没有确诊的遗传诊断(年龄10.9±4.8毫秒;范围0-17.9 YRS)。这些儿童没有初始筛查测试的肺或脑AVM。
目前的数据表明,即使在临床无症状的情况下,确诊为HHT的儿童也有高频率的肺动静脉畸形。相反,在不符合HHT诊断标准的儿童中未观察到AVM。基因检测似乎有助于确定儿童期肺动静脉畸形的高危人群。
遗传性出血性脑梗塞(HHT),也被称为林高妇-Weber综合征,是一种常染色体显性血管障碍,其估计的血管疾病,估计的流行量为5,000到16,000分,具体取决于所研究的人群1-4..endoglin中的细菌突变(英格)染色体9和活素受体样激酶1的基因(ACVRL1或ALK1)基因是大多数HHT病例的致病基因,分别称为HHT1型(HHT1)和HHT25.-8..大多数突变是独特的,分布在整个基因中,因此,诊断测试需要两个基因的完全测序9.那10..Smad家族成员4(Smad4.)基因突变在少量(2%)的病例中发现,并且可以与少年息肉病变和HHT(JPHT)的组合综合征有关9.那11..两种额外的基因座,一个在染色体7上,分别分配给HHT3和HHT412.那13.尽管这些基因仍有待鉴定。基因突变检测的总产量Eng,Alk1和Smad4.在临床证实情况下很高,范围为78-93%9.那14.那15..
HHT的病理生理学已在其他地方进行了综述10.那16TGF-β信号通路对血管生成和血管张力的调节至关重要17. 突变英格要么ALK1基因导致功能性内啡肽和激活素受体样激酶1蛋白水平的显著降低,这是TGF-β信号通路的介质。这些突变导致血管生成中断和异常,并形成局灶性血管病变10.那16.
临床上,HHT的特征在于皮肤和粘膜Telangiectase,epistaxis和由内脏动静脉畸形(AVM)引起的迹象。Epistaxis是成人中最常见的呈现症状,并且发生在高达98%的HHT患者中18-21.然而,这些患者中几乎有一半在成年之前没有症状18那20那21.皮肤细胞直接酶可以在74-89%的病例中看到,但在epistaxis之后,他们的发病通常会发生20那21.因此,不能始终基于这些临床特征来实现儿童期的早期诊断21.
内脏HHT表现在HHT患者中有很好的描述,在成人中更大的系列显示其频率为25-38%7.那20-22.肺,胃肠道和脑AVM比脊柱和其他内脏AVM更常见5.那7.那21. 肺动静脉畸形和脑动静脉畸形可引起并发症,如颅内出血、脑脓肿、缺血性中风和肺出血,因此提倡对高危人群进行筛查23-32.成年患者的研究表明,在无症状患者中可以检测到显着的肺和脑AVM5.那6.那22那31-39,并且这种预防治疗可以降低并发症的速度32.这在儿童中没有得到很好的证实,最近的研究表明,在这个年龄组中,并发症的总体发生率很低23那32.无论这是由于儿童肺癌和脑表现的较低速度尚不清楚。迄今为止,肺和脑AVM的频率估计是基于案例报告和小系列8.那24那26那27那40-51而无症状儿童初始诊断筛查程序的诊断产量尚未得到系统评估。
因此,本研究的主要目的是评估通过常规筛查程序检测到的肺和脑AVM在确诊或潜在诊断为HHT且无肺和脑AVM相关症状的儿童中的患病率。第二个目的是评估不同HHT基因突变儿童肺动静脉畸形的患病率。
方法
患者队列
从1996 - 2008年的多伦多(加拿大)在医院内提到的儿童前瞻性研究数据审查儿童的前瞻性研究数据审查。该研究由医院医院的研究伦理委员会批准,为生病的儿童和圣迈克尔医院。基于HHT的阳性家族历史或HHT的临床表现症状的阳性家族史,提及HHT的儿童评估。数据审查包括:1)具有明确的HHT诊断的儿童(IE。具有明确的临床诊断或确认的遗传诊断的儿童,当他们接受第一次基线评估时,患有内脏AVM的无症状;2)临床上患有HHT的儿童(Epistaxis和Telanciectasia),或者当他们接受第一次基线评估时,临床(epistaxis和Telangiectasia)或者是具有HHT无症状的一定程度的相对,但是以及3)儿童患有与内脏AVM相关的症状,首先评估。尚未评估或未在本分析期间进行过筛选的筛查检测的儿童未列入本综述。父母的儿童具有确认的遗传诊断,但既不是家庭突变和儿童的阴性,也不包括HHT的清晰家族历史,也排除了与HHT一致的临床迹象。
研究方案
1996年,在儿童医院和圣迈克尔医院的多伦多HHT项目中,制定了一个标准化的肺和脑AVM筛查方案。筛查试验包括胸部未增强计算机断层扫描(CT)和大脑磁共振成像(MRI)。尽管经胸超声心动图和搅动盐水已被证明是肺动静脉畸形的重要筛查工具,但儿童的经验相当有限。因此,CT被用作儿童筛查过程的一部分。胸部CT诊断为肺动静脉畸形。当供血动脉的直径为≥3. mm,基于成人HHT患者的建议52那53.还推荐了经转截管栓塞治疗,患有与肺AVM相关的症状和症状(例如充血性心力衰竭、发绀或咯血),不论供血动脉的直径(IE。即使饲养动脉的大小为<3毫米),作为症状呈现证明了干预的必要性。建立了脑AVM的诊断,并且当脑MRI上有AVM的特征发现时考虑的栓塞治疗23.肝动静脉畸形筛查不包括在该计划中,因为肝动静脉畸形较大的患者会出现心力衰竭等症状,而较小的肝动静脉畸形不会导致需要干预的并发症。
HHT诊断标准
根据Curaçao标准建立HHT的临床诊断54.这些包括:1)复发性自发性鼻出血的病史,2)在特定部位存在多个皮肤毛细血管扩张,3)一级亲属诊断为HHT, 4)存在内脏动静脉畸形。如果患者符合上述三个或以上标准,则确定临床诊断。如果有两个标准,则可以进行临床诊断,如果少于两个标准,则不太可能进行临床诊断。由于这种分类在儿科人群中的局限性,并且考虑到HHT症状的年龄相关表现,也对儿童进行筛查,如果他们只符合一项标准,因为他们未来发展为HHT的风险尚不清楚。有一个或两个HHT标准的儿童被称为“潜在HHT”组。
遗传测试
突变分析目前正作为一项临床诊断测试在患病儿童医院进行,通过对两者进行测序英格和ALK1基因。在未发现突变的情况下,对Smad4.是执行的。
统计分析
描述性统计,包括范围、频率、平均值和sd,用来描述研究人群。组间比较采用Fisher精确检验,p值<0.05为显著性。
结果
学习人口
Of 219 children referred to the HHT clinics at the Hospital for Sick Children and St Michael’s Hospital between January 1996 and December 2008, 82 met predefined exclusion criteria as their screening tests have not been completed to date (n = 35) or the diagnosis was ruled out clinically (n = 10) or through genetic testing (n = 37). Thus 137 children (65 females) were included in the present analysis (fig. 1⇓)。该组由61名儿童组成,具有明确的HHT临床和/或遗传诊断,HHT是内脏AVM的无症状,55次诊断为HHT和21人,他们在首次评估中是内脏AVM的症状。仅包括具有明确或潜在的HHT诊断的无症状儿童用于评估筛选的产量,但症状和无症状患者均在基因型 - 表型分析中组合。
无症状的儿童具有明确的HHT诊断
61例确诊为HHT的儿童在第一次评估时未表现出任何肺或脑动静脉畸形的体征或症状(平均值±)sd年龄8.7±4.7岁;范围0 - 17.0岁)。这一组包括46例有致病突变的患者和15例临床诊断为HHT的儿童(阳性家族史、复发性鼻出血和毛细血管扩张)。表1描述了他们的人口统计特征和临床特征⇓.基线筛查试验结果在61名儿童的15个(25%)中为阳性,大多数显示单独肺动脉杆菌(n = 13)或与脑AVM组合(n = 1)的证据。一名患者仅对脑AVM进行阳性筛选结果。在初始筛选后,八个儿童满足了四种临床诊断标准。在肺动量AVM的14例患有阳性筛查结果的儿童中,九九符合栓塞治疗的标准(AVM≥3mm),其中7个受栓塞治疗的剩余剩余父母未同意该程序。由于来自AVM的风险,这两个儿童患有脑AVM患者进行了潜水治疗。14例肺部AVM阳性筛查结果的八(57%)患者<10岁。
无症状儿童可能诊断为HHT
55名儿童有临床症状(毛细血管扩张和/或鼻出血)和/或阳性家族史,但不符合HHT的临床诊断标准(年龄10.9±4.8岁;范围0 - 17.9岁)。表2描述了他们的人口统计特征和临床特征⇓.该组由家族指数案例的未经信息遗传学检测结果组成,以及遗传测试结果的患者不可用。在这些孩子的中,34名有一个带有Hht积极历史的一级亲属,19个受影响的亲属只在大家庭内,两个没有家族史,而是HHT的临床迹象。所有55名儿童在初始评估中都是无症状的,并且全部给了肺部或脑AVM的阴性基线筛查测试结果。
儿童对症状过度AVM
21例儿童对内脏AVM的症状,并在其基线评估和/或已经过度介入内脏AVM(年龄6.3±5.7 YRS);他们的人口统计数据总结在表3中⇓.九个患者具有肺动脉育,其中六种含有紫绀和/或缺氧,一种缺氧和充血性心力衰竭,一种具有血液衰竭,一种缺氧和缺血性缺血性发作,以及血液睡眠。两个孩子展示了肺炎和脑AVM,其中一个人呈现紫绀,第二种与颅内出血。五个孩子表现出脑AVM,并呈现出颅内出血(n = 3)或头痛(n = 2)。两名患者表现出脊髓AVM,呈现脊柱出血的症状和症状。三名患者显示肝脏AVM,并呈现出充血性心力衰竭的迹象和症状。在21名儿童中,10(45%)在症状呈现时老化<7 yrs。
基因表型协会
基因突变之间的联系英格和ALK1在遗传证实HHT的症状和无症状患者中也评估了肺或脑AVM的基因和表现。在28个孩子中英格突变,19(68%)具有肺(n = 15)或脑AVM(n = 2),两者具有肺部和脑AVM。在32例患者中ALK1突变,六(19%)具有肺(n = 4)或脑AVM(n = 2)。肺动网中的肺部抗体在儿童中显着频繁英格突变而不是ALK1突变(17 / 28)与32人中有4人;p<0.0001 (Fisher’s exact test))。
讨论
据我们所知,这是对无症状儿童肺癌和脑AVM的筛查程序的第一步分析,具有证实或潜在的HHT。在患有明确诊断HHT的儿童中,通过遗传诊断或临床标准证实,发现了高频(23%)的肺部AVM,具有较小的儿童为1岁的儿童<10 YRS。相比之下,未在未满足诊断标准的患者中检测到肺或脑AVM。与不确定的HHT诊断患者相比,遗传检测不仅有助于定义AVM的风险更大的亚组,而且还证实了HHT1儿童肺平的患病率的显着差异与HHT2。
HHT患者中肺和脑动静脉畸形的报道频率因研究人群和使用的诊断方法而异。在大量的成人队列中,未进行系统筛查的患者中肺和脑动静脉畸形的患病率分别为4-14和3-4%20那21那23但是,如果使用筛选程序系统地评估了无症状患者,患病率较高(肺动脉AVM的肺AVM高达6-9%,6-9%)5.那6.那22那31-36.儿童的经验有限,但一个较小的系列报告患有HHT的症状和无症状儿童的肺和脑AVM均匀普遍存在8..随着本报告的确定偏见,这些差异可能是由于本报告提供了对多伦多HHT诊所的所有符合条件患者而不是在高风险中考虑的患者亚组的前瞻性分析。然而,组合的证据表明假设筛查在临床或遗传证实HHT的临床或遗传证实诊断中具有阳性成果。
虽然HHT儿童的脑AVM筛查被认为是北美的护理标准,但与筛查肺动力筛选的实践差异很大。在成年人口中倡导肺动力型AVM的常规筛查24-27那31那36正如介入研究所示,肺动静脉畸形栓塞是安全的,可降低中风和脑脓肿的风险28那30那32那55. 此外,栓塞疗法已被证明对儿童安全有效44.虽然饲养容器的尺寸已被用于定义风险群体,但最近的证据表明这可能不是随后并发症的有用预测因子,这使得定义目标群体的介入程序挑战32.同样的研究表明,幼儿患有肺动网症的并发症的风险非常低,幼儿将倡导儿童时期早期筛查32.这与报告的几个严重并发症,包括肺出血、缺血性中风和脑脓肿的儿童早在新生儿期的报告相矛盾8.那24那26那27那31那40-42那44那51,也显示出在呈现与内脏AVM相关的症状的儿童的本数据中。在我们看来,这些累积案件证明了筛查儿童肺部AVM的筛查,具有明确的HHT诊断。
在本预定的方案中,当在指数案例中无法检测到疾病导致突变时,还筛选出HHT潜在诊断的患者,因为在这种情况下,不能被遗传检测诊断出来的HHT。此外,在青春期后,毛景酶和外科症状的发展可能会发生20那21,因此很难仅仅依靠临床诊断标准(Curaçao criteria)。54.因此,这些患者被纳入了本次分析。没有一个儿童具有潜在的临床HHT诊断内脏AVMs筛查结果阳性。毫不奇怪,筛查在这组中给出的诊断结果较低,这组中诊断怀疑程度最低,而且可以推测,这组中很高比例的儿童可能确实没有HHT。在这一人群中进行筛查试验的结果很低,这与先前在成人中所描述的结果不同6.那7..然而,在成人研究中,被描述为阴性基因检测结果的患者群体符合HHT的临床标准,而在目前可能诊断为HHT的儿科人群中则不是这样。因此,目前的数据表明,在这组儿童中AVMs的风险较低,可能提示筛查的风险/收益比在这些儿童中不有利于常规筛查。然而,这些儿童中的一个亚组将来可能符合HHT的诊断标准,需要长期随访,以明确该人群中HHT的总体发生率。
总的来说,在HHT1患者中观察到更高的AVMs患病率,使他们具有更大的早期疾病表现风险。这种差异很大程度上是由于肺动脉动静脉畸形的频率较高。与本研究中观察到的HHT2组相比,HHT1组儿童的肺动静脉畸形频率增加,这与之前在成人受试者中进行的研究一致5.-7.,可能有助于已知HHT突变儿童的风险分层。
最后,筛查肝血管畸形(VM)不是常规筛选方案的一部分。如果在成人中系统地筛选,发现肝脏VMS更常见5.那56和孩子们8.,但这些病例大多无临床症状,不需要干预。由于临床无症状的并发症尚未被描述,目前尚无文献证明对无症状儿童的肝VMs进行常规筛查的临床价值。相反,肝脏VMs的发现可以通过增加一项临床标准来阐明儿童(或成人)患有HHT。因此,肝VMs筛查作为诊断性HHT筛查的一部分可能有价值。为了评价这一假设,还需要进一步的研究。
总之,在患有HHT的儿科患者中,筛选试验中发现的肺动静脉畸形的证据比例很高,包括10岁以下的儿童 yrs。由于对儿童早期肺动静脉畸形的并发症发生率存在争议,需要进一步的证据来澄清这种高发病率是否有理由在HHT儿童中尽早筛查肺动静脉畸形。
支持声明
突变分析研究由加拿大心脏和中风基金会(T5016;加拿大卫生研究所(PPP-62030和PP2-66132;渥太华,ON,加拿大)和March of Dimes (HHT-FY02-226;美国曼彻斯特,CT)。M.E. Faughnan博士获得了Nelson Arthur Hyland基金会(多伦多,ON,加拿大)和李嘉诚知识学院的资助。此外,遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)项目得到了国际HHT基金会(Monkton, MD, USA)的支持。
兴趣表
没有宣布。
- 已收到2009年2月20日。
- 公认2009年4月15日。
- ©ers Journals Ltd