抽象的
肺动脉高压(PAH)导致慢性右心衰竭,这与交感神经张力的增加有关。这可能会对心脏自主控制产生不利影响。我们研究了肺动脉高压患者心脏自主神经活动的变化与疾病严重程度的关系。
48例肺动脉高压患者(中位世界卫生组织III级,肺动脉压力52±14 mmHg,肺血管阻力1,202±718 dyn·s·cm)-5那cardiac index 2.0±0.8 L·min-1·m-2)和41名对照者,通过测量心率变异性(HRV)和压力反射敏感性评价心脏自主神经活动。所有患者均行心肺运动试验(峰值摄氧量13.2±5.1 mL·kg)-1·闵-1,每分钟通气量/二氧化碳生产斜率47±16)。
在PAH患者中,高频降低了HRV的光谱功率(239±64与5.6.3.±167 ms2),低频(245±58岁与599.±219 ms2)非常低频带(510±149与110.6.±598 ms2;所有p < 0.05)。压力反射灵敏度也降低(5.8±0.6)与13.。9.±1.2 ms·mmHg-1;p < 0.01)。高频(r = 0.3, p = 0.04)和低频(r = 0.33, p = 0.02)光谱功率和压力反射灵敏度(r = 0.46, p<0.01)的降低与峰值摄氧量的减少有关。
肺动脉高压患者的心脏自主控制明显改变,这与运动能力有关,因此可能作为疾病严重程度的额外标志。
肺动脉高压(PAH)是一种快速进展性疾病导致右心脏衰竭而死亡1.药物治疗的日益普及已大大改善了症状和预后1.在启动和升级的决策过程中,患者的风险分层发挥了重要作用。在这方面,提高意识,慢性右心力衰竭是一种影响许多器官系统,包括神经内分泌系统的综合症2-4.和肾功能5.的,并且这些二次变化是疾病的严重程度,进展和预后的标志物。疾病的严重程度目前评估基于休息血流动力学的测量6.,锻炼能力7.和神经激素标记物2-4..
通过肌肉交感神经活动评估,PAH与交感神经张力增加有关,而血浆儿茶酚胺水平的数据存在冲突8.那9..增加的交感神经似乎与血管动力学异常有关。
在左心衰竭中,慢性交感过度活动可导致心脏自主神经活动(CANA)受损,压力反射敏感性(BRS)降低,心率变异性(HRV)改变。10..改变的自主语调与这些患者的预后预后的预后受损的介质相关11.-13..
在野百合碱的诱发的肺动脉高压的动物模型,在减少的HRV频谱功率已经观察14..低频(LF)和高频(HF)功率降低HRV光谱分布的变化15.,并增加了lf与HF频谱功率比(LF / HF比)已经在患者中已描述了PAH16..这些变化对皮下葡萄皮胰岛素的治疗部分可逆。这导致了PAH患者的假设,存在心脏自主神经活性的改变,这也可能与疾病严重程度有关。
因此,我们着手表征心脏自主神经活动及其对运动能力的疾病严重程度的患者中有症状的PAH标记关系。
方法
耐心
我们研究了48例PAH患者;36例特发性PAH, 4例PAH合并先天性心脏缺损,8例PAH合并结缔组织病(男性13例,年龄51±12岁)。患者中位数为世界卫生组织III级。血流动力学评估显示肺动脉高压程度显著,心脏指数下降(平均肺动脉压力52±14 mmHg,肺血管阻力1,202±718 dyn·s·cm)-5心脏指数2.0±0.8 L·min-1·m-2). 慢性用药包括内皮素-1受体拮抗剂(n = 29),磷酸二酯酶5型抑制剂(n = 2) ,吸入伊洛前列素(n = 7) 静脉注射伊洛前列素(n = 5) ,口服贝拉普罗斯特(n = 4) 钙通道拮抗剂(n = 2) 口服抗凝剂(n = 37),安体舒通(n = 16) ,循环利尿剂(n = 32)和地高辛(n = 3).
主题
共有41名年龄和性别匹配的健康个体(12名男性,48±13名女性) 岁,心率69±10 拍·分-1)作为用于HRV和BRS的测量对照组。所有受试者均无医疗疾病,正常体检的历史,他们没有服用任何药物。
该研究遵守了赫尔辛基的宣言,并被制度伦理委员会(雷根斯堡大学医学院批准)批准。知情同意是从所有患者获得的。
测量
心肺运动试验
所有患者均接受了心肺运动测试(CPET)。在26名患者的跑步机上进行运动测试,并在22名患者中进行循环测力计。使用了用于跑步机运动测试的改进的Naughton协议。使用循环测力计(ER 900;Jäger,Würzburg,Würzburg,德国)开始进行运动测试,以20 W开始,逐步增长16 W·Min-1.氧量(V.'O.2),二氧化碳的生产(V.'CO.2),在整个呼吸周期和每分通气量的瞬时呼出气浓度(V.'E.积Viasys公司,德国))是在一个呼吸 - 呼吸为基础(Oxycon连续测量。
峰V.'O.2被定义为在峰锻炼中测量的氧气吸收,这总是良好地发生超出厌氧阈值。V.'O.2在气体交换时,用V-斜率法检测厌氧阈值17.,通过同时观察终潮气浓度的补充。肺气体交换被评估V.'E./V.'CO.2比率和这种关系的斜率在运动,如前所述18..在休息和每个运动阶段测量心率和血压(使用血压计)。
HRV和BRS
在标准化条件下,在安静的空调房间,患者和对照组在13:00至17:00之间进行研究。数据采集前,所有患者均处于禁食状态至少2小时,24小时内不允许吸烟或饮用含酒精或咖啡因的饮料。受试者仰卧位休息15分钟,然后进行两次连续检查:一次在休息时连续记录20分钟,一次在0.1 Hz控制呼吸时根据视觉和听觉的正弦信号记录5分钟19.. 在每次调查期间,记录R-R间期、血压(BP)和呼吸。所有受试者的手术顺序相同。血压测量采用眼压仪(CBM 7000;Colin Medical Instruments,美国德克萨斯州圣安东尼奥市),压力探头置于右桡动脉上方,手腕舒适地位于心脏水平。心电图取自R波最大的肢体导联(Sirekust732;西门子公司(德国慕尼黑)。通过胸阻抗测量呼吸频率(Sirekust732;西门子公司)。所有数据均在1000时取样 使用模拟-数字转换器(美国德克萨斯州奥斯汀国家仪器公司)的计算机上的Hz。使用定制的软件离线保存和分析读数。该程序测量R-R间期和逐搏收缩压,而通过线性插值排除异位搏动19..
HRV
HRV分析是在20分钟的ECG记录中进行的,并且使用我们的实验室的软件计算了时间和频域指数。评估以下频域指数:1)非常低频(VLF)功率(0.0033-0.04 Hz);2)LF功率(0.04-0.15 Hz);3)HF POWER(0.15-0.4 Hz)。
BRS.
对于BRS评估,我们测量在R-R间隔和收缩压(SBP)振荡的平均振幅。BRS评估非侵入性使用以下方法20..
BRS频域指标
使用自回归算法SBP数据上的RR间隔进行RR和SBP功率谱分析之间的比率的平方根和19.那21..通过交叉光谱分析评估,在R-R间隔和SBP之间存在足够的相干性(> 0.5),计算α-指数(αLF)。
BRS序列法
RR和收缩压同时增加或减少超过三拍或三拍以上序列中RR和收缩压个体线性相关斜率的平均值。收缩压最小变化为1 mmHg, R-R间隔为4 ms。计算各序列的回归斜率,相关系数> .8。
控制呼吸过程中BRS
控制性呼吸间隔5分钟内RR的平均振荡幅度与收缩压的平均振荡幅度之比19.. 使用简单的时域数字滤波器处理产生的RR和SBP信号,以提取感兴趣频率(0.1)下的信号分量 赫兹)。
统计分析
数据显示为平均值±sd.与偏态分布指数对数转换。与西格玛统计3.0(SPSS,芝加哥,IL,USA)分析数据。患者和对照组之间的差异与非配对t检验或Mann-Whitney检验分析,如果数据不符合正态分布。两个变量之间的关系,使用Pearson相关测试。p值<0.05被认为显著。
结果
CPET
肺动脉高压患者的CPET结果见表1⇓.在15例V.'O.2由于运动能力非常低,无法确定无氧阈值。7名患者在运动期间表现出与右向左分流相一致的肺气体交换模式22.,这导致了非线性V.'E./V.'CO.2关系。在这些患者中,V.'E./V.'CO.2斜率没有计算出来。
HRV和BRS
肺动脉高压患者的HRV总功率降低(962与1,938女士2;p<0.001) analysed in all spectral bands when compared to healthy controls (fig. 1⇓).然而,有一个在LF / HF比没有显著差异(1.28与1.04; P = 0.19). 如图所示 2.⇓, PAH患者的BRS持续下降。
HRV与运动能力和肺气交换的关系
通过峰值评估,HF和LF功率的降低与运动能力的进行性损害相关V.'O.2(图3⇓).但是,与呼吸机效率的损害没有显着相关性(Loghf与V.'E./V.'CO.2斜率r = -0.13,p = 0.4;loglf.与V.'E./V.'CO.2斜率r = -0.22,p = 0.14)。
BRS与运动能力及肺气体交换的关系
BRS.那as assessed by the controlled breathing method (fig. 4⇓),以及αLF指数揭示了与峰值的显著相关V.'O.2(r = 0.46,p <0.01和r = 0.36,p <0.05)。与...无关紧要V.'E./V.'CO.2发现坡度(r = -0.13,p = 0.4).
讨论
PAH导致慢性右心脏衰竭这不只是一个单纯的血流动力学失败,但影响许多器官系统综合征的条件。
交感神经活动增强,如系统性血管阻力增加所示23.或直接测量交感神经活动8.,可能对疾病进展有有害影响,类似于慢性左心衰的影响。然而,对PAH交感神经过度活动的这种后果知之甚少。
我们的研究表明,在PAH患者中,慢性交感过度的活动导致心脏自治调节的深刻变化,这些变化与疾病严重程度有关。
HRV
我们根据标准化外部条件下20分钟静息心电图记录评估HRV。这种测量持续时间为感兴趣的频率提供了充足的时间。与24小时记录相比,这具有消除患者之间体力活动差异的优势,这在无限制和未观察到的行为中不可避免地发生。
与健康对照相比,我们观察到HF,LF和VLF功率类似的HRV的总功率显着降低。
由于HF频段的HRV被缩小活动介导,因此我们的研究结果表明缩小戒断,这可以通过潜在的心力衰竭来解释。观察到的LF功率的降低,主要是通过交感神经内化调节,这起初可能是令人惊讶的。来自生理变化的交感神经刺激(IE。orthostasis,运动或冷暴露)或急性和亚急性疾病(IE。相对于总功率和高频电力心肌梗死后)增加低频功率11.那20..相比之下,与慢性留下心力衰竭一样,慢性交感神经刺激导致LF功率的降低,表明对交感神经音调的变化降低了易感性12.那13.. 这表明PAH患者LF功率的降低是由慢性交感神经激活引起的,这在以前已有报道8..HF和LF功率的伴随变化解释了与健康对照相比LF / HF比率的显着变化。惠克尔et al。15.对于PAH的患者以及正常的个体描述了更高的LF / HF。但是,它们使用了24小时ECG录制,并且它们的发现可能会在采样期间通过更高的身体活动来解释。
BRS.
我们使用三种不同的非侵入性的方法来评估BRS,一贯的在BRS明显减少。这些结果伏贴在HRV观测到的变化。
首先,巴罗克雷克克隆包括响应动脉BP的自发变化的心率和全身血管阻力的互惠变化24..传入通路包括迷走神经和舌咽神经的副交感神经纤维。传出通路包括交感神经(血压升高时减少)和迷走神经流出神经(血压升高时增加)。因此,BRS钝化有助于迷走神经流出减少,交感神经流出到心脏不受限制,这体现在LF和HF功率的变化上。
什么是改变心脏自主活动的PAH的原因是什么?
慢性交感过度活动,已在PAH进行了说明,在自主控制权发生变化的可能原因。从Ciarka数据et al。9.提示交感神经活动与肺动脉高压右房压增高和心输出量低的潜在血流动力学衰竭的严重程度直接相关。然而,在我们的研究中观察到的心脏自主神经活动的变化与慢性左心衰患者相似10.那12.以及其他与相对循环衰竭相关的慢性心脏病,例如,患有先天性心脏缺陷的成年人27那28.这表明,慢性自律神经失调,其对心脏自主神经活动的影响,是慢性循环/心脏衰竭非特异性反应,无论其来源。此外,患者主要左心脏衰竭数据还表明,发生继发于底层的血流动力学紊乱周边变化的主要贡献者交感神经兴奋性增高21.那29.
在慢性左心脏衰竭,交感神经过度活动的外围封锁改善心脏功能,症状和预后和,因此,药物治疗的一个组成部分30.这种疗法在PAH患者中是否有作用?目前这个问题上没有受控数据;然而,β-阻断在肺动脉高压患者中耐受不良,可能导致右心衰急性失代偿(IE。公开与液体潴留和休息权症状心脏衰竭),即使在小剂量(M.M. Hoeper,呼吸内科,汉诺威医学院,德国汉诺威的部门管理;个人通信)。这种差异以左心脏衰竭可通过右心室的慢性减轻的压力超负荷这需要由交感神经刺激慢性性肌力支撑来解释。然而,这可以与在药物治疗的进一步改进,旨在逆转肺血管发生变化。
CANA与运动能力和肺气体交换的关系
我们发现峰值严重降低V.'O.2和通气效率(由所评估的V.'E./V.'CO.2比例或者V.'E./V.'CO.2坡度)在我们的患者中,这与PAH的前一份报告一致23.那31那32. 在我们的研究中,心脏自主神经调节的改变与疾病的严重程度相关,如峰值V.'O.2.由此可见,肺动脉高压患者的心脏自主控制与病情严重程度有关。但通气效率与CANA无显著相关。这是一个令人惊讶的发现V.'E./V.'CO.2多环芳烃的比率和斜率一直在增加23.那31那32.一个可能的解释是V.'E./V.'CO.2如果所有的运动数据都包含在回归分析中,斜率取决于患者的努力程度。事实上,在我们的研究中,平均呼吸交换率峰值相对较低,这可能意味着V.'E./V.'CO.2一些患者在错误地测量斜坡。这将混淆V.'E./V.'CO.2斜率和CANA。
HRV和BRS的测量是非侵入性的,不会给患者带来不便。因此,可以在任何疾病阶段获得并重复它们。这意味着这些测量在PAH中风险分层和治疗效果的潜在作用。但是,这需要进一步调查。
研究的局限性
我们研究的潜在限制是,我们并没有直接测量交感神经流出。通过肌肉交感神经活性,这是一个困难的,有时不舒适的过程直接测量,被识别为显示涉及在PAH疾病严重性增加交感神经活性。可能更接近指数,如血浆儿茶酚胺水平,遗憾的是不可靠的反映PAH交感神经状态8.. 然而,我们的研究并不是为了测量交感神经活性,此前已经证明交感神经活性在多环芳烃中增加8.那9.,但研究其对心脏自主控制的影响及其与疾病严重程度的关系。因此,我们采取了一种实用的方法,使用患者认为可接受的方法进行测量,并可能反映心脏自主神经功能。
本研究中患者均患有原发性PAH,包括与结缔组织病相关的PAH和与先天性心脏缺陷相关的PAH。因此,我们的研究结果可能被潜在的疾病(IE。结缔组织疾病)。然而,PAH的存在似乎对这些患者的症状和预后产生了重大的不利影响33.事实上,任何疾病严重程度的临床措施(IE。世界卫生组织功能分级,6分钟步行试验或峰值V.'O.2)反映了不仅是由PAH但合并症以及影响的整体措施。由于少数患者有结缔组织病潜在的我们无法对自主控制和肺部的气体交换变量之间的关系发表评论。然而,对PAH非特发患者排除没有显著改变我们的研究结果。
出于后勤原因,我们必须使用不同的运动协议(跑步机与这可能打乱了我们的研究结果。然而,这使得找到峰值之间的关系变得更不可能V.'O.2自主控制,不应使研究偏向假阳性结果。此外,差异在峰值V.'O.2当使用不同的运动方案时,PAH患者似乎非常小34.
最后,虽然没有患者接受过β受体阻滞剂治疗,但药物可能影响了我们对CANA的测量。有数据表明内皮素-1拮抗剂、地高辛和前列腺素对自主神经功能的影响35-37,这可能会混淆CANA和疾病严重程度的措施的相关性。如果特别是串行测量,则应考虑这一点,特别是用重叠的药物改变。
结论
在PAH患者中,心脏自主控制有深刻的改变。观察到的改变平行于慢性留下心力衰竭中看到的那些,并涉及疾病严重程度。心脏自主函数的测量可能在临床评估和PAH患者的风险分层中具有作用。
利益声明
可以找到对C. Opitz的兴趣表www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl.
致谢
我们要感谢C.波尔(内部Medicne B,恩斯特 - 莫里茨 - 阿恩特大学格赖夫斯瓦尔德,格赖夫斯瓦尔德,德国的部门),用于数据收集的援助。作者承认国家卫生研究院生物医学研究中心方案(英国伦敦)的支持。
脚注
编辑评论见第792页。
- 收到了2008年9月24日。
- 公认2009年4月24日。
- ©ers Journals Ltd