文摘
慢性阻塞性肺疾病(COPD)不再被认为只影响肺部和呼吸道也是身体的其他部位。慢性阻塞性肺病的系统性表现包括一系列的内分泌紊乱,如包括垂体、甲状腺、性腺、肾上腺和胰腺。
COPD改变内分泌功能的机制还不完全清楚,但可能包括低氧血,血碳酸过多症、系统性炎症和糖皮质激素。改变内分泌功能可以通过几种机制加剧慢性阻塞性肺病的临床表现,包括减少蛋白质的合成代谢,蛋白质分解代谢增加,非酶的糖基化和激活rennin-angiotensin-aldosterone系统。
内分泌紊乱的全身效应包括异常控制呼吸,减少呼吸和肢体肌肉质量和功能、呼吸力学的恶化,心脏功能障碍和疾病的液体平衡。
研究内分泌症状的慢性阻塞性肺病拥抱分子生物学技术,综合生理学和临床试验控制。良好的理解与COPD相关的各种内分泌功能障碍是每个医生谨慎做法肺药。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者有慢性疾病。hypercapnic或两者,它们通常hypoxaemic增加系统性炎症标记物的水平,并接受糖皮质激素。所有这些因素可以影响内分泌功能。反过来,改变内分泌功能可以通过几种机制COPD恶化。系统性的影响内分泌病引发的慢性阻塞性肺病(或疗法用于慢性阻塞性肺病)包括异常控制呼吸,减少呼吸和肢体肌肉质量和功能、呼吸力学的恶化,心脏功能受损、异常流体平衡。在这次审查中,我们讨论内分泌病引发的慢性阻塞性肺病,比如包括垂体、甲状腺、性腺、肾上腺和胰腺。活跃的研究领域和有争议的话题是特别突出。
慢性阻塞性肺病和生长轴
减肥和肌肉萎缩中大约20%的稳定的门诊病人与慢性阻塞性肺病1,40%的急性呼吸衰竭患者和70%的病人需要机械通气2。减少无脂质量是伴随着肌肉的减少(sarcopenia)2,3。肌肉的控制是复杂的,包括炎性细胞因子的作用,机械载荷在肌肉和合成激素4- - - - - -6。有四个主要的合成代谢轴:生长,性腺、肾上腺和胰岛素4- - - - - -8。
生长轴的中心是生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF - i)。由脑下垂体GH释放和IGF-I刺激生产。的主要来源GH-dependent(胰岛素依赖型)IGF-I生产肝脏(循环亚型)9;然而,其他组织,包括骨骼肌和脂肪组织,产生本地和循环IGF-I亚型6。
虽然GH / IGF-I轴通常被认为是肌肉的主要监管机构,也有越来越多的证据表明IGF-I独立于GH的行为10。本地的作用与系统产生IGF-I决定肌肉还不清楚11,12。IGF-I刺激肌肉蛋白质合成和肥大,抑制蛋白质分解代谢通过磷脂酰肌醇的3-kinase PI3K / Akt(也称为蛋白激酶B)途径(图1所示⇓)16。
慢性阻塞性肺病和抑郁的生长轴:危险因素
先进的年龄、营养不良、缺乏运动和管理GH / IGF-I差别糖皮质激素与对这些系统。相比之下,低氧血和血碳酸过多症可能提高GH水平在慢性阻塞性肺病患者18,19。
老化
多数COPD患者的历史,老龄化与进步的肌肉质量下降20.。负责与年龄相关的肌肉减少的机制可能包括减少GH / IGF-I21- - - - - -23,睾酮21,23,24和硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)7。
不活动
在动物模型中不活跃的、失去肌肉与减少有关IGF-I mRNA25。在COPD患者,不活动都会涉及到减少股四头肌肌肉IGF-I和肌原性的分化的蛋白的表达(MyoD):一个转录因子需要保持稳定的骨骼肌分化和诱导由卫星细胞增殖和修复肌肉拉伤10。
糖皮质激素
类固醇肌病的结果,至少在某种程度上,从微扰的GH / IGF-I系统28,29日。类固醇肌病可能影响呼吸和肢体肌肉和产生广泛的表现15。上的一个极端,通常伴有慢性中等剂量的糖皮质激素,是一个轻度到中度的弱点,轻度肌凝蛋白的损失,和II型纤维萎缩,那么I型纤维(表1所示⇓)。在另一端,通常与急性危重病人管理大剂量的糖皮质激素,是严重的麻痹性痴呆,sarcomeric混乱,深刻的萎缩和急性肌坏死15。
研究表明,激素性抑郁症的GH / IGF-I系统有助于类固醇肌病的发展11,16,30.- - - - - -32(图1⇑)。在健康受试者中,结合强的松(0.8 mg·公斤−1·天−17天)+重组人类GH蛋白质合成增加,但没有减少蛋白质水解33。是否政府重组人类GH防止肌病患者是未知的。在实验室动物,政府重组人类GH的可能34也可能不35减弱类固醇肌病。与政府的冲突影响重组人类GH肌病,IGF-I在实验室动物32或没有肺气肿36变弱36或者完全阻止32类固醇肌病。
低氧血
在COPD患者和严重低氧血,蛋白质合成肌肉萎缩与抑郁有关37。是否抑郁蛋白质合成是由损伤引起的生长轴是有争议的。Scalviniet al。18记录17 GH水平稳定的COPD患者(八人hypoxaemic)。在nonhypoxaemic患者中,GH水平三倍大于GH水平记录在健康受试者。在hypoxaemic患者中,GH水平5倍大于GH水平记录在健康受试者。研究人员推测,增加慢性阻塞性肺病的GH水平可能反映了非特异性反应身体的压力。这样upregulation GH可能发挥作用在肺血管重塑和右侧肥大患者的肺动脉高压18。低氧血可以提高GH水平支持Benso最近的一项研究et al。38记录GH浓度的增加,以及增加总IGF-I,运动员经过7周的高海拔缺氧。尽管IGF-I水平较高,缺氧与减少体重38。在健康受试者的数据相比,hypoxaemic青紫的先天性心脏病患儿抑郁IGF-I39。抑郁IGF-I是独立于营养状况39。在动物模型中,IGF-I政府只是部分逆转低血氧症的分解代谢的影响40。
慢性阻塞性肺病和抑郁的生长轴:患病率
有限的信息可以在慢性阻塞性肺病和生长轴之间的互动。慢性阻塞性肺病患者在87年参加一个康复计划,Casaburiet al。44报道,IGF-I水平值记录在健康受试者的一半。在后续的研究中,他们报告说,47岁男性COPD的IGF-I低水平和低睾酮(平均总睾酮浓度320 ng·dL−1)45。Casaburi和他的同事们的研究44,45其他研究者已经报道,高发病率的降低IFG-I COPD患者稳定46,47和经历一个恶化的病人47。的高患病率下降IGF-I在几个调查44- - - - - -48提高的可能性,萧条的生长轴可能导致肌肉的减少慢性阻塞性肺病患者。
与先前的研究44- - - - - -48,其他人员14,49发现IGF-I在COPD患者和肌肉萎缩相当于在健康受试者。这些对比结果可以通过变量和好生长素的浓度,小说GH-releasing肽合成的胃,垂体前叶和下丘脑22。胃促生长素水平在慢性阻塞性肺病患者体重不足可以高于正常体重的COPD患者和健康志愿者46。降低COPD患者的IGF-I水平和肌肉萎缩14,49,尽管体内46生长轴,可能表明,在这些低体重患者已经开发了抗胃饥饿素的生物功能。上述的研究14,49受限于未能确定IGF-I的地方表达和功能,及其下游通路(图1⇑),影响慢性阻塞性肺病。
的通路下游IGF-I最近评估下去et al。14。COPD患者和肌肉萎缩有更大的表达一些组件的分解途径比健康受试者股四头肌,包括无名指atrogin-1和肌肉的蛋白质含量增加(MuRF) 1 mRNA和forkhead盒类O蛋白质(FoxO) 1(图1)⇑)。IGF-I系统扮演什么角色在决定肌肉萎缩是难以评估。首先,在COPD患者血清水平的IGF-I和肌肉萎缩与健康受试者中相应的水平相似14。然而,肌肉IGF-I mRNA表达在住院和稳定的COPD患者衡量其他调查人员10低于健康老年人。其次,相比之下,肌肉萎缩的COPD患者,保护患者的肌肉显示类似的激活萎缩的因素和提高表达合成代谢途径的一些组件。肌肉萎缩患者可能无法应对调节肥大信号通路14。可能的机制包括老化和功能障碍的转化效率或能力14。这个机制还支持观察GH水平更高的恶病的患者比noncachectic慢性阻塞性肺病患者50。后者发现表明,获得性耐GH有助于恶病质50。
Upregulation IGF-I系统内的纤维隔膜已报道在仓鼠肺容积减少手术后4天内51。这upregulation可能是被动的合成代谢反应的隔膜和超微结构sarcomeric受伤51。
慢性阻塞性肺病和抑郁的生长轴:功能的后果
减少肌肉
在COPD患者,减少肌肉减少呼吸道肌肉功能、肢体肌肉功能、运动能力和预期寿命15。正如我们已经提到的,萧条生长轴是否有助于减少肌肉在慢性阻塞性肺病,然而,还不清楚,政府重组人类GH产生了不同的结果。
在七个COPD患者和理想体重(大都会成年人身高-体重表)< 90%,3周的重组GH增加体重,改善氮平衡和最大吸气压力52。这些结果与Burdet的负面结果et al。48,唯一的随机对照试验在慢性阻塞性肺病患者营养不良。有几个因素可以解释Burdet的负面结果et al。48:第一,重新分配的蛋白质向中央机关而不是肌肉48;其次,小剂量和治疗时间短(3周)48;第三,解偶联的一种蛋白激酶(由IGF-I激活)和下游合成代谢和分解代谢的途径(图1所示⇑)14。缺乏有益的重组GH对肌肉功能的影响也被报道的病人需要长期机械通气,有一半的人有慢性阻塞性肺病53;重组GH可以提高危重患者的死亡率54。
在Burdet的研究et al。48、最大输出功率和耗氧量symptom-limited运动测试的结论并不影响重组GH管理。没走的反应是减少治疗的病人48。这轻快的减少高频测试的潜在机制是提高GH引起的耗氧量和二氧化碳产量48。这种可能性,然而,不支持数据记录在年轻的COPD患者囊胞性纤维症所引起的人重组GH政府产生了显著增加运动能力55,56。
在成人中,慢性重组GH治疗可以明显的副作用包括关节痛,腕管综合症,水肿和糖耐量异常57,58。开发和发展的潜在风险的常见的癌症,包括结肠癌、乳腺癌和前列腺癌IGF-I长期使用59提出了一些重要问题上选择标准、监控和安全的任何研究重组GH / IGF-I补充在慢性阻塞性肺病。
最近,Nagayaet al。60研究一种新的药理战略调节生长轴严重的慢性阻塞性肺病患者。管理激素3周生产增加食欲,增加循环GH,外围和呼吸肌肉力量增加,增加6分钟步行距离和降低血浆去甲肾上腺素;水平IGF-I被饥饿激素的影响。这些积极的发现60解释必须谨慎,因为这项研究是开放标签和缺乏一个控制臂。
严重的慢性阻塞性肺病患者,非药物的合成信号upregulation股外侧肌,包括IGF-I和MyoD IGF-I信使rna,蛋白质及其负载敏感拼接变体(mechanogrowth因素),可以诱导肺康复61年。这种有利的反应与减少IIb型肌肉纤维的比例(表1所示⇑),所有纤维类型的平均横截面积的增加和改进峰值运动速度工作61年。合成代谢的效果发生尽管康复没有降低血浆炎症介质水平61年,62年和它没有减少TNF-α的mRNA表达61年,62年在肌肉和白介素(IL) 661年。
慢性阻塞性肺病和抑郁的生长轴:治疗
尽管生长轴的连接紊乱的合理性,减少肌肉在慢性阻塞性肺病,还为时过早,建议使用重组GH, IGF-I或胃促生长素在COPD患者和肌肉质量下降。
慢性阻塞性肺病和性腺的轴
在男性和女性性腺轴是一个复杂的网络包括睾丸素的激素,一个重要的合成代谢激素63年。对于男人来说,睾丸雄激素的主要生产站点63年;在女性中,肾上腺和卵巢64年。由luteinising刺激分泌激素(LH)、垂体促性腺激素之一65年。在生理条件下,大约44%的循环激素强烈绑定到性激素结合球蛋白;54%是弱绑定到白蛋白和其他低亲和力,高容量结合位点,如α1酸性糖蛋白和皮质素传递蛋白66年。大约2%的循环非蛋白结合睾酮,即。游离睾酮。在一起,弱界睾酮、游离睾酮被称为“可利用睾酮”66年。女性比男性循环睾丸激素的水平低得多。睾酮在男性和女性中,负责性欲、性头发和合成代谢影响肌肉和骨骼的功能64年,67年。
在COPD患者中,补充睾酮可以增加腿部肌肉45和股外侧肌mRNA缓慢/β-myosin重链68年。这些合成代谢反应都伴随着增加股外侧肌IFG-I蛋白质和myogenin信使rna68年。在这些患者中,循环的IGF-I水平45和肌内MyoD mRNA和肌肉生长抑制素mRNA的表达68年不受睾酮补充。综上所述,这些数据表明,雄激素产生增强当地合成代谢环境,在很大程度上由肌肉的胰岛素样生长因子系统。增加运动神经元的大小69年是一个额外的机制通过雄激素可能发挥他们的合成代谢作用。
血清睾酮的浓度70年,71年和其他雄激素,如肾上腺类固醇脱氢表雄酮(DHEA),睾丸激素前体72年中年和老年男子,下降。当过度,这种下降可能导致各种症状和体征,包括能量水平下降、性欲,骨密度和肌肉,可能减少认知功能和记忆73年。这个星座的体征和症状被称为迟发性性功能减退,迟发性性功能减退症状,雄激素缺乏老化男性或男性更年期67年。很多男人的观察慢性阻塞性肺病的迟发性性功能减退74年- - - - - -76年引发了一系列研究发病率76年- - - - - -78年、功能的影响49,76年,78年和可能的治疗45这个异常。
作为男性,睾丸激素水平和其他的雄性激素,如脱氢表雄酮,减少老化的女性24。这个过程开始之前,继续后,更年期24。是知之甚少的影响和其他女性雄激素睾丸激素水平下降与慢性阻塞性肺病。因此,我们将集中讨论的大部分男性迟发性性功能减退和慢性阻塞性肺病。
慢性阻塞性肺病和迟发性性功能减退:风险因素
几个危险因素,可能会降低睾丸激素在COPD患者的报告。这些包括老化,慢性病,低氧血,血碳酸过多症,吸烟,政府的糖皮质激素,系统性炎症和肥胖。
老化
传说机制老年男性性腺机能减退的原因包括响应降低睾丸人类绒毛膜促性腺激素(充当LH),增加睾丸激素反馈在垂体水平,减少垂体促性腺激素释放激素的反应,和异步(混乱)从下丘脑促性腺激素释放激素的释放79年。对于男人来说,性激素结合球蛋白随着年龄的增加23和减少睾丸激素的生物可用性23。
女性负责与年龄相关的睾丸激素减少的机制包括减少肾上腺脱氢表雄酮和脱氢表雄酮的生产80年,减少卵巢产生雄激素80年和增加脂肪组织芳香化酶的特定活动81年。
慢性疾病
慢性疾病,包括糖尿病、心血管疾病和高血压,一直与血清睾酮水平的下降有关82年。这个下降的一个重要因素是降低LH (hypogonadotrophic性腺机能减退)82年男性迟发性性功能减退的,最常见的表现与慢性阻塞性肺病45,76年。COPD是一种“慢性病”,是否会导致,性腺机能减退本身是有争议的考虑,在回廊的男性COPD肺疾病的严重性不预测激素异常76年,78年。hypogonadal共病的数量条件和eugonadal男性COPD是相似的78年。
虽然性腺机能减退的发生率似乎不受严重影响的慢性阻塞性肺病患者临床状况稳定76年,78年、急性发作83年,可能需要长时间机械通气84年,可以进一步降低睾丸激素。
低氧血/血碳酸过多症
1980年,出身低微的et al。85年评估血清睾酮水平和气体交换与慢性阻塞性肺病22人。当动脉氧的分压(P啊,一个2)低于55毫米汞柱,缺氧的程度之间有很强的相关性和睾丸激素减少的程度。缺乏睾酮和缺氧(当之间的联系P啊,一个2> 55毫米汞柱)已经被最近的研究证实49,76年,78年。出身低微的et al。85年也报道了血碳酸过多症的程度之间的相关性和睾酮。
吸烟
男性的睾丸激素和性hormone-binding球蛋白吸烟者比不吸烟者更大,然而,可利用睾酮水平是相似的86年。这些结果表明,吸烟调节总睾酮浓度的变化性hormone-binding球蛋白但是没有显著影响生物活性的激素。
糖皮质激素
糖皮质激素在睾酮浓度的影响是有争议的49,76年- - - - - -78年。与慢性阻塞性肺病36人,16人服用口服糖皮质激素,Kamischkeet al。77年发现游离睾酮糖皮质激素剂量呈负相关。机制,解释的睾丸激素水平的下降可能包括减少促性腺激素释放激素,减少肾上腺前体和减少睾丸激素的生物合成77年。此外,糖皮质激素受体可能与睾酮争夺相同的网站在外围组织87年。尽管这些结果77年三组调查人员最近报道,男性的睾丸激素和糖皮质激素治疗之间没有相关性慢性阻塞性肺病49,76年,78年。
系统性炎症
在实验室的动物88年和健康的男人89年,TNF-α可导致睾丸激素下降。机制通过TNF-α和其他炎性细胞因子,il - 1、il - 6等,可以降低睾丸激素包括增加芳香化酶的表达,酶,这种酶不可逆睾酮转化为雌甾二醇(通过testosterone-oestradiol分流)90年促性腺激素释放激素的减少65年和一个cytokine-mediated睾丸缺陷88年,91年。尽管生物合理性,最近的一次调查中超过100人患有慢性阻塞性肺病的患者83年建议增加稳定的慢性阻塞性肺病患者的炎性细胞因子水平不足以减少睾酮浓度。
肥胖
男性的身体质量指数与慢性阻塞性肺病和迟发性性腺机能减退是比eugonadal男性COPD与年龄和肺部疾病的严重性76年。身体质量指数增加可能导致肥胖和性腺机能减退之间从一个积极的反馈。性腺机能减退与腹部脂肪组织的优先沉积92年。瘦素抵抗的状态可能导致增加脂肪沉积93年;对于男人来说,瘦素水平的睾酮已报告是成反比关系94年。第二个机制是降低血清浓度的生长素95年导致更少的脂肪利用率96年。无论机制,积累更大的脂肪组织增加芳香化酶活性,因此,转换的睾丸激素雌二醇(testosterone-estradiol分流)90年。这样一个upregulation可能产生睾酮浓度的恶性循环,抑郁症引起的腹部脂肪沉积,进而加剧了hypogonadal状态97年。
慢性阻塞性肺病和迟发性性功能减退:患病率
Laghiet al。76年测试了101名男性与稳定的慢性阻塞性肺病迟发性性功能减退。迟发性性功能减退存在于男性的38%。这个值介于Kamischke报道的患病率69%et al。77年和22% Debigare报道et al。49。
47%的差异Kamischke患病率之间的性腺机能减退的研究et al。77年和Debigareet al。49不能归因于年龄或严重的慢性阻塞性肺病。它可能与病人的选择:84%的病人在第一项研究中并发慢性疾病77年慢性疾病患者,而第二项研究被排除在外49。并发症的差异可以解释差异只有15%的47%49。样本大小是一个更可能的解释。当数据从两个调查49,77年相结合,35(43%)的84个病人表现出性腺机能减退;类似于Laghi的研究et al。76年。
Van Vlietet al。78年报告迟发性性功能减退的患病率在51%的78人患有慢性阻塞性肺病的患者和26%的21个年龄组。这些结果并不一定意味着迟发性性功能减退在男性更为普遍比一般人群慢性阻塞性肺病。性腺机能减退的患病率在对照组78年远远低于34 - 40%的性腺机能减退发生率为主题的患病率接近70%在60年代和主题的70年代,在人口众多的研究报道吗23,70年。睾丸激素水平没有与气道阻塞的严重性76年,78年或P啊,一个2> 55毫米汞柱或糖皮质激素治疗49,76年,78年。
慢性阻塞性肺病和迟发性性功能减退:功能的后果
性功能
与慢性阻塞性肺病研究36人,25人hypogonadal性困难的流行并非与游离睾酮水平有关77年。
的生活质量
慢性阻塞性肺病98年- - - - - -One hundred.和迟发性性功能减退101年会降低生活质量。是否发生迟发性性功能减退有添加剂影响慢性阻塞性肺病的生活质量下降,Laghiet al。76年相比圣乔治呼吸问卷的结果(SGRQ)、呼吸道特定调查问卷,和短形式(SF) -36退伍军人健康调查,一般健康问卷,38岁的男性COPD和迟发性性功能减退和63年eugonadal男性相似的气道阻塞的严重程度76年。调查问卷分数两组患者相似。游离睾酮并不是与慢性阻塞性肺病对健康和幸福的影响76年。
慢性阻塞性肺病的女性比男性更糟糕的健康相关的生活质量报告102年。更年期女性荷尔蒙补充与慢性阻塞性肺病能否影响健康相关的生活质量是未经检验的。
抑郁症
降低睾丸激素水平103年,104年和慢性阻塞性肺病105年已经与抑郁情绪有关。然而,SGRQ影响得分106年和SF-36心理健康领域107年,影响抑郁症的存在是等价与慢性阻塞性肺病eugonadal和hypogonadal男人76年。
呼吸的肌肉
最近,Laghiet al。108年报道,横隔膜收缩性相似hypogonadal和eugonadal男性慢性阻塞性肺病(图2所示⇓)。当执行一个进步的吸气阈值加载协议,hypogonadal和eugonadal病人有类似呼吸肌肉耐力,感知到的吸气努力和感知空气饥饿108年。两组患者发达后膈疲劳加载(图。2⇓)。缺乏疲劳是类似于它的缺席没有断奶后机械通气109年在更极端的条件下,在实验室动物110年。
等效性能hypogonadal和eugonadal呼吸肌肉的男人108年Casaburi的观察是一致的吗et al。45,他发现吸气肌肉力量没有被政府改变变量的睾酮enanthate COPD患者血清睾酮水平。
几种机制可以保护呼吸道肌肉对抗低睾酮水平的有害影响。首先,增加的吸气负荷调节的影响111年可以降低分解代谢的影响吗112年,113年。其次,在Laghi的调查et al。108年,大多数患者没有体重过轻。第三,呼吸肌肉可能不太敏感,睾酮(缺乏)比肢体肌肉考虑到政府的大剂量睾酮(20 mg·公斤−1·天−114天)兔子没有产生增加膈力量或耐力110年。
肢体肌肉
目前尚不清楚男性迟发性性功能减退与慢性阻塞性肺病影响肢体肌肉力量和耐力。在78名男性与慢性阻塞性肺病,Van Vliet说道et al。78年股四头肌力量和睾酮浓度之间的相关性。相反,Laghiet al。108年记录之间没有区别在股四头肌的力量和耐力hypogonadal和eugonadal男性慢性阻塞性肺病。这相当于肢体肌肉性能两个病人组与睾酮对腿部肌肉的耐力没有影响,当管理在健康的生理剂量hypogonadal男人114年或在健康eugonadal男人接受长效促性腺激素释放激素激动剂115年。同样,相当于在两组肢体肌肉表现与观测一致,生理剂量的睾酮没有影响腿部肌肉力量在一些hypogonadal男人116年- - - - - -118年。同样的,当哈et al。119年管理一个长效促性腺激素释放激素激动剂诱导在老年男性性腺机能减退,然后补充睾丸激素enanthate sub-therapeutic剂量的男性,他们记录下无脂肪的质量或肌肉力量的病例中没有区别。时翻了一番循环的总水平和使用高剂量的睾酮enanthate游离睾酮,增加无脂肪的质量和强度的噪声测量。然而,他们增加了17%的股四头肌力量(和耐力)当管理100 mg·周−110周的睾酮enanthate变量睾酮水平的男性慢性阻塞性肺病45。尚不清楚为什么睾丸素偏低导致一些研究强度下降而不是别人,也不是是否统计股四头肌力量的差异,当礼物,是临床上重要的。相同的调查人员称,初步结果补充睾酮(12.5和25毫克睾酮enanthate每周10周)在慢性阻塞性肺病的女性120年。只有适度调整身体成分和强度没有virilisation观察的证据。
运动能力
运动能力在男人与慢性阻塞性肺病和迟发性性功能减退被发现是等价的76年,78年,108年。在周期运动疲劳,运动性能、气体交换和呼吸肌肉招聘(估计食管和胃的压力波动在潮汐呼吸)在两组相似108年。等效运动能力已经记录即使hypogonadal COPD患者股四头肌的力量是低于eugonadal慢性阻塞性肺病患者78年。
类似的运动性能在COPD患者有或没有迟发性性功能减退76年,78年,108年是一致的合成代谢类固醇的观察,政府没有选择COPD患者121年,122年或者睾丸激素enanthate男性睾丸激素水平与慢性阻塞性肺病和变量45没有改善整个身体运动能力。
慢性阻塞性肺病和迟发性性功能减退:治疗
如果病人缺乏一种激素,它似乎不证自明的补充正常水平。推荐激素补充之前,然而,它是至关重要的权衡潜在的风险和好处。换句话说,假如一个男人与慢性阻塞性肺病发展迟发性性功能减退?问题需要hypogonadal和eugonadal患者临床上重要的功能差异确实存在,这反过来,可以治疗有重要影响。对一些临床方面,越来越多的证据表明,男性慢性阻塞性肺病和迟发性性功能减退不不同于nonhypogonadal同行。因此,如果睾丸激素是管理,不清楚应该监测治疗效果。
谨慎态度是否提倡男性睾酮替代与迟发性性功能减退和慢性阻塞性肺病需要反映了正在进行的争论关于适应症睾酮替代老男人67年,73年,134年。长期补充睾酮可以与副作用,包括血细胞压积增加,睡眠呼吸暂停症,前列腺肥大(图3所示⇓)67年,73年。睾丸激素长期影响政府对动脉粥样硬化性心脏病和前列腺癌的风险仍然未知67年,73年。超过6000名老年hypogonadal男性,随机分配接受睾酮或安慰剂6年来,需要确定睾酮治疗患前列腺癌的风险增加30%73年。美国医学研究所(华盛顿特区)最近得出结论,除非更有说服力的研究发表,目前证据支持在老年男性睾酮治疗不足135年。
慢性阻塞性肺病和肾上腺轴
肾上腺产生大量的激素和千变万化的代谢影响;其中包括皮质醇、脱氢表雄酮及其代谢物,血液中脱氢表雄酮,最丰富的类固醇49。脱氢表雄酮在组织层面的作用是直接通过特定激素的结合位点外围组织136年和间接的。间接行动发生的转换DHEAS雄烯二酮或androstenediol,最后睾酮137年。脱氢表雄酮和脱氢表雄酮水平降低和高皮质醇/脱氢表雄酮或皮质醇/脱氢表雄酮比率被认为创建一个失衡蛋白质合成和降解有利于分解代谢合成代谢49。
与合成脱氢表雄酮和脱氢表雄酮的性质,皮质醇(超过)分解特性138年。皮质醇动员葡萄糖,游离脂肪酸和氨基酸从内生商店138年。此外,皮质醇增加食欲和诱发胰岛素抵抗138年。
慢性阻塞性肺病和肾上腺轴的不平衡:危险因素
慢性阻塞性肺病和肾上腺轴不平衡:患病率
有限的可用信息表明循环DHEAS水平减少慢性阻塞性肺病49,83年。Debigareet al。49在COPD患者发现DHEAS水平较低和减少肌肉比那些没有减少肌肉或对照组。同样,Karadaget al。83年发现慢性阻塞性肺病患者的DHEAS水平较低比控制。在急性加重DHEAS水平进一步降低83年。
稳定的慢性阻塞性肺病患者皮质醇水平是否改变尚不清楚18,41,141年,142年。系统性和(大剂量)吸入糖皮质激素可能增加肾上腺机能不全的风险143年。
急性发作时,皮质醇水平增加患者不及时治疗系统性皮质类固醇144年。在这些患者中,皮质醇反应促肾上腺皮质激素(ACTH)是正常的144年。相比之下,患者糖皮质激素在恶化循环皮质醇水平下降,通常ACTH的皮质醇反应有限145年。有限的反应可以持续超过3周后皮质类固醇撤退145年。糖皮质激素剂量和持续时间的治疗可以用来预测肾上腺机能不全146年。
慢性阻塞性肺病和肾上腺轴的不平衡:功能的后果
慢性阻塞性肺病和肾上腺轴的不平衡:治疗
在老年患者慢性阻塞性肺病、脱氢表雄酮管理没有明显好处147年。
慢性阻塞性肺病和糖尿病
胰岛素是一种合成代谢激素,通过绑定到其同源受体发挥其影响148年。许多全身细胞,包括肝、肺、骨骼肌、脂肪组织和血管内皮细胞,表达这种跨膜受体149年,150年。当胰岛素细胞的受体结合,激活内在酪氨酸蛋白激酶活性8。激活受体磷酸化胰岛素受体底物1和2,,反过来,激活PI3K和,,mTOR信号转导通路(图1所示⇑)8。胰岛素是一种气道平滑肌细胞的有丝分裂原及生长因子和支气管和肺泡上皮细胞149年。在体外,胰岛素改善低氧诱导血管收缩,导致肺动脉血管舒张149年。
糖尿病会导致胰腺β细胞的破坏,导致胰岛素绝对缺乏(1型),或者更常见的是,从胰岛素分泌胰岛素抵抗加上相对损伤(2型)151年。胰岛素受体的异常和异常下游受体导致胰岛素抵抗在2型糖尿病患者150年。
慢性阻塞性肺病和糖尿病:流行/危险因素
糖尿病的患病率在COPD患者10 - 14%78年,152年- - - - - -154年。肺功能受损之间的关系,增加患糖尿病的风险是有争议的131年,154年- - - - - -156年。近8000名参与者在弗雷明汉心脏研究154年和国家健康和营养调查155年,没有慢性阻塞性肺病和糖尿病的发展之间的联系。与这些研究中,大约有一半的参与者是男性,慢性阻塞性肺病药物被发现会增加患糖尿病的风险在护士健康研究(涉及近100000名女护士;多元相对风险1.8,95% CI 1.1 - -2.8)156年。同样,在超过20000名参与者(56%的女性)的社区研究动脉粥样硬化风险(ARIC)和心血管健康研究(CHS),严重慢性阻塞性肺病的存在被证明增加糖尿病的风险(多元相对危险度1.5,95%可信区间1.1 - -1.9)131年。不可能调和对比的结果。慢性阻塞性肺病可能引起2型糖尿病的机制包括系统性炎症、氧化应激、吸烟和糖皮质激素。
吸烟/全身炎症/氧化应激
吸烟可以增加胰岛素抵抗和糖尿病的风险,引发全身炎症154年,157年和氧化应激158年;这两个是常见的慢性阻塞性肺病154年,157年- - - - - -159年。在nonhypoxaemic非糖尿病患者COPD患者,胰岛素抵抗与系统性炎症(通过il - 6)和身体质量指数160年。
糖皮质激素
在老年患者中,管理系统糖皮质激素翻了不止一倍,患糖尿病的风险161年。可能的机制包括直接抑制胰岛素的释放,减少肝脏胰岛素受体底物和PI3K的水平,减少葡萄糖摄取和增加肝葡萄糖生产162年,163年。
全身和局部糖皮质激素用于COPD患者在急性加重和维持治疗。系统性皮质类固醇可能会干扰血糖控制161年,164年和血糖控制不佳的患者住院的COPD恶化已经与住院时间和增加死亡率增加有关165年。糖尿病是死亡率的危险因素,即使对慢性阻塞性肺病急性加重出院166年。目前尚不清楚短期165年和长期生存166年慢性阻塞性肺病急性恶化后可以提高通过严格的血糖控制。
全身糖皮质激素相比,吸入糖皮质激素可能是管理安全的COPD患者和糖尿病161年,167年。在10 2型糖尿病和哮喘或慢性阻塞性肺病患者吸入糖皮质激素6周没有造成糖化血红蛋白的变化167年。
慢性阻塞性肺病和糖尿病:功能的后果
不一定有慢性阻塞性肺病的患者,糖尿病会影响呼吸道肌肉功能、肺力学、气体交换和呼吸驱动。糖尿病患者也在感染和心血管并发症的风险增加。
肺力学/气体交换
糖尿病患者的肺标本展示一些异常,让人想起那些肾小球中描述。这些异常包括intraseptal结节状纤维化、微血管病、肺毛细血管基底薄层的增厚和损失肺泡微血管床与增加细胞外基质和结缔组织149年。增厚的基底薄片肺毛细血管和肺泡微血管床的损失149年可能导致增加工作的呼吸,减少扩散能力149年并在糖尿病患者呼吸困难174年。
呼吸驱动
血碳酸过多症是正常的通气反应在没有自主神经病变的糖尿病患者,减少患者的交感神经病变和增加患者的副交感神经和交感神经病变175年。的差异归因于比例变化在脑血管反应性(在大脑中动脉血流速度)血碳酸过多症175年。迷走神经,副交感神经病变,与二次萧条可能有助于减少支气管扩张剂反应抗胆碱能药物在一些糖尿病患者149年。
慢性阻塞性肺病和糖尿病:治疗
糖尿病护理的目标是实现血糖水平接近正常没有诱导严重的低血糖183年。除了吸入胰岛素184年慢性阻塞性肺病,策略来达到这个目标应该为糖尿病患者一样,没有慢性阻塞性肺病183年,185年,186年。其他地方有详细的评论这个话题183年,185年,186年。
2006年,美国和欧洲药品机构(美国食品和药物机构和欧洲医学协会)批准临床使用吸入型胰岛素不吸烟的成年人1型和2型糖尿病187年。吸入型胰岛素可引起小而显著降低,FEV扩散能力1184年。此外,吸入型胰岛素的吸收在慢性阻塞性肺病是不可预测的184年至少在抽过烟,吸入型胰岛素可能增加支气管癌187年。吸入型胰岛素是否应该甚至认为糖尿病慢性阻塞性肺病患者已经成为一个有争议的问题:在2007年停止吸入型胰岛素是可怜的市场接受度的结果187年。
口服anti-hyperglycaemic剂、二甲双胍、被认为增加乳酸酸中毒的风险,和被认为是禁忌在慢性hypoxaemic条件188年。尽管存在这些担忧,最近的一项荟萃分析的206次试验并没有发现47846年例致命或非致命的乳酸酸中毒patient-yrs二甲双胍的使用或38221年patients-yrs non-metformin组188年。
慢性阻塞性肺病和甲状腺疾病
甲状腺激素调节代谢的蛋白质,脂类和碳水化合物,和控制膜结合酶的活性189年,190年。这种激素还可以调节许多基因的转录编码肌纤维和calcium-regulatory蛋白质myofibres(表2所示⇓)191年,192年。甲状腺激素提高线粒体的氧化,从而增加代谢率193年。这对代谢率的影响可能是负责甲状腺激素和呼吸驱动之间的联系194年。
有限的数据对COPD患者的甲状腺疾病的患病率是可用的195年,196年。然而,几个特征的COPD患者可能增加他们发展甲状腺功能减退,甲状腺机能亢进的可能性。
慢性阻塞性肺病和甲状腺功能减退:流行/危险因素
甲状腺功能受损可以呈现为亚临床甲状腺功能减退,公开的甲状腺功能减退和nonthyroidal疾病综合症。其中,nonthyroidal疾病综合征是最常见的慢性阻塞性肺病195年被报道在20%的稳定的患者195年,70%的患者出现恶化195年。nonthyroidal疾病综合症患者有生物活性的激素水平降低tri-iodothyronine (T3)和激素原的正常水平或减少甲状腺素(T4)197年。血清TSH水平通常是正常的,尽管他们可以低最严重的病人197年。在过去,据说nonthyroidal疾病综合症患者euthyroid病综合症。后者命名法,然而,现在被认为是不恰当的,因为它是不清楚这些患者是否事实上euthyroid那些目标的组织对甲状腺激素的作用197年。日期是不可能的状态nonthyroidal疾病综合症患者,如果有的话,可能从治疗中获益,也不知道应该治疗198年。现在还不知道如果nonthyroidal疾病综合症是一种有利的补偿机制,以抵消分解代谢和蛋白质分解与合成或者如果它是一个不利的适应生化甲状腺功能减退195年。气道阻塞的严重程度、低氧血、系统性炎症和糖皮质激素可能引起亚临床甲状腺功能减退,公开的甲状腺功能减退和nonthyroidal疾病综合症。
气道阻塞的严重程度
与中度COPD相比,患有严重的慢性阻塞性肺病(FEV1< 50%)证明减少总T3和T3 / T4比率(激素原的外围转换的标志(T4)的活跃细胞形式甲状腺激素(T3))195年。此外,FEV低1与低基底和刺激的促甲状腺激素(TSH)水平199年。
慢性阻塞性肺病和甲状腺功能减退:功能的后果
当礼物,甲状腺功能减退可减少呼吸,呼吸肌肉功能、运动能力,增加睡眠障碍性呼吸在慢性阻塞性肺病的风险。
呼吸肌肉功能/呼吸驱动
甲状腺功能减退可引起患者的吸气和呼气肌肉无力209年没有慢性阻塞性肺病210年。缺点是与甲状腺功能减退的严重程度成正比210年和被替代治疗逆转209年,210年。弱点可能导致减少的表达IIb型肌凝蛋白重链(表1所示⇑)192年膈神经,神经病变211年降低或减少神经肌肉传递二级平面区域的神经类型的终端和终极我和花絮”纤维212年。虽然神经肌肉传导是减少静止,传输期间增加重复收缩212年。
目前尚不清楚呼吸肌肉无力可引起慢性或acute-on-chronic肺泡肺换气不足209年,甚至需要长期机械通气213年,214年。几个系列的甲状腺患者通气失败213年,214年是不可能区分呼吸肌肉无力的贡献和减少呼吸驱动215年。几种机制被假定为肺泡肺换气不足的发展甲状腺功能减退的风险因素(表3所示⇓)213年,216年。
慢性阻塞性肺病和甲状腺功能减退:治疗
甲状腺功能减退患者的慢性阻塞性肺病患者应该以同样的方式对待没有慢性阻塞性肺病225年。患者也有阻塞性睡眠呼吸暂停和冠状动脉疾病需要特别注意。在这种情况下,应该实现甲状腺替代小心,因为它导致心肌耗氧量增加226年。在apnoeic集,低氧血是COPD患者进一步增加。在冠状动脉疾病的存在,这些变化会引起缺血性事件224年。
慢性阻塞性肺病和甲状腺机能亢进:流行/危险因素
亚临床的患病率219年和公开对COPD患者的甲状腺机能亢进是未知的。甲状腺机能亢进是前任和现任吸烟者中更普遍227年提高的可能性,甲状腺机能亢进可能更普遍比一般人群慢性阻塞性肺病228年。
慢性阻塞性肺病和甲状腺机能亢进:功能的后果
甲状腺机能亢进可能损害呼吸道肌肉功能、呼吸力学和运动能力在慢性阻塞性肺病。
呼吸肌肉功能
甲状腺机能亢进导致慢性阻塞性肺病吸气和呼气肌肉无力210年,229年- - - - - -231年。弱点是甲状腺机能亢进的严重程度成正比210年它可以逆转3 - 9个月的抗甲状腺治疗210年,229年,231年- - - - - -233年。
增强蛋白水解作用通过激活proteasome-dependent通路(图5所示⇓)234年和氧化改性的肌纤维蛋白导致膈萎缩235年和弱点在甲状腺机能亢进235年,236年。蛋白质水解过剩引发的T3水平234年,236年糖皮质激素可以增强政府16。β-Adrenergic封锁可以迅速扭转在甲状腺机能亢进(肢体)的肌肉无力237年可逆变化,表明钙处理和环腺monophosphate-mediated收缩功能有助于hyperthyroid-associated肌病191年。最后,hyperthyroid-associated神经病变可能导致的弱点191年,238年。
呼吸力学
一些233年,239年但并不是所有的调查员229年,240年甲状腺机能亢进的报道减少肺合规。机制尚不清楚233年,239年。降低肺合规233年,239年和肌肉力量210年,229年- - - - - -231年可能导致轻微减少一些病人肺活量210年,229年,230年,233年,239年- - - - - -242年。肺活量的降低是由抗甲状腺治疗逆转210年,229年,230年,233年,241年。现在还不知道如果甲状腺亢进COPD患者经验恶化在气道阻塞,在一些报道严重哮喘患者243年- - - - - -245年。
慢性阻塞性肺病和甲状腺机能亢进:治疗
甲状腺机能亢进患者COPD患者应该以同样的方式对待没有慢性阻塞性肺病225年。
慢性阻塞性肺病和肾素血管紧张素醛固酮系统
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的控制中心由肾脏钠重吸收252年。减少肾小球滤过率和交付到远端肾单位钠引起肾素的释放。肾素血管紧张肽原形成血管紧张素我劈开252年。血管紧张素我然后被裂解成血管紧张素转换酶血管紧张素ⅱ。血管紧张素ⅱ可以增加钠潴留通过三个机制。首先,它增强了在近端小管重吸收钠。其次,它减少钠的过滤负荷。第三,它会刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。反过来,醛固酮增加钠重吸收通过多种机制。而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起钠潴留,钠排泄由几个尿钠排泄的因素控制252年。这些因素包括大量的钠尿肽如心房利钠肽、b型和c型利钠肽253年。利钠肽主要是合成的心脏和大脑。心房利钠肽和b型利钠肽增加响应过载的细胞外卷。他们导致尿钠排泄,血管舒张,抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性。c型利钠肽主要是血管扩张性。
在1980年代和1970年代,法伯和曼是最早证明临床稳定hypercapnic COPD患者经常表现出受损的钠和水的排泄254年时,加重水肿255年。他们报道upregulation肾素-血管紧张素-醛固酮系统和后叶加压素(水重吸收增加远端肾单位)在慢性阻塞性肺病255年,256年。肾素血管紧张素醛固酮增加可能导致钠潴留和增加抗利尿激素可能导致hyponatraemia和保水性255年- - - - - -257年。(钠和流体内稳态的详细综述了慢性阻塞性肺病de Leeuw和方式252年)。
慢性阻塞性肺病和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不平衡:危险因素/流行
血管紧张素-醛固酮系统的大多数研究慢性阻塞性肺病患者都集中在已经有液体潴留的证据。因此,有限的频率数据这个系统被激活在一般人口慢性阻塞性肺病(表4所示⇓)。慢性阻塞性肺病和水钠潴留的发展意味着预后不良258年。
慢性阻塞性肺病和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不平衡:功能的后果
COPD患者可以开发液体潴留时稳定255年,257年或在急性加重41,259年。液体潴留可导致外周水肿、腹水和胸腔积液260年。右心压力可以正常或增加259年。心输出量通常是保留,甚至增加41,259年,261年。
负责开发液体潴留的机制是复杂的252年。的传统观点,体积过载发生由于右室失败,本身引起的低氧诱导肺血管收缩,可能仅适用于特定的病人。越来越多的证据表明,肾血管收缩是中央在慢性阻塞性肺病患者的液体潴留的发展41,252年。
阿南德et al。41报道增加肺动脉阻力,降低外周血管阻力在九hypoxaemic hypercapnic病人经历COPD患者和最近诊断为液体潴留的恶化。心输出量是正常和平均动脉压降低。肾小球滤过率和肾血浆流量减少。血浆去甲肾上腺素、肾素活性,循环抗利尿激素和心房利钠肽浓度都增加了41。调查人员41认为血碳酸过多症中起着核心作用通过减少系统通过直接影响全身小动脉血管阻力262年,263年。血管电容的增加会减少有效循环血量和肾血流量(严重低氧血也可以有助于减少肾流264年- - - - - -267年)。第二个机制血碳酸过多症可以通过减少有效循环血量减少前毛细管的基调252年。过滤的语气将点平衡远侧地的毛细血管,因此,增加外渗和等离子体体积的损失252年。有效循环血量的减少会刺激交感神经系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统和加压素260年。恢复血容量和组织灌注,肾脏将与血管收缩反应,钠潴留(图6所示⇓)260年。血碳酸过多症也可能增加加速肾脏重吸收钠潴留的碳酸氢钠255年。盐和水的滞留,服务员扩张的细胞外卷,可能足以增加心脏内的压力,有了它,它可能会增加循环的心房利钠肽水平41。心房利钠肽,其血管扩张的特性,可以进一步降低全身血管阻力。另外两个因素可能导致液体潴留:GH,可以增加慢性阻塞性肺病患者18,41,可以自己激活肾素血管紧张素醛固酮系统255年。第二,二氧化碳可能会直接或间接地打开氢钠转运体在近端小管腔的膜252年。氢钠转运体,也称为氢钠换热器,主要是负责维护的钠平衡,参与呼吸性酸中毒的缓冲钠为代价获得(图。6⇓)252年。阿南德et al。41认为血碳酸过多症会产生血管舒张的持久性和保留钠和水。政府通过促进钠利尿剂可能加剧的恶性循环损失,因此,进一步激活肾素-血管紧张素系统260年。
Anand提出的模型et al。41有一定的局限性。首先,调查人员无法调和的观察,解决充血性州和正常化后外周血管阻力,肾素、血管紧张素和醛固酮保持相同记录在恶化41。其次,血管收缩剂hypercapnia-associated激活交感神经系统的影响胜过了血碳酸过多症的直接血管舒张效应(间接血管收缩时没有血管舒缩性中心不能回应hypercapnia-induced交感神经激活或血管舒缩性中心与外围地区的交感神经系统)268年。第三,尽管多数COPD患者和液体潴留hypercapnic269年,270年血碳酸过多症不是一个必要的先决条件的发展在这些患者液体潴留257年,259年。最后,研究人员41没有控制钠的摄入,所有药物,包括利尿剂,继续说。因此,很难破译液体潴留是否主要事件或二次相对心脏损伤;在研究阿南德et al。41,患者没有弥补supraphysiologic心输出量降低血压。
额外的观察质疑血碳酸过多症的贡献,醛固酮和抗利尿激素液体潴留。在盐水加载COPD患者的研究257年,只有副交感神经病变的严重程度和肾血流量独立钠排泄的影响。在稳定的慢性阻塞性肺病患者和液体潴留,醛固酮的正常化管理血管紧张素转换酶抑制剂没有改善钠排泄271年。七机械通风COPD患者,血浆激素在急性血碳酸过多症的变化与血液动力学的变化引起的呼吸衰竭和急性血碳酸过多症本身272年。
肾血流量下降和开发的亚临床副交感神经病变273年,274年报道,> 35%的慢性阻塞性肺病患者273年,可能是更重要的比醛固酮和抗利尿激素导致液体潴留在nonhypoxaemic慢性阻塞性肺病患者257年。中断的副交感神经传入纤维可以增加抗利尿激素275年,因此,增加肾小管重吸收的solute-free水。中断的迷走神经通路可以增加intrarenal交感神经活动和废除反射在同情的语气与有效血容量的增加有关257年。未能正确理解这一增加可能部分解释了报道受损钠排泄257年。
交感神经病变的存在274年,276年,277年或许可以解释为什么血碳酸过多症导致外周血管阻力下降(直接)而不是通过hypercapnia-mediated(间接)增加交感神经刺激。自主神经病变的严重程度之间的相关性和低氧血报告273年,274年,但不是全部276年调查人员提出了一种可能性,自主神经病变是由于intraneural低氧血273年。
结论
尽管合理性和研究,增加信息几乎没有COPD患者是否患特定的内分泌病。血管紧张素-醛固酮系统的作用导致慢性阻塞性肺病水肿研究了30多年,然而我们对其贡献是初级的理解。所知甚少荷尔蒙替代疗法的适应症和禁忌症。没有研究来评估是否有特定的替代疗法对慢性阻塞性肺病进展进行了有一些影响。交流在科学创造力的来源:巴斯德是一个熟练的化学家和达尔文发表地质学家之前就开始了生物学;沃森和克里克是一个物理学家和一个动物学家,当他们开始研究DNA。知识的缺乏,慢性阻塞性肺病和内分泌系统之间的相互作用表明,这将是一个著书立说协作的肥沃土壤。
支持声明
本研究支持了由美国退伍军人管理局的研究服务。
感兴趣的语句
没有宣布。
确认
作者要感谢联合国埃和d . j . Leehey有用的评论,和j·LaMarre与传记搜索她的帮助。
- 收到了2008年7月7日。
- 接受2009年5月1日。
- ©人期刊有限公司
引用
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