文摘
本研究描述了临床特点及皮质类固醇困难儿童哮喘(DA)的响应能力。我们提出完整的皮质类固醇响应(定义为改善症状,正常的肺量测定法,正常呼出一氧化氮分数(F伊诺)和支气管扩张剂反应(BDR < 12%))在儿科DA是罕见。
我们报道了102个孩子,意味着±sd年龄11.6±2.8岁,与DA的横断面研究。89名儿童接受肺量测定法,BDRF伊诺之前和之后的2周的系统性糖皮质激素(皮质类固醇响应研究)。支气管镜检查于皮质类固醇后进行试验。
102名患者的横断面研究,88(86%)过敏性,60(59%)是男性,52例(51%)有额外的或替代的诊断。的81名患者在皮质类固醇的反应研究中,9个(11%)完成反应。75患者症状的数据可用,37例(49%)症状方面回应,这是不太可能在家里如果有吸烟者(或0.31,95%可信区间0.02 - -0.82)。可用的75例肺量测定法数据,35(46%)有正常的肺量测定法,协会是BAL嗜酸性粒细胞(或5.43,95%可信区间1.13 - -26.07)和高基线用力呼气量在1 s (FEV1)(或1.08,95% CI 1.02 - -1.12)。75名患者,BDR 64年数据,其中36例(56%)BDR < 12%。F伊诺数据可以在70名患者,其中53例(75%)有正常F伊诺。气流限制数据可在75名患者,其中17例(26%)有持续的气流限制,与低基线FEV有关1(或0.93,95%可信区间0.90 - -0.97)。
只有11%的大孩子们表现出完整的响应性类固醇激素。完整的稀有皮质类固醇响应表明替代疗法与DA需要孩子。
困难的儿童哮喘(DA)可以有挑战性的治疗,并导致医疗利用率高。这些患者持续症状尽管大剂量吸入激素(ICS)和其他疗法1。他们的哮喘被难以治疗的原因需要详细调查1。确认哮喘诊断、识别和治疗相关的诊断是至关重要的。潜在可逆因素,如治疗依从性差、持续接触过敏原,应该解决。
表现型童年DA根据气道炎症和皮质类固醇响应是具有挑战性的2。然而,皮质类固醇的识别电阻是重要的,允许临床医生部署替代疗法;相反,在皮质类固醇敏感的患者,治疗的剂量应降到最低,这样就可以避免不必要的副作用。
协议驱动方法的调查儿童哮喘的原因DA帮助识别很难治疗,将潜在的炎症。在其他研究2- - - - - -4中,我们使用一个协议涉及政府高剂量两周课程的系统性皮质类固醇,调查的非侵入性标记的炎症之前和之后的糖皮质激素,紧随其后的是支气管镜检查的皮质类固醇试验(图1所示⇓)。患者的特征根据他们的皮质类固醇和适当治疗的反应变化。
成人哒病人主要是女性5在温和与特异反应性增加,而不是严重的哮喘6和感染,而不是过敏与病理生理学7。很多情况下出现在成年早期,没有童年,这可能与不良预后相关8。相比严重成人哮喘患者似乎有不同的疾病与轻度哮喘患者气道阻塞,较低的扩散能力和更多的空气滞留。痰液嗜中性更常见6。我们提出,童年DA的特点是不同于那些在成年人和完整的皮质类固醇在儿科DA反应是罕见5,6,9,10。我们报告一个连续观察研究的儿童,年龄> 5年,与DA被称为皇家主管布朗普顿医院地铁站,英国伦敦(主要是三级甚至四级推荐)。我们旨在描述他们的临床特点和皮质类固醇试验的反应症状,肺量测定法和炎症,皮质类固醇反应的预测因子。
方法
主题
儿童DA提到1997年12月至2005年4月被确定。所有的孩子一直在后续在我们中心(皇家主管布朗普顿医院地铁站)或另一个二级护理设施至少12个月,与重复尝试优化治疗。哮喘的诊断根据美国胸科学会(ATS)标准11。以下两个都需要包容。1)持续的症状需要短效β2受体激动剂每周至少三次,尽管高剂量ICS的处方(> 800天μg·−1布地奈德当量)或定期系统性皮质类固醇。与长效β2)治疗2受体激动剂(腊八粥)或一个失败的试验腊八,白三烯受体拮抗剂。
特异反应性被定义为至少一个积极的特定的免疫球蛋白(Ig) E radioallergosorbent试验(拉斯特;≥0.34 kU·L−1)或至少有一个积极的皮肤针刺试验高空过敏症(猫、狗屋尘螨和草)。pH值的性能,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)和免疫学检测在临床医生的自由裁量权,负责病人,和没有协议驱动的。
肺量测定法和支气管扩张剂可逆性
肺量测定法进行了使用一个紧凑的Vitallograph 2120(英国白金汉肺机能图)。正常的用力呼气量在1 s (FEV1)被定义为≥80%预测按照欧洲呼吸学会/ ATS的指导方针188bet官网地址12。肺量测定法进行前后15分钟后管理1毫克舒喘灵通过大量的间隔。支气管扩张剂可逆性(BDR)被定义为(FEV的变化1% pred /基线FEV1% pred)×100,≥12%被视为积极的测试。持续的气流限制(PAL)被定义为post-bronchodilator, FEV post-corticosteroid审判1pred < 80%。
呼出一氧化氮分数测量
呼出一氧化氮分数(F伊诺)是测量在研究期间根据目前的指导方针13。总的来说,20%的早期获得的测量进行了研究使用洛根分析仪(LR 2000系列;洛根研究,罗彻斯特,英国)的流量250毫升·s−1,<十亿分之12.5的值被认为是正常的14。的其余部分使用NIOX化学发光分析仪进行了测量,(Aerocrine、桑纳、瑞典)的流量50毫升·s−1,比较正常15。结果转换成z分数和归类为“正常”或“不正常”。
免疫异常
血清搞笑,包括IgA、G、M和免疫球蛋白子类和疫苗抗体反应(嗜血杆菌、破伤风和肺炎球菌),测量。一个免疫学异常被定义为搞笑水平低的存在与降低疫苗的抗体反应,或低水平的重复。
HRCT
HRCT是决定临床的需要,并不是一个常规的协议的一部分。HRCT是使用电子束执行超快扫描(Imatron Inc .)、三藩市、钙、美国)16顾问放射学家和报告。
皮质类固醇的审判
皮质类固醇审判由一个2周的口服强的松(40毫克每天)或单80毫克剂量肌肉注射曲安奈德。从家长和患者症状反应是决定报告和定义为没有变化,改善症状,或成为免费的症状。完整的皮质类固醇响应能力被定义为所有四个参数(症状,FEV1BDR,F伊诺)正常皮质类固醇试验结束时,部分响应如果至少一个参数是满意和nonresponse如果没有参数满足。
依从性评估
儿童血清强的松和皮质醇水平测量接受口服糖皮质激素。依从性被认为是令人满意的,如果强的松检测,血清皮质醇< 100海里17。在样本> 24小时后过去强的松的剂量,依从性被认为是足够的,如果血清皮质醇是< 100海里。合规是保证儿童肌肉注射曲安奈德。
食管pH值测试
单通道pH值调查当时插入支气管镜检查。食管pH值在18 - 24小时监控使用类比法Digitrapper Mark III(美国欧文TX集思广益Inc .)。积极的测试被定义为一个pH < 4在研究期间≥4%。严重的回流是定义为一个pH < 4在研究期间为≥15%。
结果
横断面研究
表1⇑和2⇑总结了基线人口统计学。对病人处方口服皮质类固醇,平均每天10毫克(5毫克隔天40毫克·天不等−1)。分母的变化的原因是解释在图1⇑。研究的102名儿童中,60(59%)是男性。88(86%)儿童特应性,其中32例(36%)拥有一个宠物,这些宠物21(65%)的敏感。研究的102名儿童中,有99人患有食物过敏史/触发数据可用,其中24例(24%)有食物过敏史或引发哮喘。这24个孩子,11积极拉斯特食品引发。均值±sdFEV1为67.1±19.2%。积极BDR测试中观察到的71个(75%)与三个(30%)相比,儿童过敏性的nonatopic儿童(p = 0.004)。F伊诺是正常的10 (91%)11 nonatopic患者相比,36(51%)的70个过敏性患者(p = 0.02)。均值±sdF伊诺z分数为1.78±2.1。IgE水平的分布如图2所示⇓。研究的102名儿童中,74人接受了血清免疫检测和免疫异常被发现在10(14%)的病人在补充数据(表)。Nonatopic孩子们明显更可能有一个异常相比,异位的儿童(p = 0.036)。47例(46%)患者有HRCT表现(b在补充数据表),这三个(6%)有支气管扩张。pH值研究完成55(54%)的102名儿童,其中41(75%)异常。
支气管镜检查
FOB执行在所有科目(表2所示⇑),其中三个已经失踪的解剖数据。76人(75%)的102个病人BAL显微镜和细胞学进行68年102例(67%)。积极BAL文化被认为在19落下帷幕显微镜(25%)的76个病人。的19积极BAL患者文化,BAL细胞学进行15,其中10例(67%)有嗜中性(表c在补充数据)。BAL细胞学进行共有68名患者,其中BAL嗜酸性粒细胞有25例(37%)患者和30例(44%)患者嗜中性,包括11名(16%)和混合细胞性(表2⇑)。海尔哥哥可以分析在68例(67%)的102名患者。存在于粘膜嗜酸细胞增多症36例(53%)68例,嗜中性68年36例(53%),其中17(47%)混合细胞性。增加元增厚有41个(73%)的56个孩子。
52名儿童(51%)有一个额外的或替代的诊断。相比,这是更常见的在nonatopic过敏性科目(10 14与分别为42 88)。8这些孩子随后被认为不遭受哒,及其治疗相应修改。因此,他们从皮质类固醇响应的分析。这些诊断包括支气管扩张、原发性纤毛运动障碍,工作综合征,血管环,严重的鼻窦炎,严重gastro-oesphageal回流、免疫异常和声带功能障碍(表d和e在补充数据)。
皮质类固醇的响应研究
89例(87%)受试者接受了类固醇审判作为临床协议的一部分。数据评估皮质类固醇对81名受试者的反应是可用的。没有区别的反应的人,并没有规定系统性皮质类固醇(参见补充数据)。9(11%)的81个受试者完成反应,65(80%)部分反应和7 (9%)nonresponders(图3所示⇓)。的57例(83%)患儿的证据足够的坚持,9(16%)是完整的救援人员,47(82%)部分反应者和一个(2%)是nonresponder。所有的孩子证明完整皮质类固醇反应治疗依从性的证据相比,48例(84%)的57个孩子部分或nonresponders (p = 0.14)。没有类固醇nonresponders(七)没有一个接收维护全身性类固醇30例(41%)的74例部分或完整的反应者(p = 0.03)。在一个事后分析,有证据显示,16个主题去炎松可能有稍微更好的反应与65例给予强的松(指补充数据)。这是否反映了次优遵守强的松,剂量效应,或本质上更好的消炎去炎松不能确定。在进一步的事后分析我们在七个学科单一类固醇反应相比,65例与多个过敏。尽管数字很小,孩子用一个过敏类固醇后穷BDR反应试验(参见补充数据)。反应个人的重要预测因子参数如表3所示⇓。
症状反应
症状数据可供75病人皮质类固醇的审判,其中37例(49%)症状的改善报告。有症状的反应是不可能在家里如果有一个历史的吸烟者(或0.31,95%可信区间0.02 - -0.82)(表f在补充数据)。
基线是指FEV1为66.3±19.1%,增加到77.5±18%,皮质类固醇试验(p < 0.001)。肺量测定法数据可供75名患者接受了审判,其中正常pre-bronchodilator FEV 35(47%)报告1皮质类固醇后审判。高基线FEV1(或1.08,95% CI 1.02 - -1.12)和嗜酸性粒细胞拜尔(-26.07或5.43,95% CI 1.13)与FEV有关1响应。FEV的变化1与基线低BDR(或0.42,95%可信区间0.05 - -0.80)。朋友出现在17(23%)的75名儿童进行肺量测定法的试验和数据。朋友与FEV较低有关1前皮质类固醇试验(或0.93,95%可信区间0.90 - -0.97)。
BDR响应
基线BDR 18岁(0 - 130)%与审判后10 (0 - 82)% (p = 0.001),没有BDR < 12%的预测试验后(表h在补充数据)。
意思是z分数F伊诺皮质类固醇试验前后分别为1.78±2.07,0.40±1.98,分别(p < 0.01);低基线F伊诺(或0.36,95% CI 0.18 - -0.72)是一个预测F伊诺响应。
讨论
在这个大的观察研究,这是最详细的描述DA在儿童文学,和包括分析临床皮质类固醇的响应性,我们已经表明:1)与成人的研究哒,,女性占主导地位和特异反应性不突出的严重哮喘与轻度到中度哮喘6与DA在儿童,男性占主导地位和特异反应性是很常见的;2)很多孩子暴露于环境影响(香烟)导致皮质类固醇的阻力;3)相关的诊断是常见的尤其是nonatopic学科;4)对皮质类固醇的审判是很难预测的,大部分的受试者表现出只有部分反应;甚至5)BDR是常见的皮质类固醇后试验尽管大多数受试者服用腊八。后者可能反映不服从,急速免疫法或一个真正的bronchodilator-resistant状态。
这项研究确实有很多局限性。这是一个大的观察研究,一些数据丢失,而且不是所有患者接受皮质类固醇的审判,因为在某些情况下,这并不是认为是临床上合适。数据是基于一个高度选择的群组,不得适用于所有人群。与许多研究一样,坚持评估皮质类固醇审判是次优的侵入性评估皮质类固醇后炎症进行审判。这样做是为了优化过程的安全。以后的试验,建立了其安全性,介绍了肌内去炎松确保坚持治疗。由于儿童哮喘的严重程度评估,超过三分之一的孩子们在维护全身性类固醇基线,这可能影响结果,我们发现更多的儿童表现出部分或完全缓解维护类固醇与nonresponders相比。这是一个不可避免的一种观察临床研究的缺点。最后,家访并不是表现在研究期间,和可能是有益的探索心理的作用问题,过敏原暴露和合规控制症状4。现在的改编版本协议是解决这些问题,包括使用家访之前类固醇审判。
我们已经表明,过敏性患者更有可能表现出BDR更高F伊诺水平比nonatopic病人,尽管nonatopic病人的数量是很小的。异位性本身引起的高程F伊诺22。Nonatopic病人也更容易有免疫异常。根据最近的一项研究23,没什么差别,在矿山和EB与nonatopic孩子相比,过敏性炎症。大部分所有的病人(过敏性和nonatopic) gastro-oesophageal回流。我们无法正式评估的贡献回流哮喘的严重程度,但在三个病人治疗严重gastro-oesophageal回流与显著减少吸入类固醇剂量与改善他们的症状。重要的是,有一个高发病率的替代或额外的诊断在整个组(51%),这是更常见的nonatopic孩子。成人哒病人的一项研究发现32%的发病率的替代或额外的诊断24。至少一个教训我们的研究是潜在的并发症是常见的评估之前,应该追求理想的类固醇敏感;我们当前的实践已被修改的。
一个完整的应对皮质类固醇审判是罕见的在我们的研究中。我们的标准完成皮质类固醇响应是严格的,需要四个测量(症状,FEV1BDR,F伊诺)成为正常。在其他的研究中,类固醇敏感性定义pre-bronchodilator FEV > 15%改善1片刻后,口服糖皮质激素4,25。皮质类固醇的响应能力的定义一直争论不休,也许我们的定义过于严格。虽然症状可能是最重要的患者,症状哮喘儿童的感知往往是穷人26,使这不到理想的测量响应。肺量测定法通常是正常的孩子即使有很严重的哮喘,,被批评为终点27。相反,炎症可能预测未来的结果,因此F伊诺或痰嗜酸性粒细胞可能是一个更客观的衡量类固醇的响应28。我们选择了一系列的端点,承认这是在某种程度上任意的,一个真正的儿童类固醇响应的定义尚未实现。这项研究是基于我们的临床协议和临床医生更有可能使用终端的结合,这决定我们的选择。此外,皮质类固醇响应可能是一个光谱,而不是一个全或无的现象,这可能是因为使用高剂量或增加强的松治疗的持续时间可能会增加反应者的数量。事实上,我们已经表明,肺量测定法在今年可能会增加进一步后皮质类固醇的审判2。然而,长期大剂量治疗可能引起的副作用,所以我们一直为了评估传统剂量类固醇的响应能力。在这项研究中,我们发现异质性在症状和炎症反应。我们发现一些健壮的皮质类固醇反应的决定因素和由于对均值回归,基线调查结果预测措施应谨慎解释。
局部皮质类固醇反应是常见的,不完整的反应可能是由于持续的暴露在环境诱因。与以前的研究一致4,我们已经表明,环境因素可能在DA发挥重要的作用。我们已经表明,65%的遗传性过敏症的孩子有宠物过敏,和其他的研究表明,持续的过敏原暴露在这些敏感可以导致一个白介素2 (IL)和IL - 4的皮质类固醇阻力29日。因此,很可能正在进行过敏原暴露了他们可怜的症状控制,尽管高剂量治疗。我们还展示了那些暴露于烟草烟雾在家里很少有症状反应后皮质类固醇的审判。成人哒,它已经表明,主动吸烟会对症状有不利影响,和响应性类固醇激素30.和我们的研究显示相同的与被动吸烟暴露可能是真的。接触氧化应激引起的烟已被证明改变组蛋白脱乙酰酶活动对类固醇的反应有不利影响31日。腊八粥的不完整的响应性和系统性皮质类固醇表明其他疗法在儿科DA的必要性。值得注意的是在他的90名儿童IgE测试执行,只有40(44%)会有资格获得IgE疗法在当前许可(图。2⇑)32。这使得大量的儿童部分类固醇敏感DA很少有,如果有的话,选择添加基于证据的治疗。这个群体迫切需要的新药物。
横断面研究的125名儿童和150名成年人哒,符合我们的研究结果显示,DA的孩子有一个高患病率的特异反应性和男性的优势与成年人相比9。皮质类固醇的反应只是决定在体外相比之下,我们的报告。他们发现,孩子们更大的显示在体外响应能力比成年人糖皮质激素。Ranganathanet al。4研究一个更小的儿童抗DA和显示,60%是皮质类固醇虽然他们的反应是定义为一个标准> FEV增加15%1比我们少,因此严格的。相反,在一个更大的群体与DA的青少年25,同样的肺量测定的标准被用于响应,但发现,只有25%的受试者类固醇不敏感。类固醇不敏感也显示与需要口服糖皮质激素在年轻的时候和非裔美国人的种族。我们有足够数量的非白人孩子在我们的队列,以确定任何种族的影响。然而,肺功能没有预测缺乏对激素的反应。小儿科困难哮喘的研究已经表明,单一剂量的肌肉去炎松发作减少和降低F伊诺33,34,这是符合我们的发现。
总之,在这个大的观察研究,DA不同于儿童在成人身上的报道对他们的异位的地位和性别分布。很少的孩子DA是完整的皮质类固醇救援人员,和部分响应更为普遍。没有预测nonresponse,部分响应或完全响应糖皮质激素,尽管统计权力有限的由于低的数字完全和nonresponders组。个人唯一的预测响应参数,可以发现的症状反应不太可能如果有吸烟史的历史在家里,FEV BAL嗜酸性粒细胞和高1类固醇之前预测肺功能响应。罕见的完整响应的原因是未知的,但它可能部分是由于持续的不利环境因素,包括吸烟,宠物屋尘螨和环境。很少有和皮质类固醇的普遍疲弱预测响应。然而,类固醇的标准响应,我们或许过于严格的使用。当然,标准需要同意为了归类和目标治疗耐火群孩子。作为本研究的结果,我们建议一个更详细的评估困难哮喘患儿的依从性,环境和社会心理问题之前更多侵入性调查如支气管镜检查的性能,和类固醇试验应该去炎松,强的松排除依从性的问题。全面调查与DA的孩子是很重要的,允许排除其他诊断及并发症的治疗可以消除需要升级剂量的糖皮质激素。确认nonatopic儿童哮喘的诊断尤为重要。前瞻性试验中需要仔细DA表型的孩子们开发一个证据基础治疗。
感兴趣的语句
一份声明中对D.N.R.佩恩可以找到www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
确认
我们要感谢孩子们和他们的父母在皇家主管布朗普顿医院地铁站(英国伦敦)。我们也要感谢m . Roughton(皇家主管布朗普顿医院地铁站)与统计分析他的帮助。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2008年12月9日。
- 接受2009年5月27日。
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