高海拔肺水肿(HAPE)是一种潜在的致命高原疾病,在快速上升到海拔3000米以上的2-4天内就会影响到个体。虽然少数高海拔旅行者发展了HAPE1,有一些建议,许多发展亚临床液体积累而没有明显的肺泡溢流2.HAPE对肺损伤的刺激机制仍存在争议。然而,越来越多的证据表明,高跨壁压力引起的肺毛细血管的机械损伤引发了一系列事件,最终导致了HAPE的发展。这种损伤被West称为“压力失败”et al。3.,指的是机械诱导的血气屏障的突破,这些已被认为是一些人类疾病的重要病理生理机制4.
在动物中,当肺毛细血管受到跨壁压力增加的影响时,由血气屏障的离散损伤区域构成的超微结构变化,伴随着毛细血管内皮、细胞外基质和肺泡上皮的破裂,观察到分布着大面积结构完整的血气屏障5.与此同时,通过支气管肺泡灌洗液中浓度的增加,可以观察到肺对蛋白质和红细胞的通透性增加6.白三烯(LT) B4支气管肺泡灌洗液的浓度也增加6,可能代表暴露的基膜激活细胞。在一些人在常氧状态下进行最大运动量后也发现了类似的结果7支气管肺泡灌洗液中红细胞、蛋白质和LTB浓度增加4被认为是肺动脉毛细血管压力过高所致。在这两种情况下,血气屏障保留筛选大分子量蛋白质的功能6.然而,在已建立的HAPE中,对大分子的渗透性增加了8,肺部对缺氧的炎症反应被认为是另一种机制9.此外,一些作者认为HAPE是由易感肺处理钠和水的改变造成的10.
应力失效在HAPE的发生发展中起着重要的作用,很大程度上是由于高肺血管压与HAPE的发生发展之间的关系。既往HAPE病史是未来暴露时HAPE发病的最重要预测因素,HAPE易感者在暴露于缺氧时通常会增加肺血管的缺氧收缩和肺血管压力11- - - - - -15和锻炼16.此外,西地那非、硝苯地平、他地hil、地塞米松等药物可降低肺血管压力,减轻HAPE的严重程度17,18或者预防用药时防止病情发展19.由于低氧肺血管收缩的原发部位被认为是毛细血管前,低氧肺血管收缩被认为是不均匀的20.,21,使非收缩肺区域的毛细血管承受更高的压力和结构损伤。这种不均匀的灌注得到了动物实验的支持22以及hape易感人群的成像研究23,24.此外,在HAPE易感受试者和有反复暴露于高海拔而无症状的对照组中进行的研究也支持HAPE初始泄漏为非炎症性且与流体静压力增加有关25.在4559米,HAPE易感者的肺毛细血管压力高于对照组,这在临床上患有HAPE的个体中更大。与对照组相比,在上升后不久获得的支气管肺泡灌洗液中,HAPE易感受试者的红细胞和蛋白质浓度增加,而在临床上患有HAPE的HAPE易感受试者中,红细胞和蛋白质浓度增加更大。然而,在这些受试者中没有发现炎症介质或细胞的升高,这表明泄漏的发生先于炎症的发生。所有这些证据,无论多么令人信服,都不能直接证明HAPE中存在毛细应力破坏。
在这一期发表的一项精心控制的研究中,白et al。26该研究首次将肺毛细血管应力失效的直接组织学证据与hape样疾病的发展联系起来。尽管之前已经有研究表明,老鼠在快速减压至极低气压时,出现了应激失败的证据27与HAPE的关系还没有完全确定。白的力量工作et al。26,是研究设计的综合性和控制性:生理上相关的低氧水平(420 mmHg,海拔约4700米)的动物,出现了肺湿干比和支气管肺泡灌洗液总蛋白、白蛋白和红细胞浓度的增加,表明这些动物有增加的肺水和支气管肺泡灌洗发现类似于人类的HAPE。这些变化在缺氧时进行剧烈运动的动物中更明显,而在常氧休息或常氧运动对照组中没有发现。事后剖析肺的组织学评价显示,在光镜下,两组低氧动物肺泡间隔的厚度都比正常氧动物增加。缺氧运动组出现出血性肺泡水肿,而其他三组没有,但在静息缺氧和运动常氧组均发现少量红细胞。在电子显微镜下,观察到缺氧运动动物血气屏障的大体变化,包括典型的West描述的肺泡上皮和毛细血管内皮的破坏区域。重要的是,这种量级的变化在其他任何一组动物中都没有观察到。此外,在所有动物组中观察到的断裂数量都与红细胞高度显著相关,而蛋白质浓度以及肺和肺泡动脉的湿干比差异提供了血气屏障损伤的严重程度和疾病的临床表现之间的联系。
虽然压力失败与高海拔地区红肿的发展有关,但有很好的证据表明,在高强度的海平面运动中,两个人7动物会发展肺毛细血管压力衰竭在一些物种中,比如马,这是经常发生的28.然而,海平面运动后的肺泡溢流很少在人类中报道,并且仅限于在运动任务已经真正非凡的情况下29或者在水浸期间30..因此,应激失败本身并不足以引起肺水肿,留下许多关于HAPE的问题没有答案。那么在最初破坏血气屏障之后,HAPE发病机理的下一步是什么呢?研究表明,在压力降低后,肺血气屏障的破裂会很快关闭,考虑到下降、氧气和肺血管扩张剂的快速改善,持续的肺血管压力升高显然对HAPE非常重要。此外,快速的炎症反应可能加重潜在的泄漏,但这还没有完全阐明。以前的病毒感染和肺泡液清除改变在HAPE发生中的作用是什么?这个有趣的问题还有许多方面有待阐明。需要注意的是,运动大鼠模型可能是有帮助的,但在一般情况下,大鼠已被证明对HAPE的发展具有相当的抵抗力,需要非常严重的低氧血症,内毒素启动或如Bai的研究等.26高水平的持续锻炼。
我们为什么要关心HAPE的发病机制呢? HAPE影响的人很少,只要限制高原暴露或使用地塞米松或肺血管扩张剂预防就很容易预防。HAPE研究可能为低海拔时发生的几种肺水肿类型提供见解,如神经源性肺水肿和再灌注肺水肿。此外,了解肺机械应力损伤和水肿之间的关系,即使不能为了解急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的机制提供见解,至少可以更好地选择治疗策略,以减少额外肺损伤的风险31.
在一个简化主义科学的时代,器官水平的生理学通常被认为缺乏机械的洞察力,研究HAPE机制的研究很大程度上是在整个动物模型和人。从West及其同事的早期工作来看,首次全面识别了肺对机械应力失效的脆弱性,并预测了应力失效在各种人类疾病中的重要性4,32- - - - - -34后来在人类志愿者身上的研究为HAPE的压力失效提供了第一个证据25白的作品et al。26,以及许多其他贡献者的观点,强调了将对人类和整个动物模型的正常生理反应的理解应用于疾病研究的重要性。引用法国生理学家克劳德·伯纳德(Claude Bernard)的一句话:“影响随着产生的条件而变化,但法律是不变的。”生理和病理状态受同一种力量的支配;它们的不同只是因为生命法则在特定的条件下表现出来"35.
参考文献
- ↵
Schoene R, Swenson E, Hultgren H.高原肺水肿。在: Hornbein T, Schoene R,编。《高海拔:人类适应的探索》。纽约,Marcel Dekker Inc., 2001;777 - 814页
- ↵
Cremona G, Asnaghi R, Baderna P,et al。休闲攀岩者肺血管外积液:一项前瞻性研究《柳叶刀》2002;359:303-309年。
- ↵
西JB,筑本,马修-科斯特洛,et al。肺毛细血管的应力衰竭。J:杂志1991;70:1731-1742年。
- ↵
肺毛细血管压力衰竭:肺和心脏疾病的作用。《柳叶刀》1992;340:762-767年。
- ↵
Tsukimoto K, Mathieu-Costello O, Prediletto R,et al。高跨壁压力下肺毛细血管的超微结构表现。J:杂志1991;71:573-582年。
- ↵
筑本K,吉村N,一冈M,et al。兔高毛细血管压力所致肺水肿液的蛋白质、细胞和LTB4浓度J:杂志1994;76:321-327年。
- ↵
Hopkins SR, Schoene RB, Henderson WR,et al。高强度运动会损害优秀运动员肺部血气屏障的完整性。J呼吸危重症护理医院1997;155:1090-1094年。
- ↵
Schoene RB, Hackett PH, Henderson WR,et al。高海拔肺水肿。肺灌洗液的特点。《美国医学会杂志》1986;256:63-69年。
- ↵
Kubo K, Hanaoka M, Hayano T,et al。高海拔肺水肿患者肺泡灌洗液和肺血流动力学中的炎性细胞因子。和杂志1998;111:301-310年。
- ↵
Mairbaurl H, Schwobel F, Hoschele S,et al。高原肺水肿登山者支气管上皮离子转运蛋白表达的改变。J:杂志2003;95:1843-1850年。
- ↵
Hultgren HN, Grover RF, Hartley LH。既往有高原肺水肿病史的受试者对高原的循环反应异常。循环1971;44:759-770年。
-
川岛A、久保K、小林T、et al。高海拔肺水肿易感者对急性缺氧、低氧和运动的血流动力学反应。J:杂志1989;67:1982-1989年。
-
Viswanathan R, Jain SK, Subramanian S,et al。高原肺水肿。2对一组有高原肺水肿病史的患者进行临床、血液动力学和生化研究。Rev Respir Dis是吗1969;One hundred.:334-341年。
-
Yagi H, Yamada H, Kobayashi Tet al。高海拔肺水肿易感者缺氧呼吸引起肺动脉高压的多普勒评估。Rev Respir Dis是吗1990;142:796-801年。
- ↵
Grunig E, Mereles D, Hildebrandt W,et al。应力多普勒超声心动图鉴别高海拔肺水肿易感性。J Am Coll Cardiol2000;35:980-987年。
- ↵
艾尔德里奇,波多尔斯基,理查森,et al。高原肺水肿患者对运动的肺血流动力学反应。J:杂志1996;81:911-921年。
- ↵
Oelz, Maggiorini M, Ritter M,et al。硝苯地平治疗高原肺水肿。《柳叶刀》1989;2:1241-1244年。
- ↵
Scherrer U, Vollenweider L, Delabays A,et al。吸入一氧化氮治疗高原肺水肿。N英国J医学1996;334:624-629年。
- ↵
Maggiorini M, Brunner-La Rocca HP, Peth Set al。他达拉非和地塞米松可能降低高原肺水肿的发生率:一项随机试验。安实习生地中海2006;145:497-506年。
- ↵
黄志明。肺血管栓塞的研究。地中海Thorac1962;19:334-340年。
- ↵
Hultgren HN。肺动脉高压和肺水肿。在: Loeppky JA, Riedesel ML,编。氧气输送到人体组织。纽约,Elsevier/北荷兰,1982;243 - 254页
- ↵
hlasstala议员,Lamm WJ, Karp A,et al。卧位猪肺血管收缩低氧的空间分布。J:杂志2004;96:1589-1599年。
- ↵
Dehnert C, Risse F, Ley S,et al。人类缺氧时肺灌注不均匀的磁共振成像。J呼吸危重症护理医院2006;174:1132-1138年。
- ↵
Hopkins SR, Garg J, Bolar DS,et al。缺氧和高海拔肺水肿时肺血流不均一性。J呼吸危重症护理医院2005;171:83-87年。
- ↵
Swenson ER, Maggiorini M, Mongovin S,et al。高原肺水肿的发病机制:炎症不是病因。《美国医学会杂志》2002;287:2228-2235年。
- ↵
Bai C, She J, Goolaerts A,等.应激失败在大鼠高海拔肺水肿的发生中起着重要作用。欧元和J2010;35: 584 - 591
- ↵
West JB, Colice GL, Lee YJ,et al。高原肺水肿的发病机制:肺毛细血管应力衰竭的直接证据。欧元和J1995;8:523-529年。
- ↵
马气管支气管冲洗后的收集和评价。马兽医J1984;16:499-508年。
- ↵
McKechnie JK, Leary WP, Noakes TD,et al。两名运动员在90公里长跑比赛中出现急性肺水肿。S Afr Med1979;56:261-265年。
- ↵
维勒路,Shupak A, Goldenberg I,et al。剧烈游泳引起肺水肿和咯血。BMJ1995;311:361-362年。
- ↵
Amato MBP, Barbas CSV, Medeiros DM,et al。保护性通气策略对急性呼吸窘迫综合征死亡率的影响。N英国J医学1998;338:347-354年。
- ↵
Fu Z, Costello ML, Tsukimoto K,et al。高肺容量增加肺毛细血管的应力衰竭。J:杂志1992;73:123-133年。
-
West JB, Colice GL, Lee YJ,et al。高原肺水肿的发病机制:肺毛细血管应力衰竭的直接证据。欧元和J1995;8:523-529年。
- ↵
高海拔肺水肿的一种机制。在: Sutton JR, Coates G, Houston CS, eds。缺氧和山药。伯灵顿,皇后城印刷公司,1992年;229 - 240页
- ↵
伯纳德。C实验医学研究导论(1865)。纽约,多佛(1927年