摘要
据报道,抗cd20抗体利妥昔单抗可诱导多种肺部疾病。本研究的目的是对可能与利妥昔单抗相关的肺部疾病的临床表现、因果关系评估和管理策略进行批判性回顾。
在2008年9月之前,对PubMed上的英文报告进行了系统的文献回顾。
确定了由利妥昔单抗引起的肺部疾病病例(n = 45),有三种发病时间模式。最常见的表现是急性/亚急性低氧血症性组织性肺炎(n = 37),在最后一次输注后2周开始(通常在第四个周期左右),并且在大多数情况下,如果早期给予糖皮质激素治疗,就会消退。5例患者发生急性呼吸窘迫综合征,通常在第一次输注后数小时内发生。在其余3例患者中,大结节性肺炎在利妥昔单抗治疗后很长一段时间潜伏发展,并对类固醇有反应。8名患者死亡。根据起病时间、症状以及停药和重新使用利妥昔单抗和其他药物的反应,13例与利妥昔单抗诱导的肺部疾病高度相容,32例与利妥昔单抗诱导的肺部疾病相容。
了解利妥昔单抗引起的肺部疾病的这些表现应该有助于诊断和因果关系评估。发病时间数据提示不同的致病机制,支持在两次输液之间进行更密切的临床和放射学监测,特别是对有可逆性呼吸道症状史的患者。
利妥昔单抗是一种嵌合人-小鼠免疫球蛋白G1 - κ单克隆抗体,对正常人前b淋巴细胞和b淋巴细胞表达的CD20表面抗原具有高亲和力,而不受干细胞或浆细胞表达。抗体与CD20结合导致细胞裂解通过激活补体级联和自然杀伤细胞。加速细胞凋亡和对抗肿瘤药物的敏感性也被该药诱导1。利妥昔单抗可在体内持续数月。大多数患者治疗后外周血b细胞耗竭持续6-9个月2。
自20世纪90年代末以来,利妥昔单抗是淋巴瘤治疗的主要进展。它于1997年获得美国食品和药物管理局的批准,并于1998年获得欧洲药品评估机构(EMEA)的批准,用于治疗表达CD20的低级别非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病,以及随后的弥漫性大b细胞非霍奇金淋巴瘤3.。2006年,EMEA批准了利妥昔单抗治疗成人类风湿性关节炎(RA)4。用于特发性血小板减少性紫癜(ITP)5,自身免疫性溶血性贫血,Sjögren综合征,系统性狼疮和全身性血管炎正在接受评估。淋巴瘤患者输注375 mg·m 1 ~ 6次−2根据治疗方案,每隔一段时间。在RA中,1000mg给予两次,间隔2周,如果需要,6个月后再治疗。
从截至2007年全球96万名接受治疗患者的安全性数据来看2,6- - - - - -8,利妥昔单抗耐受性良好。然而,在III期对照试验和上市后监测项目中记录了副作用,RA的严重程度低于淋巴瘤2,9。9-15%的患者发生了输液相关反应(IRRs)。急性呼吸道感染包括流感样症状,30%的病例有呼吸道症状。患者可能出现过敏性休克或更罕见的急性呼吸窘迫综合征(ARDS),死亡率为0.04-0.07%。这些严重的副作用导致销售利妥昔单抗的制药公司推荐了一些预防措施(表1)⇓)10。虽然迟发性中性粒细胞减少率略有增加,但未增加直接感染风险,即肺部感染,迟发性感染风险数据不完整11。在Kimby的综述中,严重的延迟性肺损伤发生率为0.03%2在西班牙药物警戒数据库中为0.01%9。在利妥昔单抗的所有副作用中,肺部疾病可能具有迄今为止最高的报告优势比(ROR;68.1;95%置信区间23.8-194.9)9。
进行本研究有几个原因:临床试验中未记录肺部疾病,如前所述,该药物的使用越来越多4在美国,可能由利妥昔单抗引起的肺部疾病的病例报告正在快速积累。本系统文献综述的主要目的是全面了解利妥昔单抗的肺部副作用,并提供诊断标准(用于药物因果关系评估)。12,13。发病时间也被评估为特征,可能有助于在临床实践的保护措施的发展。
方法
数据源和搜索
根据Cochrane Reviews的方法,对1997年(美罗华获得许可的年份)至2008年9月在PubMed检索的英文或法文病例报告进行了系统的文献综述。
研究选择
使用了以下医学主题标题(MeSH)术语:“利妥昔单抗”、“不良反应”和“间质性肺炎”或“特发性间质性肺炎”或“组织性肺炎”。随后,以“利妥昔单抗”合并“呼吸系统副作用”、“药物反应”或“肺毒性”进行搜索。通过PubMed搜索检索到的文章的参考文献是手动搜索的。没有相应全文出版物的会议摘要不予考虑。对于每一个报告的病例,都记录了国家和城市,以消除冗余。
数据提取和质量评估
在可获得的情况下,从每个病例报告中提取了7类数据:1)患者特征(年龄、性别、地理来源和利妥昔单抗治疗的原因);2)治疗方式(剂量、周期数和累积剂量);3)发病时间(最后一次输注利妥昔单抗到出现呼吸道症状之间的时间)以及在之前的周期中是否出现过症状;4)发病速度(超急性:首次出现症状后数小时内出现肺炎;急性或亚急性:在几天内发病;慢性:持续数周或数月的发展);5)呼吸和呼吸外表现(临床和放射学特征,计算机断层扫描结果,支气管肺泡灌洗液(BALF)的细胞学研究,以及经支气管和/或开放性肺活检标本的组织学结果);6)治疗管理(停止单独使用利妥昔单抗或所有化疗药物,以及类固醇治疗)和疗程;7)后续治疗是否涉及使用利妥昔单抗(单独使用或与其他化疗药物联合使用)或不使用利妥昔单抗的其他化疗药物,以及在一个或多个早期周期中有呼吸道症状的患者是否有意或无意再次暴露于利妥昔单抗(如。回顾性发现有自限性症状的患者)。
研究质量由两名审稿人独立评估,其中一名具有药物性肺病方面的专业知识,另一名具有研究方法方面的专业知识。评估了以下关键设计特征:存在有价值的数据,特别是发病时间;排除其他原因;以及重新引入的条件。分歧由独立裁决解决。
数据综合与分析
数值数据以平均值、范围和百分比表示。采用独立性卡方检验比较两种分布,即自最后一次输注以来的时间和自首次出现症状以来的发病速度。
结果
检索到的文章数量以及纳入和排除病例的数量
共发现52例(图1)⇓)3.,14- - - - - -41,在轶事病例报告中描述,在9个病例系列中报告2例16,21,29,34,35,三例19,33, 4例38或者9个案例39。少数充分记录的病例发生在临床试验期间。这52例中有7例因临床试验中发生的病例细节不足而被排除(n = 2)。15例Castleman病患者最后一次输注9个月后出现波动性大结节性组织性肺炎各1例(n = 2),发病时间过长,与美罗华的因果关系不符16最后一次输注10个月后出现缩窄性细支气管炎14)和与利妥昔单抗诱导的肺部疾病无关的表现(一例心力衰竭归因于利妥昔单抗的直接心肌毒性3.在美国,氟达拉滨诱发的肺部疾病经再挑战试验阳性证实3.致命的咯血并发坏死性肺类淋巴瘤肉芽肿病41)。这就为本研究留下了45例可能的利妥昔单抗引起的肺部疾病。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/35/3/681/F1.medium.gif)
流程图显示文献检索检索到的病例总数、排除病例数和纳入病例数。RCT:随机对照试验。
从a)第一次输注利妥昔单抗和b)最后一次输注利妥昔单抗到出现呼吸症状的时间。□:超急性早发型;:急性和亚急性迟发型;▪:慢性迟发型。
患者特点
患者平均(范围)年龄为65(43 ~ 80)岁,男女比例为2:1。在45例患者中,17例(38%)来自亚洲,12例来自美洲(未报告其种族来源),16例来自欧洲。在韩国的病例系列中,发生率为8.4%(107例中有9例)3911%(36个案例中的4个)在荷兰的系列案例中38。利妥昔单抗治疗的原因是弥漫性大b细胞淋巴瘤30例,惰性淋巴瘤10例(套细胞淋巴瘤(n = 2))。20.,21,39、边缘带淋巴瘤或粘膜相关淋巴组织(MALT) (n = 3)22,32,33,滤泡性淋巴瘤(n = 4)24,32,39Waldenström大球蛋白血症(n = 1)38慢性淋巴细胞白血病2例3.,37, ITP在两个18,26和RA在一起16。
利妥昔单抗给药方式
总的来说,利妥昔单抗的平均剂量为375 mg·m−2每个静脉周期,连续1或2天。周期间隔为8、15或21天。7例患者单独使用利妥昔单抗20.,21,24,26,33,37,40与稳定剂量甲氨蝶呤一起用于RA的维持治疗16。另外37例患者接受利妥昔单抗联合多种化疗方案(COP、CHOP、CEOP、CVP、ACVBP、VNCOP、氟达拉滨、克拉宾和生长因子(其中C为环磷酰胺、O长春花碱、P泼尼松、H多柔比星、E表柔比星、V依托泊苷、A阿霉素、B博莱霉素和N米托蒽酮)。
Time-to-onset数据
从第一次输注利妥昔单抗到出现呼吸症状(n = 21)的平均时间为3个月(12周),在第四个周期达到峰值(图2a),平均累积剂量为1,600 mg·m−2。从最后一次输注利妥昔单抗到发病时间的直方图清楚地显示出三个峰(图2b)。第一个高峰,有五个病人17- - - - - -19,发生在输注后数小时(第1天),即。反映了早发的形式。第二个高峰有29例患者,正好发生在第15天,另外8例发生在第二个高峰之前(第8-15天)或之后(第15 - 21天)的几天。因此,37例患者出现延迟发作形式3.,20.- - - - - -39。最后,第三个高峰反映迟发性形式,发生在3例患者最后一次输注后1-3个月16,33,40。
发病节奏
发病的节奏(表2)⇓)通常为急性或亚急性(36例)。3.,20.,21,23- - - - - -39。在6例患者中,发病为超急性17- - - - - -19其中3名患者是慢性的16,33,40。从最后一次输注利妥昔单抗到发病的时间和发病速度的分布几乎完全吻合(表2)⇓),且显著相关(p<1×10)−16): 5例早发病例为超急性;37例迟发病例中有36例为急性或亚急性;三例迟发性病例均为慢性。
症状和病程
早发超急性型
本组5例患者均为急性呼吸窘迫综合征伴动脉氧紧张(P啊,一个2) < 50mmhg。1例患者行肺活检,发现弥漫性肺泡损伤和肺泡内出血19。所有5名患者都需要机械通气并接受类固醇治疗。两名患者死亡。
在5例患者中,4例接受联合化疗方案,4例在第一个利妥昔单抗周期后出现ARDS。4例患者给予推荐的预用药;对于剩下的患者,这些信息是不可用的。在没有额外预防措施的情况下,对两名患者进行了再挑战,结果均为阴性19。
迟发性急性型
本组37例患者中,34例为非霍奇金淋巴瘤,2例为慢性淋巴细胞性白血病,1例为ITP。4例患者单独使用利妥昔单抗,33例患者联合化疗。32例患者中有18例在第三、第四或第五个周期后发病,37例患者中有29例在输注后第15天发病。在早期注射后,有9名患者出现咳嗽、呼吸困难或可逆性支气管痉挛等呼吸道症状3.,20.,21,25,26,31,33,38。这些症状在第一个周期后并不总是出现。8例患者反复出现(3例2次,2例3次,2例4次,1例5次)。
临床及影像学表现见表3⇓。主要表现为呼吸困难和发热。低氧血与P啊,一个2<60 mmHg为标准。胸部计算机断层扫描显示54%的患者有局灶性肺泡密度,通常在多个部位,并伴有磨玻璃衰减(32%)。在7例患者中进行了正电子发射断层扫描,并一致显示示踪剂摄取的早期增加31,33,38。微生物学研究结果为阴性(n = 40),包括BALF。20例患者出现经验性抗生素治疗失败。
9例患者的BALF细胞学结果可用22,28- - - - - -30.,34,37,38。一致的发现是淋巴细胞增多(13-90%),以CD4+ t细胞为主。获得组织学资料(表3)⇑6例患者行手术肺活检3.,23- - - - - -25,32,33五分钟后进行支气管肺活检27,31,35- - - - - -37。根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会的分类188bet官网地址4211例患者中有8例为组织型肺炎;72%)23- - - - - -25,27,31- - - - - -33,37,孤立的(n = 5)或与非特异性间质性肺炎或通常间质性肺炎相关。没有患者表现出非特异性间质性肺炎或常规间质性肺炎作为唯一的组织学模式。
本组37例患者中,10例需要机械通气20.,23- - - - - -25,28,29,31- - - - - -33,35。6名患者死亡,其中2名患者在之前的周期中有呼吸道症状史25,31。在6例死亡的患者中,只有1例接受了单独的利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤24。31名幸存者完全康复,临床分辨率在几天内,影像分辨率在几周内。27例患者同时给予类固醇治疗。
有意或无意地对15例既往有呼吸道症状的患者重新引入利妥昔单抗(表4)⇓)。在4例单独使用利妥昔单抗的患者中,再挑战获得了阳性结果20.,31,26,388例接受利妥昔单抗联合化疗的患者3.,25,31,34,38,39。3例同时接受高剂量类固醇(1 mg·kg体重)治疗的患者再次接受挑战,结果为阴性−1)独立于推荐的预防性甲基强的松龙治疗。最后,9名患者在不使用利妥昔单抗的情况下重新开始化疗时没有出现进一步的呼吸道症状22,25,27,29,38,39。
讨论
本系统综述证实,利妥昔单抗可引起肺毒性。根据发病时间和症状确定了三种临床表现。到目前为止,最常见的表现是急性或亚急性组织性肺炎,发生在最后一次输注后2周,并迅速引起低氧血症,但对早期类固醇治疗反应良好。更罕见的是,利妥昔单抗的肺毒性表现为早期和潜在致命的ARDS或慢性大结节性肺炎。
因果关系
尽管对于评估因果关系的最佳方法还没有达成共识43,通常用于评价药物性肺部疾病的标准(表5)⇓)12,13,44在所有45例患者中支持与利妥昔单抗的因果关系。发病时间、临床和放射学特征以及细胞组织学结果与药物性肺病一致。在大多数患者中,考虑并排除了肺炎的其他原因。组织学资料和病程排除肺淋巴瘤复发、淋巴瘤相关组织性肺炎45类风湿性肺病和其他呼吸系统疾病。排除可疑病例14- - - - - -16。通过阴性微生物学研究(包括BALF条件致病菌检测)和对抗生素的阴性反应,排除了呼吸道感染。排除心脏或既往呼吸系统疾病的恶化3.。利妥昔单抗停药后急性-亚急性发作幸存者的完全康复应谨慎解释。5名患者接受了类固醇治疗,这种治疗已知能改善由其他原因引起的肺部疾病。只有7例患者单独服用利妥昔单抗。在其他患者中,尚不清楚哪种药物或药物组合导致呼吸道症状。事实上,相关药物与肺炎的发病时间和特征相似46。重新使用该药的结果(表4)⇑),通常被认为是药物性超敏性肺炎的主要因果标准13,47,必须根据不同患者的情况来解释。在13例患者中,数据与药物病因高度吻合。在其余32例患者中,数据与药物因果关系保持一致。在32例患者中,有5例患者的再挑战结果为阴性,但均接受了未指定剂量的类固醇治疗(n = 3)。30.,39或者患有ARDS,即。可能与过敏无关的一种表现19。
致病机制及使用注意事项
利妥昔单抗诱导的肺部疾病的三种临床表现可能在其潜在机制方面有所不同。早发性ARDS可能与过敏无关。事实上,在开始输注后的几分钟内,在大多数情况下,至少在前一个周期之后,预计立即过敏会产生症状。相反,ARDS症状在几小时后开始,提示IRR与细胞因子释放和/或肿瘤溶解综合征有关10。这一机制与使用多种细胞毒性药物的患者在第一个周期发生早发性ARDS是一致的。即。当肿瘤负荷最大时,或循环恶性b细胞时。同样,早发性ARDS在单独使用利妥昔单抗治疗全身性疾病的患者中极为罕见。另外支持这一机制的是两名患者对再挑战的负面反应和药物前疗效不一致,在临床试验中只有10%4。因此,在第一个周期密切监测是必要的,特别是在接受高负担淋巴瘤联合化疗的患者中。应遵循有关严重副作用的建议(表1)⇑)10。高剂量类固醇治疗可能值得考虑。
急性或亚急性利妥昔单抗诱导的肺部疾病,最明显的是组织性肺炎,可能反映了对潜在免疫原性嵌合抗cd20抗体的超敏反应。支持超敏感反应的论据包括:每次输注后症状的复发和加重,平均在第3个月发生,对类固醇治疗的反应性(甲基强的松龙输注后15天延迟发作,类固醇治疗的有利结果),皮疹和嗜酸性粒细胞增多,BALF淋巴细胞增多,以及许多患者组织性肺炎的组织学模式48。潜在的严重程度在于延误诊断的风险,由于对这种并发症的认识不足,最初的可逆症状被忽视了。
考虑到利妥昔单抗诱发的肺部疾病的潜在严重性和潜在过敏的强烈怀疑,我们提出了一些建议(表1)⇑)。首先,应告知患者可能发生呼吸系统疾病,在最后一次输注后约15天和第四个周期左右的风险最大。其次,每次输液后应常规检查呼吸道症状。第三,任何临床表现,无论多么轻微,都应提示胸片检查。最后,当研究结果支持利妥昔单抗诱发肺部疾病的诊断时,应立即开始类固醇治疗,因为它似乎可以改善结果。此外,代替目前推荐的每次利妥昔单抗时输注甲基强的松龙,较长时间的类固醇治疗,逐渐减少剂量以避免反弹反应,可能是合适的。
迟发性组织性肺炎(可能在最后一次输注利妥昔单抗后数月发生)可能与药物毒性(其生物半衰期尚不清楚,但可能很长)或免疫系统恢复有关49。虽然不严重,但这些形式需要组织学证实,因为这些结节可能提示恶性肿瘤或免疫功能低下患者的慢性感染。
结论
总之,本研究证实了利妥昔单抗的肺毒性。我们的数据应该证明有助于临床医生评估利妥昔单抗治疗后呼吸道症状患者的因果关系。根据发病时间确定了三种不同的临床表现,提示不同的潜在机制。对于每一个,我们都提出了具体的建议。肺科医生必须确保利妥昔单抗引起的肺部疾病的早期诊断和治疗,并告知其他专家这种并发症和密切监测呼吸状态的必要性。
支持声明
本研究的翻译得到了肺炎学研究小组(法国巴黎Tenon医院肺炎科)的支持。
利益声明书
F. liot
致谢
我们感谢非营利组织肺炎学研究小组(肺炎学服务,Tenon医院,巴黎,法国)资助本文的翻译。
- 收到了2009年5月18日。
- 接受2009年7月7日。
- ©ERS期刊有限公司