文摘
这份报告总结了第二阶段试验结果的生物治疗肺减容(BioLVR)先进的齐次肺气肿。
BioLVR治疗管理诊断25均匀肺气肿患者在一个开放的研究。八个患者接受低剂量(LD)治疗10毫升/网站八子分段;17日接受高剂量(HD)治疗20毫升/网站在八子分段。安全评估的医疗并发症,随访6个月。疗效评估基线的改变气体捕获,肺量测定法,扩散能力、运动能力、呼吸困难和与健康有关的生活质量。
没有死亡或严重并发症在这项研究。显著减少气体捕获在HD患者3个月随访观察,但不是LD的病人。在6个月,从基线变化在1 s用力呼气量(-8.0±13.93%与+ 13.8±20.26%)、用力肺活量(-3.9±9.41%与+ 9.0±13.01%),残余体积/肺活量比率(-1.4±13.82%与-5.4±12.14%),呼吸困难得分(-0.4±1.27与-0.8±0.73单位)和圣乔治呼吸问卷总领域得分(-4.9±8.3 U与-12.2±12.38单位)与HD与LD治疗更好。
BioLVR治疗20毫升/网站八点subsegmental站点可以是一个先进的同类患者安全有效的治疗肺气肿。
外科肺减容(LVRS)患者进行先进的上部叶主要(ULP)和均匀的肺气肿,和两组经历了临床受益1- - - - - -3。然而,更大、更一致的改善生理和功能结果,和更少的并发症,患者已报告ULP疾病4,5。在全国肺气肿治疗试验(净),只有ULP疾病患者经历了LVRS后生存受益4,6,7。严重的术后并发症,包括心肌缺血、心律失常和肺栓塞物,观察患者更频繁地均匀肺气肿8。此外,均匀患者1 s (FEV的用力呼气量1)< 20%的预测在程序性死亡的风险增加4。
最近,支气管镜的方法的临床效用实现肺减容已经在专利评估晚期肺气肿,因为这些程序统一减少体积比手术更安全5,9。生物肺减容(BioLVR)是一种新型支气管内的方法,使用一个fibrin-based水凝胶崩溃和改造受损区域的肺部通过局部瘢痕和收缩。改造过程的目的是产生治疗肺减容比LVRS更安全10,11。BioLVR与改善有关生理、功能和生活质量先进异构ULP肺气肿患者预后9。本文总结了两个小剂量范围第二阶段研究的结果进行评估的潜在安全性和有效性BioLVR均匀肺气肿治疗严重。
方法
招生标准
所有参与者都严重的气流阻塞,均匀肺气肿和呼吸系统症状尽管药物治疗,都是不合格的,或者拒绝、外科肺减容和肺移植。特定的研究包含/排除标准包括:1)均匀肺气肿由高分辨率计算机断层扫描(CT)成像;2)持续症状(即。一个基线医学研究理事会呼吸困难(MRCD)得分≥2)尽管药物治疗;3)年龄> 40岁;4)严重气流限制,定义为一个FEV的比例1用力肺活量(FVC) < 70%, FEV1pred < 45%;5)恶性通货膨胀(肺活量(TLC) > 110% pred和残余容积(RV) > 150% pred);6)没有alpha - anti-protease缺乏症的诊断;7)缺乏临床严重肺动脉高压,定义为肺动脉收缩压> 45毫米汞柱(由心脏超声心动图评估单独或与右心catheterisation);8)从吸烟禁欲≥4个月前报名;和9)灌注(上部三分之一右上三分之一的左肺肺加上灌注)<总额的25%由定量肺灌注显像扫描4,12。死亡的高危患者确定为LVRS也被排除在参与这个实验12。
研究设计
两个第二阶段研究进行了定义BioLVR剂量要求安全、持续达到治疗晚期患者的肺减容均匀的疾病。研究设计是相同的除了剂量策略,并在八医院,7在美国和以色列。研究在非盲、nonrandomised和无控。第一项研究评估双边BioLVR治疗8点10毫升/网站的网站(招生目标患者15 - 20)先进的同类疾病患者(低剂量(LD))。八个病人参与这项研究。第二项研究评估双边BioLVR治疗8点20毫升/网站的网站(招生目标患者15 - 20)先进均匀肺气肿患者(高剂量(HD))。17个病人参与这项研究。综述了协议和批准的适当的国家监管机构和当地伦理委员会。所有的研究参与者回顾和入学前签署知情同意表格。
筛查评估完成后2周内的三个独立的访问窗口。肺功能测试是在每次执行筛选访问,每个肺功能测试和代表基线值被确定为三个测量的平均值。6分钟步行试验的测试运动能力,评估使用(6 mwt)距离,测量在两次筛选,基线定义为这两个测量值的平均值。肺量测定法,进行了体积描记法和6 mwt根据出版的指导方针13- - - - - -16。超声心动图、心电图、临床病理(血液学、凝固研究和血清化学测量),radionucleotide肺灌注扫描和胸部CT成像检查期间都执行一次。CT图像获得使用标准化收购/重建算法(螺旋采集使用经由CT扫描仪1毫米准直,距1和0.5毫米重叠)类似于净17,18。
BioLVR治疗管理在手术室在全身麻醉(10毫升,七个病人;20毫升,两名患者),在手术室在有意识的镇静(10毫升,一个病人;20毫升,一位病人),或者在支气管镜检查套件有意识的镇静(20毫升,14个病人),每个调查员偏好。有意识的镇静疗法包括丸芬太尼、咪达唑仑10例,低剂量异丙酚在一个病人输液,静脉remifentanil注入三个病人。所有程序都使用一个灵活的执行支气管镜。患者住院观察段48 h后治疗。
结果测量
研究的主要终点是RV / TLC比率以治疗后3个月。治疗成功被定义为一个统计上显著的组意味着减少RV / TLC从基线。治疗疗效进一步评估的变化从基线post-bronchodilator FEV 3和6个月1和FVC,一氧化碳(肺的扩散能力DL,有限公司)、6 mwt距离MRCD分数和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)与健康有关的生活质量(HRQoL)域总分数,和减少RV / TLC在6个月。
安全评估方面的严重并发症的发生率BioLVR疗法后,发病率和治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重。“严重的医疗并发症”被定义为下列:1)死亡;2)呼吸衰竭> 24小时的持续时间;3)气胸;4)肺炎;5)积脓症;6)肺部脓肿;7)肺动脉栓子;8)心力衰竭;9)心脏缺血或心肌梗死; 10) cardiac arrhythmia requiring medical treatment; 11) severe COPD exacerbation requiring admission to an intensive care unit; and 12) a decline in lung physiology post-treatment resulting in permanent loss of function. This list includes significant pulmonary and cardiovascular morbidity prospectively defined by investigators in the NETT, as well as potential procedure-specific adverse complications prospectively identified by BioLVR investigators8,9。
BioLVR过程
齐次疾病最初评估调查人员与咨询放射科医生。CT图像DICOM医学数字成像和通信被转发到赞助的医疗小组均质表型的计算机分析和确认证明上的比例比下叶体素< -950年胡锦涛在0.98和1.02之间(即。1.0±0.02)使用商用软件(肺工作站+软件,维达诊断,爱荷华州的城市,IA,美国)17。任何病人不能达到这一目标计算机标准被认为是不均匀的,并被排除在本研究之外。所有患者接受治疗在上部叶或叶优越的低。大部分受灾地区的肺癌,确认为最低的那些胡密度和最少的灌注,剂量的选择。在实例数据和CT灌注扫描数据并不是完全一致的,CT图像结果收到更大的考虑选择网站接受治疗。
BioLVR治疗是在subsegmental气道层面,如前所报道9。支气管镜是先进的subsegmental孔治疗网站和楔形的位置以防止回流的试剂。双腔导管顶端先进到航空公司定位3 - 4厘米以外的支气管镜。BioLVR纤维蛋白原和凝血酶解决方案然后准备并通过导管/ 10 - 15 s。政府后,导管被移除。支气管镜是保存在楔姿势30年代后滴注法试剂,然后重新定位在下次治疗的网站。
数据显示和统计分析
安全性和有效性的结果可用于所有的病人在两个治疗组。疗效结果在6周,3和6个月治疗后比较基线值和报告为改变基线。百分比变化从基线报告肺功能的措施,包括FEV1、FVC、DL,有限公司和RV / TLC比率。绝对改变基线报告MRCD 6 mwt距离和SGRQ。统计学意义的后处理的变化主要终点(RV / TLC比例在12周)进行非参数测试(Mann-Whitney测试)。一个重要的变化是定义为p < 0.05。比较所有二级终端进行非参数测试(克鲁斯卡尔-沃利斯在6单向方差分析比较结果,12和24周),和统计学意义是基于假定值修正为多个比较Bonferroni的使用方法。连续变量之间的相关性进行了使用皮尔逊的方法。安全措施总结使用描述性统计结果。
结果
病人的入学率和人口统计信息
人口LD和HD患者的治疗组报名的时候总结表1。两组相似对年龄、性别分布、吸烟史和药物使用情况。氧气用于休息,活动和睡眠,和分数的患者使用任何补充氧气,在高清与LD患者相比显著提高。此外,HD患者的比例显著高于LD患者6个月内参加肺康复的研究课程。
两组基线生理和功能参数总结表2。基线特征没有明显差异的群体,虽然HD患者平均6 mwt距离低于LD病人治疗前(293±68.1与355±108.7米;p = 0.10)。
高清的研究是完全登记。加入LD的研究后终止只有8个病人因为缺乏对治疗的反应。
安全的结果
所有患者在LD和HD组容忍全剂量治疗八subsegmental网站。没有程序上的并发症。具体地说,没有出血的剧集,溢出的水凝胶材料,气胸或呼吸衰竭,或实例中有意识的镇静必须转换为全身麻醉,因为临床不稳定。
BioLVR治疗之后分析不良医疗事件证明了LD和HD同样剂量是安全的。没有死亡或严重并发症在治疗组。然而,治疗两组重要的副作用。与其作用机理一致,BioLVR治疗引起的瞬态炎症反应的特点是白细胞增多,发烧和不适- 24 h内治疗。七个八个LD患者和16 17 HD患者,至少表现这些症状之一。的病人在一个较小的子集,瞬态肋膜炎的胸痛症状,气短、恶心和头痛被报道。在大多数情况下,这种反应是自我限制和解决在24 - 48 h。医院住院时间主要是由相关的恢复时间这个反应。医院住院时间是1.75±0.71天(范围1 - 3天)对LD病人和1.47±1.00天(范围1 - 5天)为HD患者。
治疗慢性阻塞性肺病急性加重被观察到在两个八LD的病人(发生率25%;0.5每人每年发作),其中一个发生后最初的30天内治疗和治疗被认为是相关的。治疗慢性阻塞性肺病急性加重观察三17 HD患者(发生率18%;0.35每人每年发作),其中两个前30天内发生后治疗和被认为与治疗有关。所有事件都是轻度或中度,但四个需要住院治疗和强化治疗。
功效的结果
功效反应归纳了6个月表3。高清BioLVR疗法研究中产生了显著减少主要终点,RV / TLC比率在3月随访(-6.9±9.6%;p = 0.008)。改进后HD治疗12和24周FEV也被观察到1、FVC、MRCD SGRQ,虽然只在FEV改进1、MRCD SGRQ统计学意义。没有显著的改善LD治疗后观察结果的措施。响应模式的主要生理和病人报告结果在6个月治疗后的总结图1。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/36/1/20/F1.medium.gif)
总结应对低(LD;▪)和高(高清;┐)剂量生物肺减容疗法在治疗后6个月。集团响应也总结意味着±sd和中间值。FEV1:在1 s用力呼气量;FVC:用力肺活量;房车:残余体积;薄层色谱:肺活量;6分钟步行试验的距离6随钻测量:;MRCD:医学研究委员会呼吸困难;SGRQ:圣乔治呼吸问卷。
表4显示了一部分患者在HD和LD治疗组改善生理、功能和生活质量的措施会议建立最小临床重要的区别标准。FEV HD治疗产生临床上有意义的改善1改进和FVC(> 12%) 29%至47%的患者。病人的分数证明改善肺量测定法3和6个月之间保持稳定,确认耐久性的响应。临床上显著改善呼吸困难(即。≥1单位MRCD得分下降)和HRQoL(> 4单位减少SGRQ总域分数)观察三分之二到四分之三的病人HD治疗后6个月。病人的分数证明临床显著改善6 mwt (即。≥50米距离增加6 mwt) HD治疗后显著变小。
临床上重要的反应LD治疗后观察治疗后只有MRCD和SGRQ分数。
放射反应BioLVR
CT成像进行基线和治疗后6周。HD和LD组基线摄影显示符合严重肺气肿评估的整体组织密度和部分肺组织密度< -950胡(高清:-901±34胡,31±12% < -950胡;LD: -892±46胡,胡26±18% < -950)。疗法并不是与辐射相关的证据BioLVR反应预选治疗以外的网站。没有放射治疗相关的纵隔胸膜或病理学的证据。疤痕反应观察到47±19%的LD和60±20%的HD治疗网站。在合并后的25例,治疗网站展示的放射学证据改造和改善FEV比例显著相关13 (r = 0.49, p = 0.01, n = 25)和6 (r = 0.56, p = 0.004, n = 25)月随访。
从选定的患者在CT图像图2- - - - - -⇓⇓5。这些图片显示了外围subsegmental上部叶肺不张BioLVR反应的特征。每个站点上,疤痕20毫升/网站后反应是更广泛的治疗(无花果2和3比每站点治疗(10毫升)无花果4和5)。
一)基线和b)第6周post-biologic肺减容(BioLVR)高剂量治疗计算机断层扫描(CT)的反应。冠状CT图像选择改革在病人治疗8个站点20毫升BioLVR水凝胶/网站,每个上部叶四个治疗。六点疤痕反应观察的八个网站。病人经历了+ 21%改善用力呼气量在1 s, a + 9%改善用力肺活量和-22单位改善圣乔治呼吸问卷总领域得分。
一)基线和b)第6周post-biologic肺减容(BioLVR)低剂量治疗计算机断层扫描(CT)的反应。冠状CT图像选择改革在病人治疗8个站点10毫升BioLVR水凝胶/网站,每个上部叶四个治疗。疤痕反应被观察到三的八个网站。病人经历了+ 1%改善用力呼气量在1 s, a + 6%改善用力肺活量和9单元改善圣乔治呼吸问卷总领域得分。
一)基线和b)第6周post-biologic肺减容(BioLVR)高剂量治疗计算机断层扫描(CT)的反应。冠状CT图像选择改革在病人治疗8个站点20毫升BioLVR水凝胶/网站,每个下叶优越段四个治疗。六点疤痕反应观察的八个网站。病人经历了+ 37%改善用力呼气量在1 s, a + 14%改善用力肺活量和-19单位改善圣乔治呼吸问卷总领域得分。
一)基线和b)第6周post-biologic肺减容(BioLVR)低剂量治疗计算机断层扫描(CT)的反应。冠状CT图像选择改革在病人治疗8个站点10毫升BioLVR水凝胶/网站,每个上部叶四个治疗。疤痕反应被观察到三的八个网站。病人用力呼气量变化了-3%在1 s, a + 4%改善用力肺活量和-15单位改善圣乔治呼吸问卷总域分数。
讨论
BioLVR是一种新型支气管镜的治疗减少发达肺气肿肺恶性通货膨胀。BioLVR治疗支气管管理涉及的水凝胶流入肺泡间隔和聚合,崩溃扩大空域和重建引发的局部的炎症反应和合同的气性的肺部组织。之前的结果已经证明的安全性和潜在功效BioLVR先进ULP肺气肿患者9,19。在一群22名患者,BioLVR治疗20毫升的水凝胶在八FEV subsegmental网站与改善1、FVC、RV / TLC比率,呼吸困难评分和HRQoL治疗后6个月。目前的研究表明,治疗可以安全地执行先进的齐次肺气肿患者的生理和功能效益,尽管这里反应报道小于上部叶不同疾病患者中观察到。
理论因素表明,体积减少治疗对晚期肺气肿患者独立的疾病的分布是否均匀或不均匀20.。切除飞速膨大的肺组织和机械之间的关系正常化的肺癌和胸壁增加肺反冲,肺活量和呼气流,恢复呼吸肌肉更正常的配置。在实践中,LVRS与减少有关疗效和并发症的发生率更高均匀而异构ULP肺气肿患者,通常是避免齐次肺气肿8。
这里给出的结果表明,BioLVR可能代表一个更安全,晚期患者的潜在有效的替代LVRS齐次肺气肿。虽然令人鼓舞,但这些结果必须考虑初步的,小心和解释。选择性偏差存在于本研究专门招生是有限的病人不符合,或拒绝,外科肺减容和移植。此外,确认这些初步结果在一个更大的,后续需要较长的随机对照试验充分评估患者BioLVR疗法的效用先进均匀肺气肿。同样重要的是要注意,病人被纯净的被调查人员高死亡风险后LVRS FEV(均匀的疾病1< 20% pred)特别排除在本研究之外。因此,潜在的BioLVR解决这个重要的未满足的需求并没有解决在这个研究。
BioLVR治疗与一个可预测急性、自限性的轻度到中度炎症反应在所有患者。这种“流感”反应在24 - 48小时之内解决,响应一般支持性医疗护理,合理良好的耐受性。副作用类似之前报道在病人BioLVR八点subsegmental网站ULP肺气肿的治疗9。
BioLVR安全性的报道在先进均匀肺气肿为多LVRS和其他支气管肺减容技术。LVRS与5 - 20% 90天的死亡率和支气管内瓣膜治疗(n = 98)和呼吸道旁路(n = 36)和一个90天的死亡率大约1 - 3%8,21,22。相比之下,没有死亡的患者中观察到25 BioLVR在这项研究中。严重的肺和心血管并发症治疗30天内已报告在LVRS至多49%的患者和27%的呼吸道旁路患者9,16。在当前的研究中没有一个25 BioLVR经历了严重的并发症患者6个月。
改善生理BioLVR治疗后都会遵循一个模式,符合Fessler提出的机制et al。20.解释生理反应外科肺减容。LD和HD患者合并,FEV百分比变化1(n = 25;r = -0.614, p < 0.001)和FVC (n = 25;r = -0.744, p < 0.001), 6个月与百分比减少气体捕获(RV / TLC比率),表明改进的基础BioLVR治疗后患者的先进均匀肺气肿lung-chest墙调整。这种生理机制的行动进一步支持的CT成像,显示统计学意义,尽管有限,治疗网站展示的数量之间的相关性肺不张及肺功能的改善。
成像研究证实的能力目标BioLVR治疗特定的解剖位置通过支气管的路线。LD和HD治疗与纵隔的影像学证据,胸膜或实质变化之外与处理场重塑有关。射线照相反应观察更加一致,较大的HD治疗与LD治疗后(无花果2- - - - - -⇑⇑5)。
尽管这第二阶段研究是开放标签和不受控制的,结果支持的潜在疗效和安全性BioLVR治疗晚期患者的齐次肺气肿和持续的呼吸道症状。目的改进在随访时间点,在很大程度上effort-independent生理结果,包括FEV1和RV / TLC,不能用安慰剂效应来解释。潜在的治疗效果是进一步的证据支持的剂量反应关系在生理和patient-reported LD和HD患者的结果。
总之,BioLVR治疗支气管之一方法正在开发先进的肺气肿治疗肺癌恶性通货膨胀。在这项研究中,安全性和有效性HD治疗后反应均匀肺气肿患者LVRS和支气管气道旁路,相比毫不逊色,反应出现持久的6个月的随访。另外,更多的患者的随机对照研究需要确认这里给出的初步结果,但是初步结果表明BioLVR疗法可能代表一个新的治疗晚期均匀肺气肿患者。
脚注
社论评论看8页。
感兴趣的语句
一份声明中对这项研究可以发现www.www.qdcxjkg.com/misc/statements.dtl
- 收到了2009年7月7日。
- 接受2009年11月3日。
- ©2010人队