摘要
在本研究中,我们特征在于耐药模式,在广泛和抗毒性耐药结核(非XDR-TB)病例之间进行了比较了治疗结果,并评估了涉及所有TB患者的高流行国家的差的危险因素用于一线抗TB耐药性。
我们回顾药敏试验结果的所有肺结核病例在拉脱维亚之间确诊2000-2004,以及人口统计学和临床特征,耐药模式和治疗效果。
在这5年期间,有1 027例耐多药结核病患者开始接受治疗。在所有病例中,治愈或完成的比例从66.2增加到70.2% (p = 0.06线性趋势)。在48例(4.7%)广泛耐药结核病例中,18例(38%)治愈,4例(8%)死亡,3例(6%)违约,23例(48%)治疗失败。在比例危害分析中,与不良预后显著相关的特征包括年龄≥55岁的患者的广泛耐药结核、退休、双侧空化和既往耐多药结核治疗史。
总体而言,所有MDR-TB病例中的治疗成功随着时间的推移而增加。防止XDR-TB传播和进一步改善治疗结果的策略对于拉脱维亚的TB控制的未来至关重要。
由耐菌株对至少异烟肼和利福平的抗性引起的多药结核(MDR-TB),这两种最有效的抗结核蛋白(FLDS)对许多国家结核病控制计划构成了挑战1.达到治愈和完成的比例较低,治疗持续时间更长,方案必须将相当大的人和财政资源投入到第二型药物(SLD)的管理。广泛的耐药(XDR)-TB,MDR-TB的子集被定义为由A引起的MDR-TB定义为MDR-TB结核分枝杆菌分离至少异喹啉,利福平,耐氟喹啉(FQ),以及三种可注射SLD(辣椒霉素,卡那霉素或Amikacin)中的至少一种2,3..XDR-TB放大耐药TB控制中的挑战,因为它在艾滋病毒感染者中特别致命4.然而,广泛耐药结核病的第一批报告发生在欧洲的非艾滋病毒感染者身上,表明死亡风险更高,文化转换所需的时间更长5,6.来自西班牙、伊朗、台湾和韩国的多项便利性样本研究已被报道,其中包括以次国家为单位的治疗结果数据7- - - - - -14..现在可以从美国获得基于人口的MDR-TB和XDR-TB发病数据15.以及来自韩国、爱沙尼亚、秘鲁和托木斯克(俄罗斯)的结核病患者,尽管这些地区感染艾滋病毒的结核病患者比例非常低12.- - - - - -14.,16.- - - - - -18..高流行率国家长期管理耐多药结核和广泛耐药结核病例的国家经验并不多见。
拉脱维亚拥有世界上有MDR-TB的最高普遍性之一,目前估计在所有报告的结核病病例中估计为14.3%19..拉脱维亚于1995年采用了世界卫生组织(世卫组织)推荐的短程直接观察治疗战略,并于1998年采用了诊断和治疗耐多药结核病的专门组成部分。自那时以来,拉脱维亚在高耐药流行国家中一直与众不同,因为其筛查所有结核病患者的FLD耐药政策已被证明改善了结果12..通过系统地解决计划缺陷,拉脱维亚将新注册的MDR-TB病例的数量减少了63%,从1997年的332例到2007年的124例20..最初,实现文化转换和治疗成功的比例是令人鼓舞的,尽管在合并感染艾滋病毒的人中较低21.- - - - - -23..作为新诊断的TB病例的比例,MDR-TB在1997年的12.2%下降至2008年的10.8%19..MDR-TB病例抵抗大量SLD,包括符合XDR-TB的工作定义的SLD,已被证明更难以治疗24.,25..
审查MDR-TB管理的国家纵向体验的能力,以及XDR-TB作为潜在威胁的出现,在高MDR-TB流行国家中具有相当独一无二25..本分析的目的是提供对MDR-TB和XDR-TB病例的治疗结果的基于国家人口的描述,以表征耐药模式,分析拉脱维亚MDR-TB治疗策略下的较差的危险因素在2000-2004之间。
方法
例和设置
我们的分析包括在2000-2004期间在拉脱维亚国家TB注册表中诊断和登记的所有新的和先前治疗的肺部MDR-TB平民和监狱病例。所有病例均提交痰标本玉米菌菌诊断时进行培养和药敏试验。治疗队列包括2000年1月1日至2004年12月31日期间在国家结核病和肺病局(拉脱维亚里加)开始对耐多药结核和广泛药结核进行抗结核sld个体化治疗的所有患者。
定义
我们认为一个人是耐多药结核病例,如果他们的最初隔离玉米菌菌显示在体外至少对至少异烟肼和利福平的抗性。在分析期间,可以在分析期间注册并启动治疗的处理并启动治疗(定义为案例)。如果初始MDR-TB分离物也显示出对拉脱维亚测试的两个可注射SLD(辣椒霉素或卡那霉素)的抗性以及在拉脱维亚测试的任何一个FQ和至少一个中的抵抗力,则认为XDR-TB定义26..MDR-TB不符合XDR-TB定义的情况被称为非XDR-TB案例。
在这项分析中,我们应用了世卫组织用于耐多药结核病队列分析的耐多药结核病结局定义27..我们将治疗治愈和完成视为治疗成功,将死亡(任何原因)和失败视为不良结果。
实验室测试
我们对所有诊断结核培养物进行了FLDs的药敏试验(DST)。从2000年开始,在所有耐多药结核病病例中开始使用SLD DST。所有分枝杆菌培养均按照国际标准在里加的拉脱维亚国家结核病参考实验室进行,使用常规Lowenstein-Jensen固体培养基或BACTEC快速生长法28..DST在痰上进行玉米菌菌国家实验室的孤立是用绝对浓度的方法和洛芬斯坦 - 詹森媒体完成的,并随访国际惯例29..
治疗
根据病例初始MDR-TB分离物的药物易感性剖面单独定制方案。一旦记录了对Isoniazid和利福平的抗性,开始使用SLD处理。使用MDR-TB和XDR-TB的经验方案(基于先前未使用的MDR-TB案例接触的DST和SLD),直到收到SLD(和最终FLD)DST的结果。用于MDR-TB处理的药物包括乙胺醇,吡嗪酰胺,氧氟沙星,卡那霉素,辣椒霉素,普罗滨酰胺,环丝氨酸,氨基水杨酸(PAS)和硫代唑酮。初始经验方案通常由四和八种药物(包括一种注射)和FQ组成。为了加强含有三种SLD的患者的含有广泛抗性型材的三种SLD的方案,使用三线药物,克拉维酸酯和克拉霉素。
在治疗期间,直接观察每日给药。痰培养转换后,继续注射药物,每周5次,持续4 - 6个月(培养转换后4个月)。
数据收集
我们使用以订立MDR-TB数据库设计的拉脱维亚程序,从医院和门诊记录,细菌学实验室报告的数据。可用变量已在别处描述21..
统计分析
我们描述了人口统计学、临床和治疗特征,比较了MDR-TB和XDR-TB病例之间的差异,对二分类变量采用卡方检验,对正态分布连续变量采用配对t检验,对非正态分布连续变量采用Wilcoxon秩和检验。在分层分析中趋势采用卡方检验,在纵向数据回归模型中线性趋势采用斜率检验。p<0.05为差异有统计学意义。我们计算了单变量风险比(RR),以确定非默认耐多药结核病患者预后不良的风险。我们采用Kaplan-Meier生存曲线的log-rank检验,以确定耐药组与预后比较的意义。
具有临床相关性与较差结果的协变量被保留用于多变量的COX比例危害分析。如果他们在裁群期结束时没有达到死亡或失败的差的治疗结果,则会被审查。使用EPI Info V6.04D(EPI INFO,ATLANTA,GA,USA)和Windows版本9.1(SAS Institute,Cary,NC,USA)的SA进行分析数据。缺少数据未被替换或占用。在线数据补充中提供了关于方法的其他详细信息。
美国疾病控制和预防中心(CDC, Atlanta, GA, USA)国家艾滋病、病毒性肝炎、性传播疾病和结核病预防中心科学副主任办公室确定该分析是一项程序性评估,并批准用于非人类研究。该议定书已由SATLD医学伦理委员会批准。所有参与研究的人都保证保密。
结果
2000-2004年以耐多药结核和广泛耐药结核人群为基础的登记
最后的2000 - 2004年治疗队列包含1027与谁发起的SLD治疗MDR-TB的情况下处理事件(按996人领取)(表1).48例(4.7%)符合广泛耐药结核定义(47人中),979例为非广泛耐药结核病例。
非XDR-TB和XDR-TB人口统计学和临床特征
非XDR-TB的男性中位数为43.1岁,XDR-TB的中位数为37.4 YRS(P = 0.12)(表2.).除报告的联系历史外,组之间没有统计学上有明显的人口统计学差异:969中的169例(17.3%)非XDR-TB病例与48例广泛耐药结核病例中有15例(31.2%)报告曾与一名耐多药结核病例接触(p = 0.02)。在过去的结核病治疗史上,广泛耐药结核和非广泛耐药结核病例有所不同。在这两组中,379人(36.9%)报告以前从未接受过结核病治疗。48例广泛耐药结核病例中有16例(33.3%)以前曾接受耐多药结核治疗,与100出来的979(10.2%)非XDR-TB(p值= 0.0001)的。48(6.2%),XDR-TB病例三是艾滋病病毒感染,与974例非广泛耐药结核患者中有29例(3.0%)(p = 0.2)。非广泛耐药结核病例更有可能存在并存病(979例中453例(46.3%))与15/48(31.3%);p = 0.04),如糖尿病,肝炎或心血管疾病。
首先玉米菌菌从48例广泛耐药结核病例中分离出的菌株对8种药物的中位耐药(四分位数范围(IQR 7-9)),与用于非XDR-TB病例的五种药物(IQR 4-7; P <0.001)。对同时血清霉素的抗性比两组对辣椒霉素更常见。XDR-TB病例统计学上更容易抵抗卡那霉素,辣椒霉素,普罗滨酰胺,乙胺丁醇和吡嗪酰胺(表3.).在所有1,027例MDR-TB病例中,469例(45.6%)对所有五个FLD(异噻唑,利福平,乙胺丁醇,吡嗪酰胺,链霉素)耐药。50%的病例对卡那霉素或辣椒霉素耐药,178(17.3%)对两者均有抗性。
非XDR-TB和XDR-TB病例的治疗特征
所有1,027 mDR-TB病例的中位数总治疗持续时间为550天(IQR 366-642天)。非XDR-TB与XDR-TB案件之间的治疗持续时间没有统计学上显着差异。XDR-TB案例没有更快地死亡(中位数113天与183天;p = 0.36)(表4.).使用6种药物(IQR 5-7)治疗广泛耐药结核病例≥3个月;然而,该病例的分离物仅对所使用的两种药物敏感(IQR 0-4)。相比之下,非广泛耐药结核病例的中位治疗药物为6种(IQR为5-6;p = 0.16)对四种药物敏感(IQR 3-5;p = 0.005)。
在所有病例中,最常用的是卡那霉素(50.8%),其次是卷曲霉素(47.3%)。注射用药时间<3个月138例(13.4%);其中79个得以治愈或完成。以氧氟沙星(982例,95.6%)、环丝氨酸(902例,87.8%)、丙硫酰胺(791例,77.0%)、噻嗪酮(680例,66.2%)、PAS(558例,54.3%)为主要用药。阿莫西林/克拉维酸(n = 133, 13.0%)和克拉霉素(n = 55, 5.4%)的使用率较低,2004年末仅5例广泛耐药结核病例和1例非广泛耐药结核病例使用莫西沙星。73例非广泛耐药结核患者和6例广泛耐药结核患者在治疗过程中均采用手术方式:楔形切除术(24例)、多段切除术(23例)、肺叶切除术(15例)、全肺切除术(10例)、胸膜全肺切除术(7例)或其他(6例)。
在非XDR-TB和XDR-TB的情况下,208(21.2%)和3(6.3%),分别培养转化上成形极限之前(MDR-TB的DST实验室确认前)开始的SLD。在那些与MDR-TB治疗开始截取的阳性培养物,有在规定的时间非XDR-TB和XDR-TB病例之间培养转换无统计学差异显著(合并正中62天,IQR 34-109天),虽然越来越多的XDR-TB病例比非XDR-TB患者从未经历过的文化转化率(57.8%与19.8%;P <0.001)。
两组之间的治疗依从性相似;两组中46%的中断≥5周。超过四分之三的所有MDR-TB案例都经历了不良事件。最常见的不良事件是恶心,呕吐,腹泻和腹痛。由于不良事件,没有XDR-TB病例停止治疗。
治疗结果,2000 - 2004
在整个MDR-TB队列中,697例(67.9%)病例经历了成功的治疗结果(表5.),从66.2%增加到2000年的70.2%,2004年(而是1).显示非XDR-TB情况的结果表6..先前治疗的病例中的治疗成功从2000年的62.4%提高到2004年的66.0%(表6.).在48例广泛耐药结核病例中,18例(38%)治愈或完全治疗,4例(8%)死亡,3例(6%)不治疗,23例(48%)治疗失败。HIV感染与广泛耐药结核无显著相关性(RR 1.0;p = 0.20),非广泛耐药结核病例的预后也不差(RR 1.3;p = 0.19)或所有耐多药结核病例(RR 1.4;p = 0.15)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/36/3/584/F1.medium.gif)
2000-2004年拉脱维亚a)非广泛耐药结核病(非广泛耐药结核)和b)广泛耐药结核病例的治疗结果。♦:成功;▪:死亡;▴违约;•:失败;▾:在治疗。
我们在所有MDR-TB病例中的危险因素分析危险因素,发现过去的结核病治疗史以及目前疾病的严重程度(双侧浮雕,培养菌落计数)与差的结果有关(见表1在线补充材料)。男性的风险高于女性。历史和存在的历史或过去的重饮酒与结果显着相关。耐药于七种或更多种药物,并使用少于四种药物易感,均为易感,与差的结果显着相关。在62天后转换为文化阴性与在62天之前与差的治疗结果显着相关(36.8与6.2%;P <0.001)。手术是不显著者预后差。在单变量比例风险建模加入一种药物,其的情况下的分离物最初易感的降低了33%预后不良的危险(风险比(HR)0.67,95%CI 0.60-0.75; P <0.0001)。
图2.节目生存的Kaplan-Meier生存分布估计到不良结局四组MDR-TB中。XDR-TB(4.7%)的情况下比MDR-TB患者的FQ性而不是注射剂(1.8%),以及MDR-TB患者可注射的,但不是FQ性更迅速地达到预后较差(44.8%),与所有其他耐多药结核病病例(log rank test p<0.0001)。
![图2-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/36/3/584/F2.medium.gif)
Kaplan-Meier在所有多药抗性结核病例中取得成功结果的估计,所述多药结核病病例分具有任何可注射的耐注射剂而不是氟喹诺酮(---),一种氟代喹啉,但不是可注射( - - ),可注射和氟喹诺酮(广泛的耐药结核病)(......)和所有其他( - )。
在多变量时间依赖性Cox比例危险中回归,与差的初始分离物(HR 1.96,95%CI 1.14-3.36; p = 0.02)中存在XDR-TB电阻的因素包括在初始射线照相中具有双侧空化的XDR-TB电阻(HR 1.90,95%CI 1.19-3.03; P = 0.007),并退休或学生(HR 2.56,95%CI 1.28-5.12; P = 0.008)(表7.).XDR-TB对较差结果的影响不会随着时间的推移而变化(P = 0.47)。发现了几种相互作用术语:如果先前对MDR-TB(HR 4.34,95%CI 1.62-11.6; P = 0.003),案例> 55岁的年龄可能具有较差的结果可能存在差的可能性差的可能性差。如果它们的总处理时间超过100天(HR 3.83,95%CI 1.81-8.12; P = 0.0005),将痰液转化为62天后痰培养到阴性的案例差约几乎四次。
讨论
据世卫组织估计,耐多药结核病的发病率为每年30万至60万例,患病率为原来的三倍,主要发生在低收入和中等收入国家30..由于数据匮乏,目前尚不清楚广泛耐药结核的全球负担。在世卫组织27个耐多药结核病高负担国家中,拉脱维亚排名第26位。我们的数据显示,拉脱维亚治疗的耐多药结核病病例中有大约5%患有广泛耐药结核病。据报道,邻国爱沙尼亚和其他前苏联地区也有类似的比例18.,25..
我们发现治疗结果与先前的治疗史要显着相关。拉脱维亚持续的整体比例达到治愈和完成在70%以上超过5岁以下是优异的,随着时间的推移而改进,由于较高的比例达到治愈和完成以前用于TB和MDR-TB的病例。即结合重新治疗病例的数量下降,导致更好的计划性能。然而,对关键杀菌SLD(XDR-TB)抵抗患者的较低比例的治疗方法(XDR-TB)对国家方案的挑战造成了高水平的抵抗和有限预算。拉脱维亚表明,可以在不牺牲整体MDR-TB程序效果的情况下对XDR-TB进行处理。最佳,研究表明XDR-TB的比例达到治愈和完成的亚国家人口中的50%17.,18..
是什么导致了拉脱维亚出现广泛耐药结核?在大多数情况下,在出现耐多药结核病的地区,基本结核病控制做法并不理想。但拉脱维亚最近的情况并非如此,因为直接督导下的短程化疗于1995年在全国范围内实施。低治愈率和病例检出率已大大改善,现已与西欧的检出率相当1.此外,促进了20世纪90年代MDR-TB的因素不再存在于拉脱维亚中,例如结核病方案,急性药物短缺,急性药物短缺,控制施用不足,以及用一线方案治疗失败,虽然他们可能存在于前苏联的其他国家。在用SLD的先前治疗期间抵抗力和医院传输,可能发挥了作用25..
以前的MDR-TB治疗史是三次多见于比非XDR-TB的人口,这很可能是由于收购阻力随时间的XDR-TB患者人群。然而,大致相同的比例从未在两组治疗结核病。耐MDR-TB和XDR-TB生物(原发耐药)的传输发生。48 XDR-TB病例20从未接受结核病治疗,只有3(15%)的那些已被禁闭(的时间未知的长度)。此外,12 XDR-TB病例曾接受仅成形极限,并很可能主要XDR-TB病例。电阻由于已经抗性株的传输的患病率是不可能通过公运行DOTS方案的执行可减少31..实施快速分子诊断检测本可以更早地发现这些病例,并导致更早地开始治疗32..早期诊断的治疗可用性最终会降低传输。现在,在拉脱维亚使用该线路探针测定,预计将进一步减少MDR-TB。
毫不奇怪,我们发现了广泛耐药结核病患者玉米菌菌分离株比非XDR-TB患者分离株更耐受2.5药物。对其他SLD的抵抗力是广泛的,两名患者分离有耐药的所有药物。XDR-TB的存在明显限制了患者分离物将容易受到敏感的药物方案的能力。但是,如果患者的分离物仅对Tb的四种最关键的杀菌药物(异喹,利福平,氟喹啉和可注射的)抵抗力,则可能仍然可以使用其他FLD和显示活动的可注射剂在体外33.,34..新释放的世卫组织关于治疗MDR-TB的指导方针特别要求使用至少四种有效的药物来治疗耐药性TB27..我们的数据展示了本建议书的有效性。
我们发现,两组文化转化的时间没有显着差异。然而,在启动MDR-TB治疗之前,许多非XDR-TB患者在FLD上培养到负面,而在FLD上,这将使患者使用SLD转换较高的抗性。在经常使用快速测试之前,在常规测试之前,许多患者在其有MDR-TB的情况下被置于FLD上。FLD的转换可能是由于实质结核病的灭菌而不会杀死空腔杆菌。然而,XDR-TB患者的三倍并不是培养 - 转换 - 可能是由于该组耐药的均值较高。对于我们模型中的所有患者,治疗2个月后转化与较高的结果有关。
拉脱维亚的药物敏感性检测应用良好,质量有保证,而且可靠35..在拉脱维亚,每个结核病患者在治疗开始时都至少接受一次FLDs的药敏试验,这是我们管理的关键方面之一,可以快速诊断耐多药结核病(目前在液体介质中进行)。这是一个标准,现在应该适用于所有具有高度耐药性的地区,如前苏联国家。特别是,所有对利福平有耐药性的结核分离株都应按照国际建议和标准进行SLD敏感性检测36.,37..
长期控制耐多药结核病和广泛耐药结核病的关键是迅速识别利福平耐药性、改善实验室基础设施、迅速启动有效治疗方案,以及适当管理副作用,以避免不依从问题,并防止耐药性进一步扩大和产生更多耐多药结核和广泛耐药结核菌株38..该地区的病人也经常与无家可归、酗酒和贫穷作斗争。对这一人群的治疗需要全面,满足他们的所有社会需求。需要在东欧区域扩大耐多药结核和广泛耐药结核治疗,在那里全世界预计的耐多药结核病例数的53%将得到治疗,以防止对二线注射剂和FQs产生耐药性的进一步发展。除了调查和确定病例之间的流行病学联系外,迫切需要进行分子流行病学研究,以确定在社区中流行的耐多药结核菌株39..
本研究有几个限制。虽然拉脱维亚国家实验室与其对FLD和氧氟沙星DST的超级实验室之间的一致性,但我们的炮弹排除了用于治疗的SLD的药物易感性测试结果的可能性。在队列期间,拉脱维亚不可用的汞蛋白,因此它不包括在DST面板中,也不包括莫西沙星或左氧氟沙星。卡那霉素易感,Amikacin抗性菌株误诊的机会非常低。对于SLD测试的质量保证方法缺乏国际标准,并且对某些药物的药物易感性测试的有限重复性,尽管对氨基糖苷类和FQS的药物易感性测试是可靠的40.,41..世卫组织建议,将所有三种二线注射剂和至少一种定量奶粉纳入二线DST。
总而言之,拉脱维亚规划已经证明,对耐多药结核病患者的高水平成功治疗效果可以持续一段时间,但必须伴随着可获得的SLD和有质量保证的DST。广泛耐药结核的存在是不良预后的一个危险因素,此外,年龄较大、收入较低、疾病严重程度、晚期文化转换以及方案中使用的有效药物少于4种。重要的是,迫切需要在资源有限的国家对已诊断出结核病的患者实施耐药结核病早期快速检测方法,以避免广泛耐药结核病的进一步产生和传播,并提高耐多药结核病患者获得治愈的比例42..
致谢
我们希望感谢N. Shang,M. Sternberg和J.CoCerra为他们的统计投入,以及P. Cegielski,A.Vernon和K. Castro(所有国家艾滋病毒/艾滋病中心中心,病毒肝病,STD和TB预防,我们疾病控制和预防中心,亚特兰大,乔,美国)为他们的富有洞察力阅读稿件。
脚注
编辑评论见第475页。
本文提供了补充材料www.erj.esjournals.com.
支持声明
资金用于此研究是由卫生拉脱维亚部提供。将少量的贡献由美国国际开发署支持的项目提供技术援助,但他们在研究中的行为没有任何作用。
兴趣表
没有宣布。
- 收到2010年1月7日。
- 接受2010年1月15日。
- ©2010 ers.