文摘
欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC;协议08031)第二阶段试验的可行性调查trimodality疗法包括诱导化疗其次是胸膜外的肺切除和术后放疗患者的恶性胸膜间皮瘤(cT3N1M0或更少)的严重性。
诱导化疗包括三门课程的顺铂75 mg·m−2及培美曲塞500 mg·m−2。Nonprogressing病人接受胸膜外的肺切除术术后放疗紧随其后(54 Gy, 30分数)。治疗我们的主要终点是“成功”,我们的二级终端毒性,和整体和无进展生存率。
59例患者注册,其中一个是不合格的。受试者的平均年龄为57岁。受试者的TNM分数如下:cT1, T2和T3, 36岁,16岁和6个病人,分别;分别cN0 N1, 57岁和一个病人。55例(93%)患者接受三个周期的化疗,只有轻微的毒性。46名(79%)患者接受手术和42例(74%)有胸膜外的肺切除术的90天的死亡率为6.5%。术后放射治疗37例(65%)患者的完成。3 - 4级毒性持续90天之后在三个(5.3%)病人。平均总生存时间是18.4个月(95% CI 15.6 - -32.9)和中位无进展生存期是13.9个月(95% CI 10.9 - -17.2)。只有24个(42%)病人遇到成功的定义(片面的90%可信区间0.36 - -1.00)。
虽然可行,但是trimodality治疗间皮瘤患者严格定义的时间内未能完成该协议和调整是必要的。
恶性胸膜间皮瘤(MPM)是一种侵略性肿瘤起源于胸膜腔的浆膜细胞表面。这是一个高致命性疾病预后不良。MPM的发病率一直预测在某些国家迅速增加到大约20201。
MPM存在不同的分期系统2。尽管主要与手术相关数据,TNM(肿瘤、节点转移)的分类提出的国际间皮瘤利益集团是使用最广泛的3。精确确定疾病的程度是困难的和反应评估是更为复杂,作为经典的标准是不可靠的。垂直的直径的使用,提出了伯恩和诺瓦克4修改后的反应评估标准固体肿瘤(RECIST),似乎更准确。
MPM一直包围治疗虚无主义,化疗、放疗和手术还没有被证明是有效的为一个单一的治疗方式1。此外,出版质量的证据是贫穷和没有建立明确的指导方针,即使对于早期疾病5。手术提供最大减积的作用是有争议的,尚未确定6,7。与两个随机试验显示获得了重大突破的重要活动的结合顺铂和叶酸拮抗剂,培美曲塞或raltitrexed,显著提高(MST) MPM的患者平均存活时间8- - - - - -10。类似于局部晚期肺癌,诱导化疗提出了增加MPM的完整切除率。在瑞士多中心试验中,顺铂和吉西他滨作为诱导治疗其次是胸膜外的肺切除术(EPP)和术后放疗不完全切除11。接受EPP的患者,一个令人鼓舞的MST 23个月。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)发起了一项II期临床试验评估的可行性trimodality治疗在多中心国际环境(EORTC协议08031)。
患者和方法
总目标和大纲
EORTC 08031试验的目的是探讨诱导化疗的可行性之后,人民党和高剂量,患者术后放疗MPM有限。大纲和配偶(合并报告的标准试验)图中提供图1。协议是每个参与机构的伦理委员会批准(见确认部分)和书面知情同意是来自每一位病人。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/36/6/1362/F1.medium.gif)
大纲和配偶(合并报告的标准试验)图的欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC) 08031年的研究。MPM:恶性胸膜间皮瘤;国际抗癌联盟UICC:;TNM:肿瘤,淋巴结转移;谁:世界卫生组织。
端点
主要终点是“成功的治疗”,这是定义为一个病人接受完整的协议在定义的正规治疗,和还活着协议治疗结束后90天没有进展或3 - 4级毒性的证据。二级终端包括trimodality治疗的毒性,整体存活率和无进展生存率。
治疗方案
化疗
诱导化疗包括三个周期的培美曲塞(500 mg·m−2)、顺铂(75 mg·m−2每3周1天)。叶酸(350 - 600年μg订单。每日)和维生素B12(1000μg坜)补充第一剂量的化疗开始前7 - 14天。地塞米松(4毫克订单。每天两次)管理的前一天,和第二天的日子每一剂量的化疗。叶酸是一直持续到21天之后最后一个剂量的化疗和维生素B12注入重复了64天。
反应评估
反应是评估重复胸部计算机断层扫描(CT)根据修改RECIST标准4。临床反应或稳定疾病患者进行了手术切除。
手术
手术后3 - 8周最后一次剂量的化疗。一位人民军执行以达到所有残留的完整切除肿瘤。这包括切除整个身体的同侧的肺、胸膜壁层,以及隔膜和心包,都与软组织修复重建。在开胸Resectability决心。
放射治疗
手术后放疗开始≥30天但< 84天手术后患者从手术中恢复过来,世界卫生组织(世卫组织)的性能状态0 - 2和无疾病进展的临床检查和/或滑行CT扫描。使用三维适形放射治疗(3 d), 54 Gy的剂量是交付给整个半胸,切口开胸,胸部下水道的网站每天换一次分数1.8 Gy。参加审查的波状外形的临床靶体积(CTV)胸的外科医生是强烈推荐。CTV包括整个身体的同侧的肺尖插入胸腔的隔膜,侧纵隔胸膜,身体的同侧的心包表面,厚度和全胸腔的切口开胸和胸管的网站。纵隔不经常纳入CTV,除了在网站已被证实的疾病。总值的提高CTV给网站或微小残留病。的V20健康肺组织收到的数量≥20 Gy的总剂量,可能不超过15%。总放疗治疗时间不超过45天。
毒性
毒性得分根据常见术语标准的不良事件(CTCAE) 3.0版12。
后续
后续访问被安排在42和90天后政府最后的协议处理。体格检查和评估的临床症状和疾病程度被胸片和CT表现。每隔三个月进一步随访期间的第一年,每6个月之后。
统计数据
确定治疗的成功,一步弗莱明测试过程使用α设定在0.10和0.05β。P0被设定为40%,定义为最大的成功率,如果这是真的,暗示这trimodality治疗不值得进一步调查。P1被设定为60%,定义为最低的成功率,如果这是真的,暗示trimodality治疗确实值得进一步调查。在这些假设下,总样本量计算52个符合条件的患者;如果60%的成功率得到人口的研究中,结合trimodality治疗应进一步调查。
结果
这项研究是在2005年7月和2007年8月关闭。权责发生制按计划进行。一个配偶图中描述图1。总的来说,59例患者从11个中心注册。一个病人是没有资格因为化疗开始前登记。有46个男12女患者的平均年龄57岁(范围26 - 67岁)。所有患者病理证实MPM和接受颈纵隔镜检查。性能状态是谁在22例(37.9%)患者和1 0 36例(62.1%)。石棉暴露出现在44例(75.9%)患者。临床T台36例(62.1%)患者的基线是T1, T2在16个(27.6%)病人和T3 6个(10.3%)病人。临床N0 N阶段57例(98.3%)患者和N1在一个病人(1.7%)。相关慢性疾病出现在18例(31.0%)患者,主要是高血压和糖尿病。 One registered patient refused any treatment after obtaining a second opinion.
化疗
在55例(94.8%)患者中,三个周期的化疗管理在三个(5.2%)病人中,两个周期。三个患者接受卡铂而非顺铂。中位数(范围)的相对剂量强度顺铂是98.9%(75.1 -106.8%)和培美曲塞的99.5%(范围75.4 - -104.2%)。减少顺铂剂量是必要的在四个(6.9%)病人由于疲劳,神经病变,恶心,结合听力损失和增加肌酐水平,培美曲塞的,只有一个(1.7%)病人,由于疲劳。3 - 4级毒性中列出表2。在符合条件的患者开始治疗(57例(96.6%)患者),放射化疗后的反应完成14个(24.6%)患者,11例(19.3%)患者的部分,稳定在24例(42.1%)患者中,进步的五个(8.8%)病人和不能评估在三个(5.3%)病人。
手术
在58个符合条件的患者,手术治疗46例(79.3%)患者的管理。12个(20.7%)病人因为进步没有手术的疾病(8.6%)、不良的身体状况(1.7%),中毒(1.7%)、肺栓塞(1.7%)和没有开始治疗后第二个意见(6.9%)。
术前肺功能显示,1 s平均用力呼气量76.0%的预测(范围50.0 - -115.0%),80.0%的平均用力肺活量pred(范围43.0 - -116.0%)和肺的扩散能力中值71.0%的一氧化碳(范围35.0 - -112.0%)。33例(71.7%)患者接受手术,肿瘤是在右边,在13个(28.3%)病人,在左边。EPP 42名患者(91.3%的患者接受了手术,73.7%的符合条件的患者开始治疗)。其他病人局部胸膜切除术或勘探由于不可切除的疾病。
R0切除得到30个病人(52.6%的符合条件的患者开始治疗),R1 10例(17.5%)患者,R2在三个(5.3%)病人和未知的在一个病人(1.8%)。Re-operation是必要的在六个病人因为bronchopleural瘘(n = 2),术后出血(n = 2),在开胸切口感染(n = 1)和膈腹脏突出(n = 1)。在30和90天的死亡率是6.5%由于肺栓塞,合并肺部水肿和肺炎,疾病和进步。38例(82.6%)患者出现术后并发症,大多是室上性心律失常。3 - 4年级并发症中列出表2。
在两个病人病理观察T0, T1在五个病人,T2在19个病人,15例T3和T4在四个病人。病理N0出现在35岁患者,N1两个病人,N2在六个病人和Nx在两个病人。
中央病理检查后,31例(53.4%)患者上皮细胞类型,18例(31.0%)患者混合组织学,两个(3.4%)病人未知和数据丢失7例(12.1%)患者。完整的协议与当地病理学家出现在38(65.5%)情况下,小的分歧在10(17.2%)例和充满分歧3(5.2%)例。
放射治疗
术后放疗在38例发起,在37完成所有符合条件的患者(63.8%)。11个病人,放射治疗被暂时中断。调强放射治疗是在14个病人和三维适形放射治疗24例。放射治疗剂量中位数为54.0 Gy(范围43.2 - -54.0 Gy)。在18例胸壁丸。中等V20侧肺是2.0%(范围0.0 - -30.4%)。最大剂量脊髓中位数为43.3 Gy(范围9.5 - -52.5 Gy)。两个病人放疗后死于肺炎,一个拥有曲霉属真菌感染。3 - 4级毒性放疗中列出表2。
后续
Trimodality治疗完成37例(64.9%)患者和治疗持续时间中位数为184天。平均随访时间为19.3个月(95% CI 17.4 - -25.0)。3 - 4级毒性结束后90天的治疗协议坚持三个(5.7%)病人由于bronchopleural瘘(n = 2)和三年级辐射肺炎(n = 1)。随访期间复发发现局部区域6个(16.2%)患者和10例(27%)患者的远处转移。
只有24例(42.1%)患者遇到的主要终点定义成功(单边成功的比例90%置信区间为0.36 - -1.00)。失败中列出的理由表3。如果一些灵活性允许通过放松治疗时间,有四个额外的病人可以被认为是成功的。执行补充灵敏度分析在所有57病人资格并开始治疗,成功成为28的总数,如果这四个病人补充道。相应的片面的90%置信区间为0.399 - -1.00。这是在宣布这项研究成功的边缘。
总体生存时间中位数为所有57病人有资格并开始治疗是18.4个月(95% CI 15.6 - -32.9)和1年生存率70.2% (95% CI 56.5 - -80.3) (图2)。所有57患者平均无进展生存资格并开始治疗是13.9个月(95% CI 10.9 - -17.2)和1年生存率54.4% (95% CI 40.7 - -66.2) (图3)。平均总生存时间为37名患者完成trimodality治疗33个月。中位数是很难达到,需要更长时间随访这些病人获得更精确的数据。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/36/6/1362/F2.medium.gif)
总体存活率为所有57病人资格并开始治疗。29日事件观察。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/36/6/1362/F3.medium.gif)
所有57患者无进展生存的资格,开始治疗。观察40事件。
讨论
MPM患者手术治疗的作用仍存在争议。这与手术切除的适应症和程度有关5,6。在选定的病人,人民党为最大间隙肿瘤提供了一个可接受的死亡率和发病率在专门的中心13,14。在编译系列三大机构,663名患者接受EPP或胸膜切除术/剥外皮在1990 - 2006年进行分析15。手术死亡率为7%,人民党为4%,胸膜切除术/剥外皮。生存相关的重要因素是疾病阶段,上皮细胞类型,类型的切除、多峰性治疗和性。虽然不那么激进,胸膜切除术/剥外皮已经成为一个潜在的减积过程,不仅提供更好的缓解,而且也改善了局部控制,甚至可能生存16,17。
由于single-modality治疗无效的患者MPM, trimodality疗法最近成为一个新的治疗策略来改善预后18。改善resectability率和局部控制,诱导化疗结合积极的手术和术后放疗。培美曲塞已被证明是最活跃的代理,目前用于诱导试验9。在60名患者的回顾性研究,四个方案诱导化疗19。EPP了54例(75%),其次是hemithoracic 30例(50%)患者的放射治疗。最好的生存是在患者无纵隔淋巴结情况完成了trimodality疗法。N0疾病,患者时间埋葬存活率是53%。
虽然培美曲塞的引入是前进的一大步,间皮瘤患者的姑息治疗,目前的结果不太可能进一步改善没有添加目标或生物制剂互动更特别的间皮瘤的因果通路在细胞的行为。目前没有这样的代理与诱导化疗。
与其他肿瘤类型和nonsmall细胞肺癌,目前诱导化疗方案诱导小坏死和病理完全反应,质疑他们的假定的角色在促进切除和减少清算micrometastatic疾病的功效。这样,他们的辅助管理可能值得进一步关注在彻底切除患者术后放疗完成。
我们的研究的主要终点是没有达到只有24例(42.1%)患者成功根据预定义的标准。事后这些标准可能会被认为是不切实际的,但是他们预先定义的任意多学科的专家委员会在2003年内EORTC肺癌组和被认为是最低以进行进一步trimodality治疗这种疾病。
然而,EORTC 08031的结果值得进一步考虑的原因。其总体结果证实两个可比较的多中心II期试验的结果与多峰性治疗11,20.。生存的端点,死亡率,反应率和遵从性诱导化疗相媲美的08031年EORTC观察,表明他们的成功治疗08031年EORTC可能会定义等价的(表4)。
在随后的灵敏度分析,放松严格的时间标准,一个额外的患者数量符合其他标准,可以认为是成功,增加其终点研究会议的可能性。
虽然复合式治疗过程似乎可行,总治疗时间很长,心理压力消耗的平均持续时间的观察改善生存。大型北欧第二阶段试验的亚组分析显示22个月的生存患者良好的性能状态,上皮样的亚型,i II期疾病和年龄≤70岁,相当于受到多峰性治疗的患者的生存21。这一发现强调了进行一个大的重要性,前瞻性多中心研究,早期患者可操作的、可切除的手术和非手术治疗管理MPM是随机分配的22。正在探讨这种方法的可行性在间皮瘤和根治手术(火星)试验在英国,之间的随机的EPP其次是术后放疗和肋膜任何姑息疗法包括,在诱导治疗和化疗。最近已经完成试验和随机之间手术并没有发现手术是可行的23。
结论不受控制的系列,表明EPP胸膜切除术/剥外皮延长生存期也许不是唯一的过程被认为是一个微创手术的手术方法和可能更为可取在选定的病人,提供标准化24。预计一个大型欧洲多中心随机试验将在未来解决任何肿瘤切除MPM的角色。是否将包括EPP还有待确定,演讲时的平均年龄增加和退出率将会相当大25。
nonsmall细胞肺癌,术后放疗在MPM的作用是有争议的,基于一个单一的、不受控制的回顾性系列26。这种附加价值的术后放疗是解决在瑞士一个正在进行的研究中,在EPP后符合条件的患者随机观察和hemithoracic放疗27。调强放射治疗(IMRT)的初步结果辅助设置EPP似乎特别承诺后,获得了良好的局部控制风险和器官,如心脏或肝脏,保护的非常好28。然而,严重的肺毒性已经在最近的研究报告;因此,它不应该被推荐在临床试验29日。的作用强度与化疗和完整的肺目前被调查患者不可切除的疾病30.。
组成的结论,尽管trimodality治疗诱导化疗其次是胸膜外的切除和术后放疗早期间皮瘤患者似乎可行的选择,本研究的结果并不保证其使用选定的机构和高水平的专业知识外,最好,在前瞻性临床试验探索改善其验收和总体成功率的方法。
确认
作者要感谢所有病人从以下机构和调查人员参与这个实验:荷兰癌症研究所和安东尼·范·列文虎克医院(阿姆斯特丹,荷兰);国家癌症研究所(埃及开罗);鹿特丹大学医院(鹿特丹,荷兰);是乌斯绅士(比利时根特);安特卫普大学医院(比利时安特卫普);阿兹Ospedal迪帕尔马(意大利帕尔马);友谊医院Ste玛格丽特(马赛,法国),古斯塔夫Roussy研究所(瑟、法国);意大利迪乌迪内(意大利乌迪内);英国皇家公主医院(船体);西方总医院(英国爱丁堡)。
脚注
支持声明
本研究提出了在2009年的美国临床肿瘤学会会议上(海报讨论会话肺癌:本地和地区疗法),2009年5月30日。本研究支持的教育拨款礼来制药厂有限公司授予数字5 u10 CA011488-35 5 u10 CA011488-39从美国国家癌症研究所(贝塞斯达,医学博士,美国),和背景癌症(恰城对妇女实施),比利时。其内容是完全的责任作者和不一定反映美国国家癌症研究所的官方观点。
临床试验
本研究在临床试验注册标识符数字EudraCT - 2004-004273-28和NCT00227630。本研究也注册EORTC、协议08031。
感兴趣的语句
一份声明中对摩根大通(J.P. van Meerbeeck和研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2010年3月11日。
- 接受2010年4月17日。
- ©2010人队