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潜伏性感染的病人结核分枝杆菌,免疫抑制显著增加的风险发展为活动性肺结核(TB)和结核病仍是全球最常见的机会性感染之一。预防结核的艾滋病毒阳性患者使用结核菌素皮试(TST)之后,有针对性的预防治疗是一种有效的策略,但是目前为止有限的临床成功,部分原因在于缺乏一个可靠的测试潜伏结核感染(LTBI)1。干扰素(IFN) -γ释放化验(干扰素释放)显示巨大的潜力的提高LTBI诊断,但在免疫力低下的人群测试执行有效。我们和其他人曾表明,艾滋病毒阳性患者有高不定QuantiFERON®一样,黄金管测试(QFT-IT)结果,这,至少部分是由于低CD4 t细胞计数2- - - - - -4。
我们和其他人也表明IFN-γ-inducible蛋白10 (IP-10 / CXCL-10)是另一种生物标志物可以提高免疫诊断的结核分枝杆菌感染。IP-10是专门和大量诱导在体外全血的刺激结核分枝杆菌特殊抗原。我们开发了一个基于IP-10测试5并表明IP-10测试执行同样的QFT-IT成人患者完整的免疫功能6。
我们比较基于IP-10的敏感性测试的QFT-IT诊断结核分枝杆菌患者感染艾滋病毒阴性和阳性肺结核(PTB) culture-confirmed活跃。300例新诊断为肺结核招募前瞻性通过国家结核病和麻风病项目(竭尽全力、坦桑尼亚)。血液是干扰素释放和艾滋病毒检测,CD4细胞计数。痰是显微镜和收集结核分枝杆菌文化。患者> 15岁的年龄正痰培养结果被录取。所有艾滋病毒阳性患者新诊断的研究背景。招聘的详细描述、测试和样品处理先前已经发表3。QFT-IT测试后,上层清液被冻结在-80°C。1年之后,样本解冻和分析IP-10 Luminex平台上使用xMAP技术(美国Luminex Corp .)、奥斯汀、TX)如前所述5。算法的解释IP-10测试结果已经开发之前使用接收器的操作特点分析5;然而,有丝分裂原截止选择任意(见在线补充1)。一个50 pg IFN-γIU对应。在文献中,有一个缺乏共识如何展示IGRA敏感性和特异性:包括或不包括不确定的结果。我们建议的名称“灵敏度”计算后排除不确定的结果,和“积极率”计算中所有可能的测试结果。高水平的不确定的结果(即。积极率低)主要影响可用性和成本效益,并可能损害免疫系统严重受损患者实施测试的可行性。积极率计算中所有可能的测试结果(即。包括不确定的结果),而灵敏度计算后排除不确定的测试结果。所有的比较都是使用非参数配对测试完成。一个假定值≤0.05被认为是显著的。被授予的权限进行研究伦理委员会的国立医学研究所(竭尽全力、坦桑尼亚),丹麦国家批准的生物医学研究伦理委员会(丹麦哥本哈根;参考2005-7041-57)。
阴性(n = 92)和hiv阳性(n = 65)患者纳入研究。艾滋病毒阳性患者年纪大、CD4细胞计数和更有可能是女性(p < 0.05,见在线补充2)。IP-10测试有比较积极的速度和灵敏度QFT-IT hiv阳性和阴性的病人。积极率低,不确定的利率更高的艾滋病毒阳性患者的测试,而没有显著差异的敏感性测试(表1)。
受损的表现QFT-IT艾滋病毒阳性患者低CD4细胞计数已经被很好地记录下来了,我们以前证明QFT-IT灵敏度随减少艾滋病毒阳性患者的CD4细胞计数,这是由越来越多的不确定的结果。IP-10测试,有趣的是,我们发现没有这样的趋势与CD4细胞计数率的积极(p = 0.44)或不确定的(p = 0.55)的结果(图1)。活动性结核病患者感染艾滋病毒的另一个最近的研究报道,虽然QFT-IT产生不确定的结果当CD4细胞计数·μL < 200细胞−1,一个IP-10-based测试产生不确定的结果只有当CD4细胞计数< 50·μL细胞−14。因此,IP-10似乎不是,或者至少要少得多,比是QFT-IT CD4细胞计数的影响。尽管IFN-γ直接参与诱导IP-10生产、IP-10生产主要由单核细胞和可能引起的CD4 t细胞和IFN-γ-independent通路(如。感应到其他细胞因子)7。我们没有发现单核细胞计数对IP-10测试性能在艾滋病毒阳性或阴性患者(数据未显示)。对于这个发现的另一个可能的解释是产生大量的生物标志物,这可能使一个IP-10-based测试不太敏感的免疫抑制的影响。Antigen-induced IP-10水平高出21-fold IFN-γ(四分位范围7-48;p < 0.001)。最后,有丝分裂原截止相当低,给少不定IP-10测试结果,从而,可能模糊CD4依赖。然而,增加促分裂原截止并没有改变这些发现(数据没有显示)。我们没有发现进一步临床特征之间的联系(列在网上补充2)和不确定的或假阴性结果通过测试。
CD4细胞计数对性能的影响)QuantiFERON®一样,黄金管(▒:积极的结果(p = 0.05);░:负面结果(p = 0.99);□:不确定的结果(p = 0.04)和b) interferon-γ-inducible蛋白10测试(▒:积极的结果(p = 0.44);░:负面结果(p = 0.72);□:不确定的结果(p = 0.55))的艾滋病毒阳性患者。假定值是Cochrane-Armitage测试的趋势。测试结果是分组由个人·μL CD4细胞的数量−1。患者在每组CD4细胞的数量如下。0 - 99细胞·μL−1:n = 5;100 - 199细胞·μL−1:n = 16;200 - 349细胞·μL−1:n = 24;350 - 499细胞·μL−1:n = 7;> 500个细胞·μL−1:n = 13。一)修改3。
协议测试为阴性为0.73(κ= 0.67)和0.78(κ= 0.60)为艾滋病毒阳性患者(在线补充3)。结合在艾滋病毒阴性测试灵敏度显著提高到96%和88%的艾滋病毒阳性患者(表1)。我们和其他人发现了相似的敏感性改善患者特异性的low-endemic设置没有妥协8,9。因此,结合测试似乎是一个可行的方法来提高性能的抗原检测。我们没有发现临床特征之间的联系(列在网上补充2)和不和谐的测试结果。
重要的是要记住,在人群中获得的诊断敏感性与活跃的和严重的结核病可能会低于健康人在与LTBI获得的灵敏度。此外,本研究的一个限制是缺乏对照组,防止估计特异性。没有测试之间的歧视活动性结核病和LTBI,鉴于在后台LTBI人口的流行,我们不能确定一个有效的在此设置对照组。包含一个对照组来自另一个地理区域将没有一个有效的方法由于遗传背景的潜在影响,发病率、营养状况、等。然而,一个非常高的特异性QFT-IT和IP-10测试已经令人信服地证明了在健康、未暴露的个体从壮族自治区具有高。不幸的是,测试中没有执行这项研究人口。
总之,IP-10测试执行与平等的敏感性QFT-IT结核病/ HIV-endemic设置。结合测试灵敏度显著提高,甚至在艾滋病毒阳性患者。IP-10测试似乎不太受低比QFT-IT CD4细胞计数。需要进一步的方法提高结核病诊断,尤其是在结核病/ HIV-endemic设置,和IP-10生物标志物代表一个有前途的例子。
确认
作者要感谢所有同事促成这个项目,包括员工在国家医学研究所(指出)竭尽全力中心,托雷地区医院,Buzuruga健康中心,Bugando医疗中心和Butimba健康中心(所有竭尽全力,坦桑尼亚),特别是实验室技术员o . Kaswamila(指出竭尽全力中心)。同样,作者感谢实验室的人员传染病哥本哈根大学医院Hvidovre (Hvidovre、丹麦)和哥本哈根大学艾滋病实验室Rigshospitalet(丹麦哥本哈根)的合作,以及r·沃利斯(美国辉瑞公司,新伦敦,CT)对他有用的评论和批判。
脚注
可以在本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
提出了本研究的数据,在一定程度上,干扰素释放第二届全球研讨会(克罗地亚杜布罗夫尼克;2009),19世纪欧188bet官网地址洲呼吸学会年度大会,(奥地利维也纳;2009)和17逆转录病毒和机会感染会议上(CROI)(美国洛杉矶新奥尔良;2010)。
感兴趣的语句
语句对M.G. Aabye, m . Ruhwald和p . Ravn,研究本身可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
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