Crohn的疾病(CD)和溃疡性结肠炎,统称为炎症性肠病(IBD),并且术语是多因素紊乱,以思想在环境刺激之间复杂的相互作用(例如感染剂),易感性基因(可能易于发挥肉芽肿炎症的发育)和改性基因(可能影响人们已经易感的疾病表型)。IBD也不是结节病是单一主要基因或化学途径缺陷的结果;相反,可能涉及多种基因,每个基因可能涉及相对较小的效果。除肉芽肿性组织病理学外,两种疾病在眼镜,皮肤病学和关节表现方面都存在许多相似之处,尽管结节病很少涉及胃肠道,IBD很少涉及肺部。免疫学,细菌和遗传数据支持CD和结节病之间的联系。两种疾病共享类似但不同但不同的免疫应答,由非孢子粒组织学定义。据报道,高达50%的CD患者为KVEIM抗原测试阳性,尽管这些数据在所有研究中都没有复制1.在CD患者的肠道组织和结节病患者的肺部中检测到分枝杆菌。2那3..在结节病变中通常观察到支气管肺泡灌洗(BAL)的CD4 / CD8淋巴细胞比例> 3.5,常见于肉芽肿形成4.,在患有CD患者的肺部中展示的T细胞亚群相似的膨胀5..CD4淋巴细胞在CD患者的肠粘膜中被激活,表明肠道中的细胞介导的疾病机制类似于肺结结病中显示的肠道。此外,在结节病和Cd中,遗传组分的概念由疾病的疾病与多义根双胞胎更常见的疾病,与Dizygotic双胞胎相比。与这些相似性相比,结核病患者,唾液腺受累,67镓摄取和增加的血清血清血管素转化酶的典型淋巴唾液腺体,但在同性恋病症中观察到,是IBD,是歧视因素。
在当前的问题188bet体育备用网址欧洲呼吸杂志基于结节病和IBD可能共享易感性锁骨,费斯的假设等等。6.已知的106个单核苷酸多态性(SNP)已知或建议与IBD相关的潜在关联与结节病和其表型相关联。该研究人群包括大量的统一性患者,并与342种TRIOS(受影响的后代和父母),所有来自德国的匹配控制。非同义SNP RS1120909026(在白细胞介素(IL)23受体内()内的残留物381(Arg381GlN)的精氨酸到谷氨酰胺取代)(il23r.)基因与慢性顺曲有关,在独立的家庭样品中观察到在透射性不平衡试验分析中观察到类似的结果。两个单独的标记,RS12035082位于1Q24.3和RS916977的染色体,位于Hect Domain和RLD 2内(Herc2.)15 Q13.1的基因与急性结节病和整个结节病有关。
这篇文章提出了一些重要的问题,这些问题对于理解如何解释来自复杂疾病患者的基因数据,以及如何应用基因发现来更好地理解驱动致病过程的那些(通常是常见的)因素很重要。这些问题包括:认识到需要验证研究来支持新的基因发现;如何解释有关识别因果变异位置的数据;如何赋予遗传观察的功能意义;以及对其他肉芽肿疾病和临床实践的启示。
虽然菲舍尔的研究结果等等。6.看起来稳健和有趣,从SNP分析来自令人印象深刻的个人,总是担心关联研究中数据的再现性,特别是当没有验证队列时,特别是当这其他感兴趣的其他兴趣基因座团体。因此,一种遗传关联,无论其强度和生物合理性如何,都应始终被视为开始的结束。如何报告多态性和疾病之间的关联是真实的?在独立患者群体中复制的研究结果增加了自信,理想地来自不同的种族。事实上,人群特异性基因 - 基因或基因 - 环境互动可能会审议未能令人信服地确认或反驳迄今为止报告的大多数协会7..在这方面,菲舍尔的研究结果等等。6.当其他人确认他们的调查结果时,将承担更重要的意义。
我们如何确定那些被报道与急性和慢性结节病表型相关的snp是致病的,而不是与真正的致病位点相关?预测有害或保护的存在non-synonymous-associated多态性不折扣的可能性附近的SNP在连锁不平衡(定义为基因变异位于附近的倾向在同一个染色体发生一起比预期更经常偶然)可能是真的致病变异,可能为表型提供一个独立的分子机制,或可能与非同义变异相互作用而引起疾病(如图。1)。测序感兴趣区域应允许确定因果关系。
菲舍尔报告的协会的功能相关性等等。6.只有在鉴于本手稿中呈现的数据时才可以推测。IL23刺激IL17产生的CD4的存活和增殖+辅助t细胞(Th17),因此作为一个关键的主细胞因子调节因子。IL23R蛋白381位的谷氨酰胺等位基因对乳糜泻具有显著的保护作用8..相反,位置381的较常见等位基因是Arg残留物(以~95%的频率发生),高度保守跨多种物种。虽然机制的影响il23r.381 Gln残留物仍然不清楚,有趣的是,这种遗传变异也对牛皮癣产生了类似的保护作用,这与临床观察一致的牛皮癣和CD经常一起发生9..
最近建议il23 / th17途径涉及除IBD以外的许多慢性炎症疾病10.-12..迄今迄今为止,没有研究研究Th17细胞在顺节病发病机制中的作用,可以想到效应T细胞的不平衡,例如Th17细胞和CD4+t调节亚群可导致或促成结节病特有的旺盛的免疫反应和肉芽肿性炎症。在费舍尔的研究中等等。6.与健康个体相比,结节病患者的BAL细胞中IL23R的表达没有差异,尽管这一发现并不排除IL23R的病因作用,因为相关的基因变异可能影响基因功能而不是mRNA的表达。在生物学上不太可信的是标记rs916977和整体结节病之间的联系,以及rs12035082和急性结节病之间的联系,最简单的解释是这些变异可能与附近的另一个功能多态性的连锁不平衡。目前,相关多态性的功能及其对疾病发病机制的作用尚不清楚,从而阻碍了结果的解释。
尽管这些关于其调查结果的重现性和功能相关性的担忧,但菲舍尔的观察等等。6.通过表明可能存在导致肉芽肿形成的免疫和/或炎症过程的共性,而不管明显的精确疾病,可能存在肉芽肿和/或炎症过程,这可能是遗传调节的。通过防止病原体的传播,包括细菌,分枝杆菌,真菌,病毒,原生动物和蠕虫,在感染剂引起的许多疾病中具有保护作用。在肺中,肉芽肿对于控制分枝杆菌感染是必不可少的,结核病是最常见的,虽然麻风病,Leishmaniaisis和Schistosomiaisis也引发肺和非玻璃肉芽肿的反应。然而,肉芽肿在未知病毒学疾病中的作用尚不清楚。例如,在肺病等肺部疾病和Wegener的肉芽肿病等肺疾病中,在诸如CD的非玻术疾病中,肉芽肿性炎症占病毒的大部分,并且如果有的话,保护益处是不知道的。肉芽肿性疾病组织病理学和免疫特征中的相似性表明,无论具体的病因如何,它们至少部分地分享共同的遗传背景。尽管如此,还有证据表明,这可能不一定是这样的。慢性铍疾病(CBD)模型提供了具有明确鉴定的遗传易感性的已知环境触发(铍)的最佳实例(HLA-DPB1 Glu69.等位基因)导致特征良好的疾病状态13..结节病可以从CBD临床上无法区分,但与GLU无关69.等位基因14.那15..然而,NOD2(核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2)编码一种通过识别细菌病原体相关分子模式参与先天免疫的胞内蛋白,是CD的主要易感基因16.那17.但不适合结节病18.那19.根据影像学分期和肺功能数据,虽然携带功能性2104 (702W)多态性的患者更有可能发展为严重的肺部疾病20..因此,关于对一种肉芽肿性疾病的遗传影响的经验教训可能会对其他类似的遗传学和免疫病理学提供洞察,以及费斯的研究结果等等。6.CD和结节病有常见的多态性将支持这种观点。尽管如此,费舍报告的协会的相关性等等。6.对于sarcoizosis的肉芽肿疾病需要进一步研究。
菲舍尔发现的潜在临床相关性是什么?等等。6.?围绕遗传关联研究中心的大部分兴趣研究了多态性的潜在临床应用,该临床应用用作疾病标志物。然而,任何单独标记的低灵敏度和特异性,每个依赖于疾病诊断或患者分类的遗传数据赋予了正常人群风险等位基因的温度赋予的较高风险。.相比之下,诱导肉芽肿疾病的遗传背景具有很大的潜力,可以扩大我们对疾病免疫病变的理解。随着更大的理解可能会有新颖的和更好的治疗和更量身定制的治疗。
常见疾病的遗传基础仍然很大程度上是未知的。虽然基因分型的技术进步和基因组关联分析的潜力导致了建议的易感基因的数量快速增加,但大多数研究缺乏关于多态性可能影响个人对疾病易感性的机制的重要信息。Fischer的研究等等。6.建议存在共同的遗传基础,并且可能在IBD和结节病中存在重叠途径,并支持遗传因素可能不仅会赋予结节病的敏感性,而且还有助于其各种临床表现和预测,其范围急性对慢性和渐进式多洋组织疾病不复杂21..现在必须重点表明这些遗传关联在本文中德国患者和理解其功能后果的德国患者以外的结节病群中可重现。
脚注
兴趣表
没有宣布。
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