摘要
评价囊性纤维化(CF)合并轻度肺部疾病患者的治疗措施的结果的措施是缺乏的。我们的目的是确定肺清除率(LCI)是否可以检测到肺活量正常的儿童CF患者对dornase alfa的治疗反应。
年龄6-18岁的CF患者伴FEV1≥80%预计值均符合要求。在交叉设计,17名患者接受4周链道酶α和安慰剂在通过4周的清除期分隔开的随机化序列。初级终点是从链道酶的阿尔法在LCI的变化与安慰剂。使用了包含周期相关基线的混合模型方法。
均值±SD年龄为10.32±3.35岁。多纳斯·阿尔法改进了LCI与安慰剂(0.90±1.44; P = 0.022)。在25-75%用力呼气流量过期由%计体积预解码值和z值在上链道酶的阿尔法受试者还提高(6.1%±10.34%; P = 0.03和0.28±0.46 z得分; P = 0.03)。
链道酶阿尔法显著改善LCI。因此,LCI可能是评估在该患者群体的早期干预策略合适的工具。
囊性纤维化是一种常见的常染色体隐性遗传病。慢性呼吸系统疾病是导致大多数患者寿命缩短的主要原因。CF的特征是氯离子转运功能受损,导致粘液纤毛清除功能受损和复发性肺部感染,从而导致不可逆的结构性肺损伤。Dornase alfa是一种重组人DNAse I,是目前公认的治疗各种严重肺部疾病的CF患者的方法1,2。Dornase alfa水解细胞外DNA,在呼吸道分泌物中含量升高3.。Dornase alfa已被证明对轻度肺部疾病患者的肺功能有有益的影响,但2年的研究期间和474名患者需要检测治疗的益处2。鉴于CF患者肺功能每年下降和CF患者的肺功能正常比例不断上升的不断提高,由于改善临床护理,需要在CF患者与轻度疾病的临床研究肺功能更敏感的措施。
肺清除率(LCI)是在多次呼气洗涤(MBW)中测定的通气不均匀性的一种测量方法。横断面研究显示,与肺活量测定法相比,LCI在检测肺部疾病方面更敏感4- - - - - -9。LCI是在潮汐呼吸时确定的,在婴儿期以后的整个儿科年龄范围内,标准值是一致的4- - - - - -10。以前的试验用高渗盐水建议,LCI可能是潜在有用的终点在CF患者有轻度肺部疾病介入试验的,但是这需要通过其他证据来自于轻症病人干预试验证实11。
因此,我们设计了一项研究来测试dornase alfa在1 s用力呼气患者中的作用1以LCI为主要结果指标预测≥80%。我们的研究假设是,在患有轻微肺部疾病的儿科CF患者中(即。FEV1%PRED≥80%),4周的链道酶的阿尔法吸入,相比〜4周安慰剂吸入,将改善LCI。
方法
参与者
符合条件的患者必须有:CF确诊;6-18岁;能够进行可重复的肺活量测定;有一个基线FEV1≥80%在筛查来诊预解码;并有≥90%,对室内空气的氧合血红蛋白饱和度。排除标准包括:气道培养物得到伯克不过前2年的复合体或近1年的非结核分枝杆菌;目前口服皮质类固醇;氧气的补充;肺移植;注册后14天内静脉注射抗生素或口服喹诺酮类药物;或注册后30天内的任何研究药物。
该研究得到了加拿大多伦多儿童医院(Hospital for Sick Children, ON, Canada)的机构审查委员会(institutional review board)和加拿大卫生部(Health Canada)的批准。所有的测试都是在2008年3月至2009年6月期间在医院的儿童肺功能实验室进行的。
研究设计
这是一项为期12周的交叉试验,包括两个为期4周的疗程,其间间隔4周的洗脱期。研究访问发生在随机化后0、4、8和12周。
筛查来访时,记录了人口学特征、临床资料、体格检查和肺活量测定。合格的参与者被分配到一个治疗干预组(即。在周期中的一个链道酶的阿尔法与在周期中的一个安慰剂)通过隐蔽计算机生成的随机化的手段,通过不另外参与该研究的一个研究药剂师进行。临床医生和研究人员在研究仍然知道治疗的分配,包括主要疗效分析。
该解决方案是相互区分。该解决方案是使用PARI LC管理®星喷雾器(帕里,米德洛锡安,弗吉尼亚州,美国)。患者在每4周的治疗期间每天接受2.5 mL的多纳斯阿尔法酶或安慰剂。
在第一次和第三次来访时,分别在基线和吸入研究药物15分钟后进行肺活量和脉搏血氧测量。氧血红蛋白饱和度超过90%和FEV的参与者1%预计超过基准值的80%,吸入后完成有资格在审判进行。所有其他治疗均保持在整个试验。
评估的结果
LCI、肺量测定和CF问卷(CFQ-R)在每次研究来访时完成[4 - 6,9,12;奎特纳,迈阿密大学,佛罗里达,迈阿密,美国;个人沟通)。首先进行LCI,然后进行CFQ-R,然后进行肺活量测定。LCI是主要的结果。次要观察指标包括:FEV1用力呼气流量为用力肺活量(FVC)的25-75%25 - 75%)和CFQ-R。
该MBW设置为等同于由古斯塔夫森以前的出版物和同事使用了一个。4,9Aurora和同事们5,6与将其通过一个汉斯鲁道夫呼吸速度描记(鲁道夫线性呼吸测定,汉斯鲁道夫,沙尼,KS,USA)取代了呼吸速度描记除外。每个MBW测试包括一个洗入和洗出阶段的。所有的MBW测试坐位进行。孩子们穿着鼻夹,并须通过一个或大或小喉舌呼吸(VacuMed喉舌#1000和1004;文图拉,CA,USA)。我们使用单独的喉舌和被拆除和个人使用后清洗pneumotachs。使用大的或小的吹口决定是基于所述患者的体重的复合度量(≥40公斤,大咬嘴; <40公斤,小接口管)和洗出期间由LCI技术人员评估的掩模访问。小吸嘴的死腔为5mL和大接口管的死腔为8毫升。的毛细血管后死腔为14毫升。因此,有效的死腔<2毫升·千克−1对所有的病人。
气体浓度通过质谱仪测量(AMIS 2000;映A / S,丹麦欧登塞)。在测试过程中,参与者被鼓励观看视频,听便携式音乐设备或读了一本书,分散注意力的主题的意图,从而鼓励在休息正常呼吸。患者被要求潮汐呼吸含有4%SF干燥气体混合物6, 4% He, 21% O2和余量的N2通过连接到肺速计的气流通过系统,直到吸气和呼气的顺位呼吸6浓度在4%平衡并稳定。随后,到期在过去的系统的流动被中断,并询问受试者潮汐呼吸室内空气。洗出阶段完成时呼气末SF6浓度为<0.1%连续两个潮汐呼吸。每个冲洗一式三份至少进行。的LCI计算为肺容积失误(累积失效卷由功能残气量(FRC)分频)的数量需要减少潮气末SF6浓度是初始值的1 / 404- - - - - -6。最后的LCI值代表了从三次技术上可接受的洗脱试验中计算出的至少三次LCI动作的平均值。在技术上可接受的冲洗必须满足以下所有条件:质谱仪的适当校准、有规律的潮汐呼吸、无泄漏的证据、稳定的SF值6洗涤结束时的浓度为4%6洗脱期第一次吸气时浓度为0%,第一次呼气时为可接受的capnogram和洗脱期斜率,至少连续两次使用SF呼吸6洗脱结束时的初始浓度小于40(0.1%)。财务汇报局潮汐量(VT),VT/财务汇报局亦进行质素保证测试。
使用Vmax系统(VIASYS, Cardinal Health, San Diego, CA, USA)按照美国胸科学会标准进行肺量测定。12。参考数据使用Stanojevic计算et al。13参考方程。生活质量采用cf特异性CFQ-R进行评估。根据参与者的年龄使用三种参与形式中的一种:青少年和成人(患者≥14岁)、12岁和13岁的儿童和6-11岁的儿童;根据CFQ-R管理指南(适用于6-13岁的儿童),在适当的情况下,还完成了一份家长问卷(a . Quittner,迈阿密大学,迈阿密,佛罗里达,美国;个人沟通)。该仪器对每个域的评分为0到100,数值越大,表示各个域的功能越好(a . Quittner, University of Miami, Miami, FL, USA;个人沟通)。CFQ-R是在每次研究访视时进行肺活量测定之前进行的。
安全性和遵从性
通过监测不良事件和生命体征、临床症状、体格检查和/或肺活量测定的变化来评估安全性。如果患者因为肺恶化需要入院,如果患者因为新的诊断为过敏性支气管肺曲菌病需要使用糖皮质激素,或者在两个研究期间需要口服氟喹诺酮类药物,那么他们将退出研究。CF症状的恶化和/或抗生素的处方被当作不良事件处理。抗生素的处方是由负责任的医生根据我们医院现行的CF实践指南来决定的。
研究药物在第0周和第8周研究来访时分发。随后在第4周和第12周的研究访问中收集使用过和未使用过的安瓿以评估治疗依从性。依从性是基于每个研究期间归还的安瓿数量。
统计分析
采用混合模型法检测多纳斯-阿尔法酶和安慰剂对LCI的治疗效果。之所以选择这种方法,是因为所有的研究参与者都是在两种不同的情况下进行测量的(多纳斯-阿尔法酶和安慰剂治疗)。在最终的固定受试者效应模型中考虑的变量包括治疗类型(dornase alfa或安慰剂)、研究期间(第0-4周或第8-12周)以及在Kenward和Roger之后的基于周期的基线测量14和琼斯和Kenward15以获得公正的处理效果。每个次级结果测量都产生了相似的模型。
根据意向处理原则对数据进行分析。描述性统计用于描述研究人群。正常使用Kolmogorov-Smirnov检验。
我们以dornase alfa为主要暴露变量,LCI为主要结果变量,计算了检测所需的样本量。我们的估计是基于公布的基线均数±SD来自英国的CF学龄儿童的LCI为11.54±2.865。我们估计从链道酶阿尔法的LCI的3.00±2.86治疗效果与安慰剂。假设5%的显著性水平和80%的力量,17个研究参与者需要完成这个交叉研究16。基于来自我们中心的类似试验的20%的损耗率,我们的目标是招募总共20名或17名完成方案的患者。p值<0.05为差异有统计学意义。
统计分析系统软件版本9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA)用于进行所有分析。
结果
19例患者进入研究并进行随机化(图1和表1)。一个病人的LCI结果未能达到质量控制标准四个考察访问之一。另一项研究病人后因肺部症状加重的两个研究考察降到研究出来。完整的交叉数据,因此可用于17个例。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/4/806/F1.medium.gif)
研究参与者的随机化和登记。LCI:肺清除率。
在每次测试中,LCI一式三份。访视内变异系数(CV)为6.8,而访视内变异系数的上限是访视内变异系数的两倍,为13.6% (表1在网上补充资料)。在研究过程中,患者在第一次访问后又返回三次。每个治疗期的两次基线访视间隔约8周(平均(范围)8.3周(6.7-10.1周);这两次基线访视的CV为10.3,上限为20.6% (表1在网上补充资料)。LCI的变异性与两次基线访视的LCI的大小无关(r = 0.22;p = 0.4) (图2)。
肺清除率(LCI)是两组基线LCI测量平均值的一致范围与两个基线测量的LCI的差别。-: 意思;----:95%置信区间。
LCI在28名健康的加拿大儿童中进行了测量17。均值±SD年龄为10.1±3.1岁。均值±SDLCI为6.13±0.41;基于两个标准差的法向量的上限是6.95。本组儿童CF组的LCI明显高于同龄健康对照组(平均差2.63,95% CI 1.96-3.31;p < 0.001)17。如果一个不正常的LCI被定义为大于+1.96的值SD健康对照组的LCI均值中,所有患者在第一次访视时均出现LCI异常。相比之下,17例中只有3例(18%)FEF异常25 - 75%z分数(图1在网上补充资料)。
LCI为均值±SD每个受试者每次访视的价值见表2在网上补充材料。数据的初始分析揭示了一段效果由于这样的事实,所述基准是不相等的;LCI分别为显著恶化之前安慰剂治疗比链道酶-α,8.75±1.72和8.31±1.48,(P = 0.034)。因此,用基线作为与安慰剂相比从链道酶的阿尔法确定LCI相对改善的因子进行与固定主体效应的混合模型分析。在此模型中,4周链道酶的阿尔法的产生了显著改善LCI与安慰剂组相比(0.9±0.34; P = 0.02)(表2)。治疗反应的谱多纳斯阿尔法和安慰剂显示在图3。FRC (L)无显著性差异,VT(L)或VT/FRC(%)用于安慰剂或多纳斯阿尔法治疗期间。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/4/806/F3.medium.gif)
预处理和后处理肺间隙指数(LCI)为每个参与者的安慰剂治疗期(⨐)和dornase阿尔法治疗期(○)。p = 0.022。p值表示处理效果大小的差异与安慰剂采用固定受试者效应的混合模型方法计算。
LCI与安慰剂和多纳斯·阿尔法吸入量的绝对变化见表2在网上补充材料。均值±SD与安慰剂组相比,LCI的绝对变化为0.31±1.36(-0.33-0.95)。均值±SD(95% CI)与dornase alfa相比,LCI的绝对变化为0.71±1.23(0.12-1.3)。均值±SD(95%可信区间)本研究合并的安慰剂数据与高渗盐水研究的平均差异为0.069±1.16 (-2.25-2.39)11。对于这两项研究的汇总数据安慰剂的访间CV为7.24%,与访间系数组在CV两次或14.5%的上限。因此,基于这两种不同的方法,三名患者和4例患者在LCI改进,分别下跌超过95%CI和两次访间CV的上限。
对于FEF25 - 75%%PRED,平均值±SD对每个受试者的每次研究访问的值显示在表2在网上补充材料和在图4。FEF测量的气道小流量25 - 75%在L·年代−1与安慰剂组(0.18±0.72 L·s)相比,多纳斯-阿尔法酶组(dornase alfa)的% pred和z分数也有所改善−1;p = 0.03;6.1±10.34% pred;p = 0.03;和0.28±0.46 z分数;p = 0.03)在固定受试者效应模型(表2)。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/4/806/F4.medium.gif)
治疗前后用力呼气流量为用力肺活量的25-75% (FEF)25 - 75%)对于每个研究参与者安慰剂治疗期间(⨐)和链道酶α治疗期间(○)。P = 0.029。p值表示处理效果大小的差异与安慰剂采用固定受试者效应的混合模型方法计算。
FEV1FVC以% pred, L·s表示−1与安慰剂组相比,吸入多纳斯后的z分数、CFQ-R呼吸域和CFQ-R父母呼吸域分数无显著差异(表2和图2在网上补充资料)。LCI与FEF显著相关25 - 75%% pred, FEF25 - 75%z分数,FEF25 - 75%L·s−1,FEV1% pred和FEV1z分数。LCI与FEF的相关性最强25 - 75%% pred (r = -0.43;p = 0.0001) (图5及网上补充资料表3)。
![图5-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/37/4/806/F5.medium.gif)
在肺中清除指数(LCI)的变化,并以用力肺活量25-75%在用力呼气流量的变化之间的相关性(FEF25 - 75%)从4周链道酶的阿尔法吸入。
给药后的第一剂分配的解决方案,FEV1以平均±的幅度下降SD1±135毫升·s−1安慰剂吸入后,39±140 mL·s−1吸入多纳斯后,差异无统计学意义(p = 0.47)。所有患者均未出现FEV下降1% pred≥20%。与安慰剂期间相比,多纳斯阿尔法治疗期间出现了更多的总体不良事件(在线补充资料中的表4)。不良事件包括咳嗽、肺加重、痰液增多、鼻内痔、喉干、喉痛、喘息和胸痛。咳嗽是最常见的不良事件,7名患者在dornase alfa治疗期间发生了咳嗽。
安慰剂研究期间的依从性为88.93±13.42%,dornase alfa研究期间的依从性为95.81±4.79% (p = 0.043)。安慰剂治疗期间79%的患者有80%的依从性,而多纳斯-阿尔法酶治疗期间100%的患者有80%的依从性。在19名研究参与者中,有9人(47%)猜对了治疗分配顺序。
讨论
我们已经表明,LCI,以及FEF25 - 75%z-score, % pred和L·s−1与在17名CF患者轻度肺病的安慰剂相比能够从链道酶的阿尔法28天检测到的治疗效果。这些数据添加到的证据表明,LCI可能是患者保留肺功能干预试验潜在的成果的措施。
虽然关于对LCI影响的结果与我们最近的调查结果就以类似的患者人群高渗盐水,也有一些显着的差异11。从链道酶阿尔法的LCI的治疗效果的大小比为高渗盐水小。这是奇怪,因为公开发表的文献提示与问候肺功能相反18。在这项研究中,FEF25 - 75%除了LCI外,dornase alfa还显著改善了LCI的参数,从而支持LCI作为小气道的测量指标。然而,在治疗过程中,这两个参数的变化之间没有显著的相关性,这表明,可以通过执行这两个测试来获得补充信息,正如之前在横断面研究中所显示的LCI和提高的肺气量快速胸腹压缩的CF婴儿10。
另一种可能的解释可能是这些药物的作用机制不同。Dornase alfa是一种黏液溶解剂,可以降低CF痰液的粘度和表面粘附性能,从而提高痰液的清除3.。然而,高渗盐水提高通过恢复耗尽气道表面液体层的粘液纤毛清除。因此,LCI的治疗响应性可能取决于干预的作用机制在灵敏度不同。这产生了一个问题LCI是否可以是对改善气道表面的水化和粘膜纤毛清除,CF病理生理学的早期步骤干预特别敏感。如果证实了这一点可能有的靶向剂的基本缺陷,诸如基因替代疗法,囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)或非CFTR介入研究影响涉及离子通道的药物疗法19。
最后,两项干预性研究之间的差异可能是由安慰剂组的不同变化所解释的。在本研究中,LCI在安慰剂期间趋于改善(无论治疗顺序),而在高渗盐水研究中恶化11。因此,考虑到这两项试验的交叉设计,治疗效果的不同程度可能是由安慰剂效应向相反方向驱动的。由于安慰剂效应在研究设计中难以预测,因此,无论安慰剂组的行为如何,LCI都能在两项研究中检测到治疗效应,这是令人欣慰的。此外,当排除安慰剂组时,LCI测量的多纳斯阿尔法和高渗盐水(不包括安慰剂期)治疗效果的大小无差异(0.71±0.30)与0.88±0.29;p值= 0.99)。
有目前的研究存在一些局限性。从链道酶阿尔法的LCI的平均治疗效果和可变性不到什么是在样本量的计算预期先验。这样做的原因先前已在别处解释11。此外,基线LCI测量在安慰剂和dornase alfa治疗前存在显著差异。这可能反映了LCI对CF患者肺部疾病随时间变化的测量能力,从而支持了LCI作为主要结果测量的稳健性。我们的研究仅限于能够进行适当的肺活量测定的患者群体,因此LCI是否在婴儿和学龄前儿童的治疗干预试验中是一种反应性结果测量还没有确定。此外,在基于少数患者得出结论时,类型1的错误总是值得注意的。因此,有5%的几率是这种情况。根据我们的研究结果,有1%的几率发生2型错误。
综上所述,LCI是一种敏感的、反应灵敏的结果测量方法,它能够在患有轻度肺部疾病的CF患者的儿科队列中检测到dornase alfa的显著治疗效果。虽然有一些重叠,LCI和用力呼气流量参数似乎代表不同的结构和功能异常的小气道,随后,确定不同的治疗反应。因此,LCI是一种很有前途的结果测量方法,因为它能够对所有年龄和疾病严重程度的患者进行临床测试,以识别其他常规结果无法识别的治疗反应者,并有可能促进新疗法快速整合到临床实践中。
脚注
↵这篇文章有提供补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
这项研究的财政支持已经被罗氏加拿大和Lynn和阿诺德·欧文基金会提供。
临床试验
本研究注册于www.ClinicalTrials.gov、数量NCT00557089。
感兴趣的语句
为F. Ratjen和研究本身利益的声明,可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到2010年5月7日。
- 接受2010年11月23日。
- ©2011人队