抽象
最近的证据表明,特发性非特异性间质性肺炎(iNSIP)是一个独特的临床实体除其他特发性间质性肺炎,以及一些数据似乎表明自身免疫的可能致病作用。本研究的目的是评估如果iNSIP可能代表一种自身免疫性疾病的早期肺表现。
在病历数据库后箱子初始审查发现通过搜索术语“NSIP”(N = 63),37 iNSIP例进行了鉴定,并且是重新评估使用动态集成多学科的方法。
被选作研究27例iNSIP。平均值±SD年龄在第一次呼吸症状是54.2±8岁,70%为女性,59%的人从不吸烟者。在随访(平均值±SD59.7±29个月,范围12-138个月),自身免疫性疾病发生在14(52%)患者,未分化结缔组织病的七(26%)的情况下自身免疫性甲状腺炎,六(22%)和3(11%)结缔组织病。患者发展自身免疫性疾病是老年人和更频繁从不吸烟的女性。
在诊断为iNSIP患者> 50%,自身免疫性疾病的证据开发2年中,提示iNSIP和自身免疫性疾病的临床实体之间的可能链接。
非特异性间质性肺炎(NSIP)最初定义为组织病理学模式[1]可以在各种各样临床和放射学实体的存在下发现[2]。传统上,并且基于临床理由,NSIP被病原学定义为“特发性” [3]或“次级”,这取决于不存在或为已知NSIP病因学条件的存在,与建议NSIP的“临床诊断”应被用于特发性和活检证实情况下,仅保留当没有致病因素可以识别[2,4]。
有趣的是,最近的美国胸科协会项目的报告表明,特发性(I)NSIP确实代表一个独特的临床实体,特别是最频繁出现在中年,从不吸烟的女性表现出良好的长期预后[五]。在iNSIP的诊断方法的组织病理学诊断仍然是基于外科肺活检[3],虽然在有些情况下需要进行组织学证据遭质疑[6]。
最近的两项研究揭示iNSIP和自身免疫性疾病[之间的可能联系7,8]。在美国的一项研究,发现>的诊断与iNSIP 28名80%患者从一开始就带有一种未分化结缔组织病(UCTD)7]并且,在iNSIP的亚组中,结缔组织疾病(的CTD)的后续过程中的情况下[10%发生8],提示自身免疫在iNSIP可能发挥的作用。
其他的发病机制已经在iNSIP被提出。肺气肿的存在,在吸烟患者iNSIP [关联9],和演变成类似纤维化的脱屑性间质性肺炎的一些情况下NSIP的图案,通常与吸烟有关[10],提供间接的支持也为与吸烟有关的发病机制,至少在某些情况下,iNSIP。
我们假设,独特的临床实体iNSIP可能与自身免疫的背景下,后显露自己作为器官特异性或全身性自身免疫性疾病的关联。为此,自身免疫性疾病的发生的评价在先前建立的和手术证明iNSIP被进行。
方法
患者和入选标准
为患者登记初始点是基于一个外科肺活检NSIP的病理诊断,如先前描述的3]。这些患者在1998年1月1日和2009年7月间搜索术语“NSIP”我们部门的医疗记录数据库确定。所有确定的情况下,NSIP初步审查后,只有那些有iNSIP和完整的数据评估自身免疫(包括血清学和临床数据)被列入研究。然后,将包括例进行了讨论,在多学科会议审查和iNSIP的诊断终于基于集成多学科方法一个动态的,如先前所描述[五]。
的各种实体CTD的诊断是根据先前公开的标准[由11-14],包括混合CTD [15]和UCTD(与CTD相关联的没有感染和症状的全身性炎症的证据,不履行用于定义CTD的分类标准)7,16,17]。简单地说,询问患者的雷诺现象的存在,关节痛/多关节肿胀,光敏性,非预期的体重减轻,晨僵,口干或眼干(干燥性功能),吞咽困难,复发性不明原因的发热,胃食管反流,皮肤改变(皮疹),口腔溃疡,nonandrogenic脱发和近端肌无力。自身免疫性甲状腺炎的诊断是基于抗甲状腺抗体的存在[18]和超声漫甲状腺低回声[19]。
既定临床,实验室所有情况下,放射或病理条件暗示对于间质性肺病(ILD)小于iNSIP其它,或用记录药物,机载抗原和职业暴露箱子被排除在研究之外。能够满足,在第一呼吸症状的情况下,为CTD,UCTD风湿病标准,混合CTD和/或标准的自身免疫性甲状腺疾病也从分析中排除。
后续评估
包括在研究的患者随访评估包括以下每年一次:1)临床体检;2)实验室评估(包括自身免疫性轮廓,例如类风湿因子,补体C3和C4,抗核抗原,抗可提取核抗原,抗瓜氨酸抗体,抗甲状腺球蛋白,抗促甲状腺激素受体和抗甲状腺过氧化物酶(抗TPO)的自身抗体,红细胞沉降率(ESR)和/或C反应蛋白(CRP)水平和丙型肝炎和乙型肝炎病毒血清学);3)肺功能检查;4)高分辨率计算机断层扫描(HRCT)的胸部;和5)风湿病评估。当由风湿病和/或因为甲状腺疾病的内分泌所示,进行了进一步的附加测试(例如capillaroscopy,手脚骨摄片,泪液分泌试验,肌肉和/或唇腺活检,肌电图,消化道造影,和甲状腺超声)。
病理及影像学分析
所有的肺活检标本由两名病理学家肺审查,没有临床或放射学数据的知识。肺的至少两个不同的叶是可用于每个患者的审查。取得了共识的,那里有初始不一致的患者。
HRCT图像是在由放射科医生胸部一致的单独的工作站上审查和术语是基于Fleischner学会词汇表[20]。
如前所述[21],肺部被分成六个区(上,两肺中间和下部区域),以量化的实质变化分布,纤维化由两个分数(间质性改变和牵引支气管扩张),和图像量化评分为0级到级3.为五个区域的分数相加,以提供总的“粗糙度分数”(范围0-15)[21]。
统计分析
连续的数据表示为平均值±SD。分类数据以百分比表示。临床,功能和影像学参数,为每个病人进行了比较的第一呼吸道症状的时间和末次随访评估之间进行。组间比较使用非配对t检验,卡方检验或Fisher精确检验适当制成。统计学显着性被定义为<0.05的p值。与STATVIEW统计软件进行所有的分析(版本5.0; SAS公司,卡里NC,USA)。
结果
人口学和临床特征
该分析在弗利医院,意大利,三级转诊中心,为患者在意大利所有地区的ILD的肺病股进行。图表进行初步审查后,我们确定了63例NSIP的病理诊断。37(58.7%)的情况下被认为是iNSIP在初始评估。归类为特发性的37个NSIP病例中,10例在多学科的评价被排除在分析(图。1)。
的选择用于分析27例iNSIP的人口统计学和临床特征示于表格1。年龄(平均±SD)在第一呼吸道症状为54.2±8岁,和大多数患者为女性,从不吸烟者。所有患者均高加索人(来自北美洲,中美洲和意大利南部地区,黎巴嫩1例)。平均随访(平均值±SD)为59.7±29个月,范围为12-138个月。起初表现,大多数患者呈现呼吸困难(85%的患者),以及咳嗽33%。一名患者死亡(患者7,表2)18个月随访,因为有关的NSIP急性发作严重急性呼吸衰竭(发病率死亡率3.7%)之后。
所有27名患者用锥形剂量全身皮质类固醇(强的松1毫克·kg治疗-1·天-1)为至少1年。除了泼尼松,12出总共15例患者的用“纤维化NSIP”,和三个患者“纤维化NSIP加上其他图案”也获得环磷酰胺(100毫克·天-1)为至少1年(耐受时)。九条例“蜂窝NSIP”,在两种情况下,硫唑嘌呤,在三种情况,环磷酰胺加入强的松1年。
自身免疫性结果
在27名患者iNSIP,共14(52%)的诊断患者以后开发一种自身免疫性疾病(表2)。平均±SD(范围)的时间间隔为一种自身免疫性疾病的表现是从iNSIP初步诊断22±18个月(范围12-72个月)。目前分析时,15例有<72个月后续(其中8人尚未制定任何自身免疫性疾病)。
在第一呼吸道症状时,呈现的症状四(14.8%)患者和体征提示在没有阳性血清学结果的自身免疫性疾病,三(11%)患者表现为阳性血清学结果7例显示增加ESR水平(26%)在完全没有任何症状或体征用于自身免疫性疾病的(表2)。
在随访中,自身免疫性甲状腺炎发生在七(26%)患者,UCTD六(22%),和CTD三(11%)患者(图。1,表2)。在两种情况下,患者开发了两种不同的自身免疫疾病(例21和27;表2):在类风湿关节炎和与UCTD,分别组合自身免疫性甲状腺炎。该型自身免疫性甲状腺炎的是慢性桥本在所有七个患者甲状腺炎。详细地说,我们在以下四种情况观察到的临床甲状腺功能减退症,具有低游离T4水平和升高促甲状腺激素(TSH)的水平。在剩下的三种情况下,患者表现为亚临床甲减,与正常的甲状腺激素水平和TSH升高。TPO和甲状腺球蛋白抗体都成为在后续的五周明的共有七例阳性,而在两名患者中,只有一个甲状腺抗体转为阳性(表2中,患者19和27;表2)。甲状腺超声检查记录在所有情况下都弥漫低回声模式。
二(66%)从三名患者发病阳性血清学结果呈现的(患者2和20)开发的UCTD随访。八个患者发病增加ESR水平,发生在七(87.5%)的情况下的自体免疫疾病(OR 13; P = 0.03)(表2)。
四个患者显示在第一呼吸道症状的时间全身症状(和血清学阴性),三(75%)在随访开发自身免疫性疾病。
患者的特点有和无的自身免疫性疾病
患者谁iNSIP初步诊断后发展自身免疫性疾病的特性示于表3。谁后来在后续开发的自身免疫性疾病的患者更可能是老年人和从不吸烟的女性,与谁没有患者。
一种倾向,有一个不太严重的限制性障碍,但更多的妥协dL,CO值,该集团是谁在后续开发的自身免疫性疾病的患者中观察到。最终HRCT扫描分数的分析并没有显示出两组之间的任何显著统计学差异,但谁后来发展自身免疫性疾病的患者必须有较低间隔分数值与其他患者相比的倾向。没有差异在病理类型方面被发现了。
病理学和放射学发现
中从数据库中最初选择的37 iNSIP例,30例患者的组织病理学进行了综述。在两种情况下,组织学图案终于定义为在两叶异常间质性肺炎,以及在一种情况下过敏性肺炎图案是存在于一个叶(这三个患者被排除在多学科的方法的最终数据;见图。1)。如图表格1,所选择的27 iNSIP表明在15例“纤维化NSIP”图案和在9箱子“蜂窝NSIP”图案,而3案件被定义为“纤维化NSIP加上其他模式”,作为纤维化NSIP图案是普遍的组织病理学图案试样的[22]。然而,在这些情况下,它也与在一种情况下(患者3几成纤维细胞灶的机化性肺炎模式的区域相关联;表2)中,用细支气管周化生,蜂窝状和滤泡性细支气管炎在两种情况下(例13和18;表2)。这两个组织病理学家谁审查组织学之间的协议(科恩kappa)的Kappa系数为0.61。
在基线和后续的放射性分析21可用出来的共有27个案件。胸部HRCT扫描的描述和得分特点总结表4。在谁开发自身免疫性疾病和病人谁没有,统计学显著差异既不在第一呼吸道症状,也没有在最后的随访中发现的评价之间的患者;无统计学是谁开发的自身免疫性疾病和谁没有患者(无论是在第一次评估或随访)患者之间发现显著差异。
讨论
在本研究中,我们假设,在临床上不同的实体iNSIP可能与自身免疫性疾病有关。我们的研究结果表明,在iNSIP的患者队列系统地研究了自身免疫性疾病的发展,下面一个多学科的方法:1)> 50%以后发展的自身免疫性疾病(自身免疫性甲状腺炎,UCTD和CTD),平均随访后22个月;2)自身免疫性甲状腺炎是最常见的自身免疫性疾病(箱子26%);3)病人发生自身免疫性疾病是老年人和更多的时候从来不吸烟的女性。
据估计,多达患者15-20%,目前谁特发性间质性肺病要么有一个神秘的CTD或随后开发CTD [23]。因此,隐匿CTD可能模仿特发性间质性肺炎,作为肺表现可能经常支配临床图片或上一页全身发现[24]。然而,这些此前公布的数据与特发性间质性肺病处理一般,而且证据表明在“特发性” NSIP一种自身免疫性的参与是有限的。
在iNSIP数据对自身免疫已经在三个早先公布的研究[被提出7,8,25]。小编六例病理和临床证明iNSIP,谁后来发展典型胶原血管疾病是由日本作者群[发表于2006年25]。近日,在一项回顾性分析和评估,同时在亚洲人群中,公园iNSIP的临床病程及肺功能变化等。[8]研究发现,随访期间开发的CTD的临床表现的病例10%。由金德发表的研究等。[7]发现分类为iNSIP大部分患者(88%)符合条件者UCTD起初肺表现。然而,这三项研究的特点是从我们的研究中,那些为显著不同,第一,他们没有专门仔细寻找自身免疫性疾病的发展在长期随访iNSIP的,其次,诊断iNSIP不是基于一个多学科的方法[五]。佐藤研究等。[25]是一个回顾性分析,包括26例继发NSIP,与组织学诊断,包括CTD的时间基础疾病。在六人研究了26例患者,NSIP之前>从CTD的发病6个月。然而,既不是所使用的方法,也没有结果表明CTD的表现形式描述在该纸已提交[25]。我们研究的目的与美国研究的完全不同[7],因为我们有意排除患者起初肺表现CTD和自身免疫性甲状腺炎的临床和血清学表现。因此,我们研究的目的是评估诊断为iNSIP患者是否会在以后的时间开发一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病的发展,例如的CTD,由公园发现等。[8]在iNSIP的临床过程和肺功能变化的回顾性分析一个巧合观察。事实上,这项研究[8]并不打算在这个iNSIP族群,以评估自身免疫。此外,这些患者属于一个亚洲人群,不像我们的研究高加索人群,并没有任何资料关于iNSIP自身免疫可能的种族差异。尽管上述文献[的方法之间的差异7,8,25]和我们目前的研究,这些研究结果似乎共同支持这一假设的自身免疫性背景可能发挥iNSIP的发病机制中起重要作用,而iNSIP可能代表一种自身免疫性疾病的早期肺癌的表现,如前面假设的[五],虽然精确的发病机制仍不清楚。
CTD和自身免疫性甲状腺疾病之间的关联是公认的。最常见的一种是类风湿性关节炎,斯耶格伦综合症和自身免疫甲状腺炎[协会26,27],和CTD的发生率似乎更高,从自身免疫性甲状腺炎患者[28]。具体理由来调查我们iNSIP患者的甲状腺自身免疫性疾病,是基于对甲状腺疾病的可能联系的假设,因为肺和甲状腺份额甲状腺转录因子-1,它在这两个甲状腺的发育和生理作用和肺。我们对在iNSIP自身免疫性甲状腺炎的发展数据支持描述NSIP和慢性/自身免疫性甲状腺炎[的关联单个病例报告29,三十]。的组织病变甲状腺自身免疫性甲状腺炎(器官特异性自身免疫性疾病),以及在干燥综合征唾液腺和泪腺都相当相似,示出特征性局灶性或弥漫性T-淋巴细胞浸润[31,32],提示这两种疾病共享致病途径。有趣的是,NSIP还典型地示出了在肺间质T-淋巴细胞浸润,局灶性B细胞积累和纤维化[沿着1]。根据这些意见,我们推测,“iNSIP”可能是一个至今无法识别的器官特异性自身免疫性疾病,如自身免疫性肺炎,而不是潜在的自身免疫性疾病[7]。然而,我们都知道,有介绍,目前,要么没有真正的证据证明或排除这种假设。
本分析的iNSIP人口表现出临床相似研究人群更最近描述的[五,8],与随访[从不吸烟的中年女性,拥有大量稳定的肺功能的优势4,33]。与公园的比较研究等。[8],我们发现CTD发展的发生率较高随访期间(在我们的分析,包括CTD和UCTD一总数的33%,因为在他们的研究与10%相比,包括CTD和混合CTD),也许作为我们的系统检测和/或因发展自身免疫性疾病可能的种族差异的方法的结果。此外,我们的自身免疫性结果和公园之间最重要的区别等。[8]为自身免疫性甲状腺炎的高发生率,我们发现(总计26%,占几乎总自体免疫疾病的一半),这是既不考虑,也没有在先前的研究调查了[8]。
本研究有一些局限性,如下:它是一个描述性研究,只是猜测可能在发病机制和包括数量相对较少的患者。然而,虽然本分析的人口相对较少,这是细心刻画在一个多学科的方法,而且必须强调的是iNSIP是一种罕见的疾病,因此,是相当困难的收集大量的病人。本分析只在患者完全自身免疫性信息制成(名患者被排除,因为不完全的数据),这可能会导致“完全壳体”分析偏压,如先前突出显示的[34]。然而,即使这些患者排除在外没有任何开发的自身免疫性疾病,发展自身免疫性疾病的病例百分比仍然已经超过三分之一的总研究人群的。相反,考虑到时间的平均间隔时间来开发一种自身免疫性疾病为22个月,范围从12到72个月iNSIP初步诊断,我们的一些包括患者的潜在可能仍然在未来开发一种自身免疫性疾病。
尽管有这些限制,本研究是迄今唯一的分析长期向上随访患者iNSIP,其特征在于通过外科肺活检过程中呈现的自身免疫性疾病的小心和系统收集的血清学和临床数据,以及与最后的诊断基于在一个多学科的方法。这项研究的结果强调患者的随访iNSIP,包括甲状腺疾病完整的自身免疫性评估的必要性。因此,自身免疫性甲状腺炎的这一研究人群的病例26%的发展代表了新的发现。据我们所知,在iNSIP以前没有发表的论文是至今为止这一发现。有关组病人谁没有发展任何自身免疫性疾病的数据(年龄,吸烟为主)可能支持其他NSIP表型的假设,有可能吸烟致病,如先前建议[9,10]。
总之,我们在这里提出iNSIP的最大的患者群到目前为止,系统研究了自身免疫性疾病的发展。该研究强调在最初诊断为“特发性” NSIP患者自身免疫的一种表现的高患病率,并增加自身免疫性甲状腺炎现有文献的一个引人注目的发病率,这表明长期随访多学科的临床方法与评价用于自身免疫性疾病是在这些患者中是强制性的。虽然,由于数据有限,一个明确的结论无法得出,这项研究表明iNSIP和自身免疫性疾病的临床实体之间的可能联系。未来的研究应该证实这些结果。
致谢
作者非常感谢M. Buccioli对他有帮助的援助,我们的肺脏病学单位的数据管理。
脚注
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利益声明
没有宣布。
- 收到二〇一〇年六月二十〇日。
- 公认2011年1月7日。
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