摘要
本研究的主要目的是评估3周治疗与噻托尼亚植物在慢性阻塞性肺病(COPD)中的步行能力的影响。
在熟悉研究程序后,在一项双盲平行组研究中,36例患者随机接受18 μg噻托溴铵每日1次或匹配的安慰剂。测定给药前(谷期)和给药后2小时的肺功能。然后完成了一次耐力穿梭机行走。治疗3周后重复上述步骤。在运动过程中监测呼吸参数。
3周时,噻托溴铵与安慰剂相比显著改善步行耐力时间,平均±1sd组间差异为128±141 s (p=0.017)。3周时,1秒内用力呼气量(FEV)的低谷值1)和强迫肺活量(FVC)较安慰剂明显改善。在第一次给药和治疗FEV 3周后,噻托溴铵的剂量后反应在统计学上优于安慰剂1、肺活量和吸气量。噻托溴铵显著改善了步行结束时的通气和潮气量。
3周噻托溴铵可使COPD患者获得更大的步行耐力。FEV的改善1,最大的通气和潮气量可能有助于这种增强的运动能力。
噻托溴铵、阿昔地铵、沙美特罗和福美特罗等长效支气管扩张剂对改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的运动耐量有效。在精心设计的、随机的、安慰剂对照试验中,这些支气管扩张剂已令人信服地证明,在恒定负荷循环耐力试验中,COPD患者的耐力时间、呼吸困难和恶性通货膨胀[1-5.].尽管与这些药物相关的症状和功能益处被认为与临床相关,但在这方面仍有重要问题有待解决。例如,我们不知道观察到的骑车能力的提高是否会转化为日常生活中不同活动(如步行)的更好表现。
我们最近在临床试验中记录了耐久性穿梭步道(ESWT)的响应能力,以检测IPratropium Bromide施用后功能状态的改善[6.]和Salmeterol [7.]。ESWT似乎是一种运动测试方式,特别适合于评估COPD药物治疗的疗效,因为在这种情况下,它比6分钟步行试验更有反应[8.与骑自行车相比,它可能与日常生活活动更相关。基于这些观察,我们推断噻托溴铵也应该改善COPD患者ESWT期间的步行时间。
本研究的主要目的是在3周时比较噻托溴铵与安慰剂改善COPD患者步行耐力时间的疗效。次要目标是评估第一次用药后耐受时间的变化,以及第一次用药后和第3周与基线相比肺功能的变化。我们还评估了与基线相比,研究治疗对3周运动的生理反应的影响。
材料和方法
学习人口
本研究纳入年龄≥50岁、临床稳定的COPD患者,1 s内用力呼气量(FEV)1预测,一个fev,预测≤70%1/强迫肺活量(FVC) <70%,吸烟史≥10包年。排除标准:1)近2个月COPD加重;2)哮喘病史;3)在休息或运动时进行辅助氧治疗或显著的氧饱和度降低(动脉氧饱和度<85%)。有左心室功能障碍病史(左心室射血分数<50%)、过去5年内诊断为癌症、影响行走能力的神经肌肉或运动障碍的患者也被排除在外。在研究方案期间出现COPD加重的情况下,患者按照研究人员的建议进行治疗并退出研究。之所以这样做,是因为在这项为期3周的研究的主要终点评估之前,患者没有时间完全康复。在研究期间,患者没有参与肺康复。研究方案由机构伦理委员会批准,并获得每位受试者签署的知情同意。
研究设计
这项单中心、双盲、随机、平行组研究需要五次访问研究设施。所有研究程序,包括招募患者,都是在加拿大魁北克的魁北克心脏病和肺炎大学研究所进行的,这是魁北克省东部的一个三级护理医院,是呼吸系统疾病的转诊医院。第一次随访包括复查同意表、肺功能测试和一次最大增量穿梭行走测试(ISWT)。接下来的两次访问被用来让参与者熟悉ESWT和建立他们的基线耐力时间。熟悉的目的是减少学习效果,这种学习效果通常发生在一个人多次完成相同的耐力测试时[9.].如果患者在第2次和第3次随访时的耐受时间(>2分钟或10%)不能重现,则可以在随后的随访中进行一次额外的ESWT。如果即使进行补充随访也不能达到重现性,则排除患者。如果患者在最大步行速度下的耐力时间为>20分钟,则排除该患者。
在第4次随访时,患者随机接受安慰剂或噻托溴铵(Spiriva®;使用HandiHaler®设备(Boehringer Ingelheim GmbH, Ingelheim, Germany)进行为期3周的治疗,剂量为18 μg,每日1次,采用双盲方式,安慰剂和活性药物的外观相同。研究药剂师使用随机表进行随机化。研究用药由药剂师提供,药剂师确保分配的保密,并记录每个招募患者的分配组。在第一次研究剂量吸入前(给药前)和120±20 min后(给药后)进行肺功能检测。然后进行ESWT。患者在研究期间获得足够的药物治疗并出院。3周后,在第5次来访时完成同样的程序。
在整个研究中,如果在试验前使用≥4周,则允许使用以下药物:按需短效β2-激动剂(6小时前停药2-5次),长效β2- agagists(停止48小时前参见2-5),吸入皮质类固醇,以及长效β的组合2- agagists和吸入的皮质类固醇(停止48小时前参见2-5)。将脱噻吩的患者切换到溴化醛40μgQ.I.D.≥试验前4周。异丙托溴铵在第2次和第3次访视前6小时内未被使用,在第4次访视前6小时和研究剩余时间内不允许使用。茶碱是不允许的。
结果变量
这项研究的主要结果是3周时耐力时间的变化(来访5次)相对基线(最后的熟悉ESWT)。次要结果包括:1)第一剂研究用药后耐受时间的变化(来访4)相对基线;2)第3周(随访5次)时的谷期(给药前)肺功能与基线(随访4次时的给药前值)比较;3)第一次给药(访问4)和最后一次给药后肺功能与基线相比的变化;4)与基线相比,研究治疗对3周运动后生理反应的影响。
研究过程
肺功能测试
标准肺功能测试,包括肺活量、肺容量和一氧化碳扩散能力(D.L,有限公司)在首次到访时,根据先前所述的指导方针进行测量[10-12].将结果与来自欧洲共同体煤炭和欧洲呼吸协会(ERS)的预测正常值进行比较[188bet官网地址13].在第4次和第5次用药前和用药后120±20分钟重复测量肺活量和肺体积。
ISWT
用ISWT测定峰值行走能力。正如Singh.等等。[14,试验是在一个10米长的平坦跑道上的封闭走廊中进行的。疗程由两个锥体确定,每个锥体位于距离两端0.50米的位置,允许患者绕圈行走,避免方向突然改变。病人按照预先确定的节奏行走,这是由每个疗程结束时发出的音频信号决定的。行走速度最初设定为0.50 m·s-1再增加0.17 m·s-1每分钟一分钟,直到病人达到症状限制的最大容量。患者接受标准化的指导,尽可能长时间地行走。在测试过程中提供鼓励以确保最大的性能。
ESWT.
用ESWT测定步行耐力。是在与ISWT相同的课程上按照已公布的指引进行的[15].在90秒的热身后,将步行速度设定为峰值摄氧量的80% (V.O.2),正如ISWT预测的那样。在每次ESWT之前,患者接受标准化的指导,尽可能长时间地行走,尽管预先确定的最长步行时间为20分钟。由于鼓励对行走表现的影响已经得到证实[16],在整个测试中没有给予患者对患者没有鼓励。再现性标准在连续ESWTS之间以≤2分钟或10%设定。最终措施是耐力时间,表达以秒为单位,不包括90-S的预热期。ESWT被监督而不知道肺活量的结果。该试验的提议的最小重要差异为65秒(95%CI 45-85 S)[17].
生理指标
在每次运动试验期间,使用便携式代谢系统(Jaeger Oxycon Mobile,;Viasys Healthcare GmbH, Hoechberg, Germany)。该系统轻巧紧凑,可在运动过程中逐呼吸测量肺气体交换参数。它由口罩、心电图记录仪、脉搏血氧计、电池、发射单元和接收单元组成。每次测试前都对体积传感器和气体分析仪进行校准。使用改良的10点Borg量表评估休息和运动结束时的呼吸困难强度和腿部疲劳感[18].在运动试验期间,每隔2分钟用此量表评估呼吸困难的强度。在每次测试结束时,患者被要求确定停止测试的主要原因。
统计分析
结果报告为平均值±sd,除了用于清晰起见的标准错误的图中。样本大小计算基于的前提是,在行走耐久时间与噻托铵的改进应该是相似的大小以与在先前的研究异丙托溴铵(164个或多个)具有类似的标准偏差看出(177个s)实施6.].通过双尾统计检验,计算出每个治疗组需要17名患者才能达到0.80的幂次,p=0.05显著性。考虑到25%的损耗率,我们计划招募45名患者进行这项研究。组间基线特征比较采用非配对t检验。分类变量采用卡方检验。正态性假设通过夏皮罗-威尔克检验得到验证。在适当的时候计算组间差异。治疗对步行耐力时间的影响用重复测量方差分析进行分析,其中校正测量时间特有的异质残差模型。采用重复测量方差分析模型分析运动过程中肺功能参数和生理变量的变化。Isotime定义为ESWT期间基线和3周(随访5)时达到的最新运动时间。 Significance level was set at p=0.05 for all analyses.
结果
主题
研究流程图如图所示图1.68例患者被筛选,32例因各种原因被排除。因此,在第4次随访时,36例患者与噻托溴铵或安慰剂以1:1的比例随机分组。每组均有1例患者因COPD加重而未能完成治疗方案。因此,34例患者构成分析集,噻托溴铵组17例,安慰剂组17例。主题特征见表1.∼70%的参与者是男性。平均而言,患者有中度至重度气流阻塞,伴有轻微的恶性通货膨胀、气体积聚和气道收缩D.L,有限公司在休息的时候。峰symptom-limitedV.O.2降低,平均只有17 mL·kg-1·敏-1,并且透气储备用均衡的通风/最大自愿通气率> 90%降低。基线耐力时间为390-400秒。除了与对照组相比,噻托溴铵组中较高的体重指数外,两组对于基线特征良好匹配。
![图1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/2/265/F1.medium.gif)
研究流程图。S.p O2:脉搏血氧仪测量动脉血氧饱和度;FEV1:1 s中强制呼气量。
耐力时间和步行距离
第一次研究用药后和治疗3周后,组内步行耐力时间的平均变化显示在图2A,虽然提供了3周的行走续航时间的个人变化图2B..在第一剂量之后,与噻托溴钠组(38±142秒)或安慰剂组(-29±124秒)相比,行走耐久性时间没有显着变化。治疗3周后,与基线(132±166秒)相比,噻托吡钠与步行耐久性时间的显着改善有关(132±166秒),安慰剂组没有变化(4±111秒)。组差异(TiotroPium-AlaceBO)的差异为128±141(p = 0.017)。12(71%)中有17例中的患者在活性治疗组中改善了它们的行走耐力时间,超出了这一结果参数的最小重要差异(65秒),而在17中只有四个(24%)的这种改善程度安慰剂组患者(p = 0.006)。
一群)意味着±SEM.在第一次剂量和3周后的步行耐力时间和3周后的变化与基线值相比,B)行走续航时间的个体变化在3周内。B中的灰色和黑色水平线分别代表安慰剂和噻托米群中看到的群体平均变化,而虚线代表耐力梭式步行试验(65秒)的最小重要差异。步行耐久性时间的改善之间的群体差异在3周内统计学意义,而单剂量后没有差异(p = 0.12)。#:组比较P = 0.017。
肺功能测试
噻托溴铵与安慰剂对肺功能的比较作用见图3.3周时,FEV的低谷值1与安慰剂(TiotroPium-Appybo)相比,噻托吡钠分别与噻托吡钠(Tiotropium-Appybo)进行显着改善,分别为80±111ml(p = 0.05)和174±264ml(p = 0.043)。与安慰剂相比,谷次官能残留能力(FRC),残留体积(RV)和总肺容量的总肺容量趋于较大,但群体比较与统计学意义没有达到统计学意义。在第一次研究药物和3周后,对噻托米钠的后剂量反应统计学优于安慰剂。在3周的组之间差异均为:FEV1(129±131毫升;p=0.002)、FVC(295±292 mL;p=0.008),吸气量(151±217 mL;p=0.03)和RV(-287±500 mL;p = 0.06)。与安慰剂相比,噻托溴铵剂量后3周FRC的减少在数值上是重要的(-199±547 mL),但这种差异没有达到统计学意义。在整个研究中,总肺活量的变化很小,没有统计学意义。
均值±SEM.静息肺功能改变。与基线相比,a) 3周(来访(V)5)的低谷反应,以及研究后第一次给药(V4)和c) 3周后(V5)的用药反应。FEV1:强制呼气量1秒;FVC:强迫致命能力;IC:吸气能力;FRC:功能剩余容量;RV:剩余体积;TLC:总肺部容量。#: p = 0.05;¶: p = 0.06。*: p < 0.05;* *: p < 0.01。
讨论
本研究提供了额外的确认,即ESWT能够在COPD患者的支气管扩张后检测功能变化。噻托溴铵,一种长效的抗胆碱能支气管扩张剂,显着提高了3周治疗后中度至严重的COPD患者的行走能力。在促进肺放气的同时也显着增加了呼气流动和吸气能力。本研究提供了第一次确认,TiotroPium提高了足以在COPD患者患者的这种结果的最小重要差异之外的行走能力。
ESWT是一个简单的现场运动测试,最初开发以评估COPD患者的运动能力[15].最近,我们评估了这种运动测试模型的评价属性[6.-8.].我们证明ESWT在检测COPD患者支气管扩张后的功能状态改善方面比恒定负荷循环运动试验更敏感[6.].这种观察说,行走是一种良好的运动方式,以检测残留症后的功能状态改善,其他调查人员进一步证实了[19].这种观察的一个可能的机制是步行,而不是循环,诱导显着较少的QuadRiceps疲劳[6.那20.,这是一种阻止支气管扩张以充分转化为更好的运动能力的现象[21那22].噻托溴铵对ESWT行走能力的相对改善幅度(32%)大于ISWT (11%) [23].这与一种观念是一致的,即持续的基于负荷的锻炼方案比增量的最大测试更有响应性[24].
ESWT的另一个吸引人的特点是,步行是一项与日常生活相关的活动。先前的研究已经证明噻托溴铵可以提高6分钟的步行距离[25]及增加的穿梭步行距离[23,但这些改善的幅度很小,且临床意义尚不明确[26那27].相比之下,与安慰剂相比,三周噻托品治疗后步行耐力改善了128秒,这在临床上是重要的,因为最近有研究表明,患者很可能感知到ESWT耐力时间平均65秒(95% CI 45-85秒)的变化[17].在此背景下,本研究提供了噻托溴铵对行走能力影响的临床相关信息。我们还注意到第一次服用噻托溴铵后行走能力的改善很小。这与该药物的药理学相符,也与先前的研究相符,该研究表明噻托溴铵在单次给药后增强运动的效果是适度的,并在3 - 6周期间逐步增加[1那3.那23那25].
Tiotropium对本研究中观察到的肺功能的影响通常与该支气管扩张剂报道的呼气流量的预期改善一致。然而,肺放气的幅度略微小于在≥120%pred的基础上选择患者的两项研究中[1那3.]并且其中平均frc为160-170%。在本研究中,基线恶性通货膨胀不是参与的先决条件,平均frc为135%pred;因此,可能减少观察明显肺放气的可能性。
使用便携式代谢系统监测行走期间的生理反应使得可以探讨用支气管扩张的步行能力改善的机制。在这项研究中,在用噻托尼亚治疗3周后,我们观察到ESWT结束行使时通气和潮气量的显着增加。这些改进可能与提高的最大自愿通气能力相关,这两种压缩趋势都有改善的最大呼气流量和由于空气捕获的减少而增加的吸气能力[28].支气管扩张的基本益处是运动过程中的操作肺量减少[28那29].尽管我们没有测量运动时的吸气量,但运动前休息时吸气量的提高表明患者在运动开始时的肺容量较低,这一优势预计将在整个运动期间保持[28].此外,在异象和端部运动中的潮气量的膨胀可能是运动过程中减少机械约束和操作肺量的反映[28].这种对潮气量的影响是重要的,因为它与提高运动耐力有关[28].
一些方法论意见应了解我们的研究,以帮助其解释。虽然我们对评估对支气管扩张的反应时的ESWT的经验是有利的[6.-8.],这些研究是在单一中心进行的,这项运动测试模式在多中心环境下的可行性仍有待证实,就像先前在耐力自行车运动测试中所做的那样[1那3.那5.那30.].在病人不是静止不动的行走测试中,吸气量的测量也更具有挑战性[7.].这可能被视为步行试验作为一项运动研究的结果测量的潜在限制,而全面的生理评估被认为是一个重要的目标。研究样本量太小,无法充分探索运动过程中的感官反应。tiotropium观察到的改善呼吸力学的预期结果是同时呼吸困难的减少,但这在本研究中不能得到证实。然而,尽管噻托溴铵增加了耐力时间,但两组之间在运动结束时呼吸困难评分相似,这可能表明噻托溴铵治疗后行走时呼吸困难的增加率降低了。更大规模的临床试验将有助于解决噻托溴铵对行走时呼吸困难的影响。我们没有进行真正的意图治疗分析,因为根据研究方案的预先规定,两名出现疾病恶化的患者被排除在分析之外。该分析策略与评估支气管扩张对COPD运动耐量影响的研究一致[3.那5.].虽然样本量足以提供清晰的研究问题的答案,但探讨了COPD患者各种亚组的运动增强效果并不足够大。我们承认我们研究的短期持续时间。考虑到噻托米钙随着时间的推移而保持血管紧节炎特性[31,我们怀疑这种药物增强运动的效果也应该长期持续。然而,为了解决这一问题,有必要进行一项适当设计的研究,以评估噻托溴铵对COPD患者行走能力的长期影响。
综上所述,本研究证明噻托溴铵在治疗3周后能够显著提高COPD患者的行走能力。减少导致肺紧缩的气道阻塞,增强最大通气和运动末期潮气量有助于增强运动能力。这项研究支持ESWT在评估COPD患者干预的功能增益和生理影响方面的作用。
致谢
作者承认了M. Bélanger, M-J的帮助。Breton, B. Jean和J. Picard(均来自加拿大大学心脏与肺研究所Québec, Québec)进行了这项研究。他们还感谢E. Nadreau提供的技术支持,以及G. Daigle和S. Simard (Université Laval, Québec)提供的统计援助。
脚注
支持声明
这项工作得到了勃林格殷格翰和辉瑞(加拿大)不受限制的教育拨款的支持。主办方(勃林格殷格翰和辉瑞)没有参与研究设计、数据收集、分析或解释。主办方有机会阅读和评论手稿,而作者没有义务将任何建议纳入最终版本。本研究注册于Clinicaltrials.gov.标识符号码NCT01307189.
感兴趣的语句
V. Pepin和F. Maltais和本研究的兴趣声明可在以下网站找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年4月6日。
- 公认2011年5月27日。
- ©2012人队