摘要
在骨髓恶性肿瘤中不需要使用类固醇,并且在急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者中仍然存在争议。我们试图评估由急性单核细胞白血病(AML Fab-M5)引起的Ali / Ards患者的地塞米松通过要么是白血病抑制,要么是白血病浸润。
2005年至2008年,连续20例患者在化疗和重症监护病房(ICU)管理中加入地塞米松(每6小时10 mg,直到中性粒细胞减少),并将其数据与20例历史对照组(1994-2002年)进行比较。ICU死亡率是主要标准。我们还比较了呼吸恶化率、需要换气和医院感染。
17例(85%)有高白细胞增多,19例(95%)有白血病团块,20例均有严重的全血细胞减少。所有患者在AML FAB-M5诊断前均有呼吸道症状和肺浸润。与历史对照组相比,地塞米松治疗的患者ICU死亡率显著降低(20%)相对50%;P =0.04),呼吸恶化趋势较轻(50%)相对80%;p = 0.07)。地塞米松的感染率没有显著增加。
总之,在患有ALI / ARDS相关的ALI / ARDS与AML FAB-M5相关的患者中,将地塞米松加入常规化疗似乎有效和安全。这些结果保证了地塞米松的受控试验相对安慰剂在AML FAB-M5非感染性肺浸润患者中的作用。
在急性白血病患者中,多达一半的患者在疾病早期经历了呼吸事件[1,2].在这种情况下,发展为需要呼吸支持的急性呼吸衰竭是一种严重的并发症,不仅经常是致命的[3.,4]但还延迟了最佳化疗的给药[5].
在急性白血病和肺浸润的患者中,必须掌握和治疗感染[3.].然而,恶性肿瘤可直接累及肺。在骨髓单核细胞或单核细胞急性白血病患者中,白血病相关的肺受累是常见和严重的[6- - - - - -8].诊断依赖于广泛测试的负面调查结果,用于主要传染性和非缺陷原因。白血病相关的肺部涉及包括肺白血病,白血病肺渗透和裂解肺病[9- - - - - -18.].我们之前报道了20例急性单核细胞白血病(AML;法-美-英(FAB)分类M5)患者在恶性肿瘤早期表现为白血病浸润或白细胞抑制[8].所有患者在化疗开始后数小时内均出现肺溶解病。机械通气和死亡率高,表明需要制定更好的治疗策略。除了早期重症监护病房(ICU)管理,最好的支持治疗,和快速细胞减少通过水合和化疗,预计抗炎疗法将有助于改善这些患者的结果。
类固醇治疗已用于预防高危患者急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其效果不一[19.],短期治疗早期严重急性呼吸窘迫综合征[20.,用于持续性ARDS患者的抢救治疗[21.,22.].在AML FAB-M5患者中,类固醇可能会减少细胞因子和氧化剂的释放、细胞与内皮细胞的黏附以及间质内的细胞变性[15.].类固醇可以限制初始肺损伤的程度,正如在所有-患者中所显示的那样反式-维甲酸(ATRA)综合征[23.],预防松解性肺病。
本研究的目的是评估在AML fabm - m5和白血病肺受累引起的急性肺损伤(ALI)/ARDS患者的化疗方案中加入地塞米松是否能改善生存,减少呼吸恶化的发生率和呼吸支持的需要。
患者和方法
连续患有新诊断和以前未经治疗的AML FAB-M5的患者于2005年1月1日至2008年12月31日入院,急性呼吸衰竭均有资格参加。主要含有标准如下:1)细胞学记录的AML Fab-M5(根据世界卫生组织分类,骨髓中≥20%的白细胞爆炸,单核细胞包含> 80%的非结段细胞);2)AML Fab-M5最早阶段的呼吸系统症状和肺浸润;3)ICU入院呼吸率定义的急性呼吸衰竭> 30,氧饱和度<90%或呼吸窘迫的迹象;4)ICU入院前没有化疗;5)没有感染的临床或微生物证据。我们的机构审查委员会(法国巴黎圣路易斯教学医院)批准了令人潜在的AML案件的预期数据收集,该案件是根据赫尔辛基宣言进行的委员会协调国际会议和良好临床实践指南进行的。通过加入地塞米松,修正了在疾病最早阶段的非排感肺表现患者治疗AML Fab-M5患者的方案。所有患者均被告知所有患者AML FAB-M5的诊断,肺表现与白血病有关的可能性,以及使用地塞米松添加到常规化疗中以限制Ali / ARDS严重程度的严重程度和预防裂解肺肺肺部肺肺部。
ICU管理由重症监护医师和血液科医师共同提供。所有患者接受了以蒽环类药物和阿糖胞苷为基础的诱导化疗方案。根据以往治疗急性早幼粒细胞白血病的高白细胞患者的经验,地塞米松优于甲基强的松或氢化可的松[24.].地塞米松(每6小时10毫克I.v.)直到白细胞减少(<1 1×109·L−1)发生。ICU管理包括最佳的辅助氧、无创通气和/或有创机械通气[25.]以及其他寿命维持治疗方法[8,26.].所有患者均接受痰液、诱导痰、鼻咽异物、血液和尿液中病原体的无创检测[25.,27.].所有患者超声心动图正常。需要气管插管的患者常规行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)。所有患者均使用覆盖社区获得性病原体的抗生素(第三代头孢菌素或哌拉西林-他唑巴坦加大环内酯/喹诺酮)7天,尽管所有检测的感染结果均为阴性。
变量中列出表1和2被预期收集。所有研究患者都知道ICU和医院出院的重要地位。
安全评估包括大多数患者与医院获得的细菌或机会主义感染的患者的比例。
统计分析
数量参数报告为中位数(四分位数范围; 25-75百分位数)和定性参数作为数字和百分比。在给予地塞米松和20名历史对照(以前发表)的20名患者之间进行了比较,他们接受了没有类固醇的同样治疗。ICU死亡率是主要的评估标准。使用CHI平方测试或Fisher的确切测试进行比较分类变量。使用Mann-Whitney U-Test或Wilcoxon测试进行比较连续变量。
使用逻辑回归模型评估患者特征和医院死亡率之间的关联。使用逐步前向选择进行多变量分析,以引入通过单变量分析的P值<0.20的变量。然后,检查省略每个剩余变量之后的似然值的不存在显着增加。使用Hosmer-Lemeshow统计来评估FIT的良好。赔率比率和其95%的置信区间被计算。P值<0.05被认为是统计学意义。使用SAS 9.1软件包(SAS Institute,Cary,NC,USA)进行分析。
结果
2005年1月至2008年12月,圣路易教学医院收治了450例新诊断的急性髓系白血病患者,其中45例(10%)为AML FAB-M5,其中20例(44%)因白血病诊断前发病时出现呼吸道症状,化疗开始前需要住进ICU (无花果。1).在这20例患者中,11例因急性呼吸衰竭直接入院ICU, 9例在入院12(6-36)小时内从血液科病房转院。14例患者在ICU期间诊断为AML FAB-M5。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/3/648/F1.medium.gif)
病人流程图。ICU:重症监护病房;AML5:急性髓细胞白血病FAB-M5。#:研究时期从1994年1月到2002年7月,从2005年1月到2008年12月。
如同报道表1,男13例,女7例,中位年龄42(33-60)岁。均无合并症。所有患者均出现严重急性呼吸衰竭,伴有呼吸急促和严重低氧血症。胸片一致显示弥漫性肺浸润。简化急性生理学评分II版评分为39(29-50)。所有20例患者均发热,除1例外,所有患者均有白血病团块的物理证据。实验室检查结果包括17例患者白细胞计数高,16例患者循环原细胞,血小板计数<50 1×109细胞·L.−1在12。3例无高白细胞血症的患者均<10 1×109细胞·L.−1没有循环的原细胞。7例患者存在弥散性血管内凝血。
如图所示表2,化疗开始后数小时内,10例患者无呼吸状态恶化或需氧量增加,10例患者氧合状况恶化,需要有创机械通气。另一名患者因复杂的室性心律失常而需要插管和通气。ICU住院时间中位数为7天(3.5-14天)。ICU和医院的生存率均为80%(4例死亡)。所有16名幸存者在中性粒细胞减少症恢复并接受巩固化疗后病情缓解,1年生存率为60%(8例死亡)。
在历史对照和地塞米松治疗的患者之间,基线特征没有显著差异(表1和2).特别是,两组之间呼吸衰竭的严重程度和白血病的特点是很平衡的。
地塞米松组icu内死亡率显著低于对照组(20%)相对50%;p = 0.04)。在地塞米松治疗组中,我们发现与对照组相比,呼吸状态恶化的发生、增加氧流量的需要和呼吸支持的需要减少(无花果。2).化疗开始后,只有4名(20%)接受地塞米松治疗的患者呼吸状况恶化,而对照组为20名(100%)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/3/648/F2.medium.gif)
地塞米松治疗对临床结局的影响。地塞米松组的另一名患者因复杂心律失常接受了通气治疗。▒:dexamethasone-treated病人;▪:历史上的控制。ICU:重症监护病房。*: p < 0.05;* *: p < 0.01。
地塞米松治疗与医院获得性细菌或侵袭性真菌感染的增加率无关。
表3报告了与ICU死亡率相关因素的多因素分析结果。ICU住院时脉搏血氧仪测量的较高呼吸频率和较低动脉血氧饱和度与ICU死亡率独立相关。多因素分析显示,地塞米松治疗与ICU死亡率下降趋势相关。
讨论
我们评估了地塞米松治疗在AML Fab-M5和非肺渗透患者中的疗效和安全性。与未接受地塞米松的历史对照相比,患有地塞米松的患者对化疗起始后肺部受累的严重程度和较低的呼吸状态恶化率降低。在地塞米松治疗的患者中,ICU死亡率低于历史对照。
患有急性髓性白血病患者的肺部白细胞,并且迅速增加白细胞计数[10.,11.],并且当计数超过200 1×10时始终存在9细胞·L.−1[12.].肺白细胞淤积导致内皮损伤和微血管浸润激活,伴有高黏度、白细胞微血栓、氧窃血和缺氧[13.- - - - - -15.].白血病肺渗透发生在患者或没有高血压症的患者中。这一事实表明,爆炸的类型和对肺内皮的亲和力都可能是肺损伤的原因[8,28.].尸检研究表明,在血管腔内聚集了冲击波[29.].渗透通常沿支气管血管束,角间隔和胸膜间质组织沿着淋巴管线进行遵循淋巴管线[16.- - - - - -18.].最后,作为急性肿瘤溶解综合征的一种表现,溶解性肺病可在化疗开始后立即或早期发生。溶松性肺病导致弥漫性肺泡损伤[30.],最常见于高白细胞急性髓系白血病患者,特别是骨髓嗜酸性粒细胞异常的髓单核细胞亚型[31.].
类固醇已用于早期严重急性呼吸窘迫综合征,通过减少肺胶原蛋白和水肿的形成来改善氧合[32.,33.].然而,类固醇在持续性ARDS患者中的应用存在争议[21.,22.].类固醇是急性淋巴细胞白血病治疗方案的主要组成部分,但不用于急性髓系白血病患者[34.].在患有ATRA的幼幼儿白血病患者中,地塞米松在预防或治疗与ATRA相关的肺毒性方面非常有效[23.,35.].
患有高织菌细胞细胞骨髓白血病患者特别常见的,特别是M4和M5亚型的患者特别常见[18.].在先前的研究中,我们在白血病诊断前描述了20 AML Fab-M5患有急性呼吸衰竭的急性呼吸衰竭患者[8].所有20名患者患有化疗后裂解肺病。10名患者死亡,表明需要靶向患有初始肺损伤和随后呼吸状况恶化的病理生理机制的干预。类固醇疗法是一个很好的候选者,因为类固醇广泛用于ALI的各个子集[33.]及与化疗有关的肺毒性[23.].我们的数据表明,类固醇疗法不仅可以限制肺白血病和白血病渗透,还可以防止裂解肺病。与对照组相比,地塞米松治疗组的特征在于呼吸状态恶化,机械通气和死亡率较低。与对照组相比,我们发现地塞米松治疗组中感染没有显着增加。
我们的研究有几个局限性。我们采用了历史对照,招募期从第一个对照到最后一个接受地塞米松治疗的患者跨度为15年,在此期间,ALI/ARDS管理的变化和经验的增加可能影响了患者的结局[36.].然而,地塞米松组和对照组患者在基线时没有差异,接受了相同的血液学和ICU管理。我们的数据表明,多中心随机对照试验检测地塞米松在AML fabm5和非感染性肺受累患者中的风险/收益比可能是合理的。这种试验是否应该扩展到所有急性白血病相关非感染性肺受累的患者需要讨论。研究的第二个局限性是我们没有记录地塞米松治疗的非感染性不良反应(如。血糖控制不佳)。未来的研究需要记录所有可能的副作用。最后,我们假设所有AML FAB-M5、急性呼吸衰竭、肺浸润和感染检测阴性的患者都有白血病相关的肺受累。这反映了我们的标准诊断策略,有五个论据支持。首先,事后剖析研究证实急性白血病的非感染性肺并发症包括白质淤积、白血病浸润和溶解性肺病变[8,以及极其罕见的肺泡蛋白沉积症[37.].其次,在急性髓细胞白血病的早期阶段不会遇到机会性感染[3.].与急性淋巴白血病患者相比,AML FAB-M5和感染的患者通常具有群落遭受的细菌。我们所有的患者都会在ICU入院开始7天接受组合抗生素治疗。但是,根据我们的数据,我们不能严格排除感染的诊断事后剖析只有两个历史对照。沿着这条线,Confalonieri.等.[38报道了类固醇对严重社区获得性肺炎患者的益处。第三,我们的研究是在一组同质的AML FAB-M5患者(单核细胞亚型)和呼吸衰竭患者中进行的。在20例历史对照中,经BAL和事后剖析活组织检查是一项重大发现。我们认为,这一发现足以提示对未经治疗的AML FAB-M5和急性呼吸衰竭患者的白血病相关肺浸润保持高水平的怀疑。然而,溶解性肺病和阿糖胞苷诱导的肺毒性之间可能发生重叠。这种重叠将进一步支持类固醇治疗[39].第四,所有患者均接受无创诊断检查以排除感染[25.,27.].此外,所有插管患者都接受了支气管镜检查和BAL检查,结果一致显示弥漫性肺泡出血。第五,在我们的研究中,地塞米松患者ICU死亡率的降低支持了我们对白血病相关肺部累及无感染的假设诊断。最后,历史对照和类固醇治疗病例之间的死亡率变化可能是由于ICU管理和呼吸策略的差异。中位潮气量为9 (6-10)mL·kg−19 (7-10) mL·kg−1在类固醇处理的情况下(P值不显着)。正末端呼气压力的相应图为7(2-11)和9(5-15)CMH2o(p值不显着)。
综上所述,在AML FAB-M5患者因白血病相关肺受累导致的急性呼吸衰竭的化疗方案中加入地塞米松可显著降低ICU死亡率。此外,化疗后的恶化率和呼吸支持的需要减少了地塞米松治疗。这些结果提示地塞米松可能有效地减少白血病肺浸润和白细胞淤积,并预防溶解性肺病。我们发现地塞米松治疗没有增加感染率。虽然这些数据还不足以推荐使用地塞米松,但它们为地塞米松治疗急性呼吸衰竭且无感染证据的AML fabm5患者提供了试验依据。
脚注
支持声明
由Assistance-Publique Hôpitaux de Paris (AOM 04139)和法国重症监护医学协会资助。
感兴趣的语句
由Assistance-Publique Hôpitaux de Paris (AOM 04139)和法国重症监护医学协会资助。
- 收到了2011年5月24日。
- 接受2011年7月1日。
- ©2012年