抽象的
鉴于内皮细胞功能障碍在肺动脉高压发病机制中发挥的关键作用,我们着手确定促血管生成配体CXCL12的受体CXCR7,在人类肺疾病的血管系统中表达,并检测其在介导cxcl12诱导的人肺微血管内皮细胞反应中的作用。
通过ELISA和免疫组化学研究,检测受体和脱氧人的血浆和缺氧啮齿动物肺部的对照和解毒剂表达。功能在体外实验检测CXCR7在CXCL12诱导的肺微血管内皮细胞增殖,迁移和伤口再生和修复中的作用。
CXCR7在外植入的人高血压肺内皮中升高,循环CXCL12浓度在疾病中显着升高。我们证明肺泡缺氧类似于肺病中发现的肺泡缺氧增加了肺内皮中的CXCR7表达。此外,CXCR7是内皮细胞再生和修复和增殖的受体,介导,而信号传导通过CXCR4在趋化细胞迁移中是必不可少的。
我们的研究结果表明,CXCR7在内皮细胞增殖中发挥着关键但以前无法识别的作用,表明CXCR7介导的信号传导在肺血管疾病中可能具有功能性重要。
肺动脉高压(pH)以多种形式发生,分为不同类别,反映与疾病相关的各种原因和损伤部位[1GydF4y2Ba].不管最初的事件是什么,潜在的病因以异常的血管重塑、持续的血管收缩和增加的肺血管阻力为特征。肺内皮细胞越来越被认为是疾病中异常血管重构和血管收缩的关键因素。例如,一些啮齿动物研究表明,血管内皮生长因子受体阻断,无论是单独或联合缺氧,最终导致严重的PH值和血管病变的发展,类似于在肺动脉高压(PAH)患者中观察到的[2-4.].PAH中肺内皮功能障碍的常规模型包括常规内皮细胞损伤,由于修复失败,障碍完整性丧失以及小肺动脉瘤中的特征血管病变的发展[5.那6.].最近,有人提出循环内皮祖细胞在人类PAH血管病变病理中的作用[7.].
在最近的一项研究中,旨在鉴定在缺氧的原发性人肺部微血管内皮细胞中选择性地调节基因,我们表明趋化因子(C-X-C基序)受体7(CXCR7)在这些细胞中占据上调在体外,以及在缺氧的小鼠肺中在活的有机体内[8.].CXCR7最近被鉴定为趋化因子配体CXCL12的受体,其也是信号通过第二G蛋白偶联受体,CXCR4 [9.那10.].初步研究证实CXCR7是一种非典型趋化因子受体,没有检测到配体结合后异质三聚体g蛋白的激活[9.那10.].然而,现在已经在不同的细胞中描述了CXCR7的几种动作模式;斑马鱼的发育研究表明,CXCR7充当清除剂受体,产生CXCL12梯度,原始胚细胞迁移的原始生殖细胞[11.-13.[CXCR7可以用作瞬时转染的细胞中CXCR4的共同受体[14.那15.]而CXCR7可以用CXCR4独立发信号信号通过β-arrestin招聘(16.-18.].信号通过CXCL12现在被认为在pH的发展中是重要的;最近的研究表明,CXCR4在PAH患者的人体内皮上表达,并且在动物模型中阻断该受体可防止缺氧pH的发育[7.那19.].然而,CXCR7在人内皮细胞中的表达尚未被检测,其在cxcl12诱导的PH反应中的作用也尚未确定。因此,本研究的目的是确定CXCR7是否在人肺动脉高压疾病中表达,并检测其在介导肺微血管内皮细胞对CXCL12反应中的作用。
材料和方法
在线补充材料中提供了方法的更多细节。
人类研究
如前所述,对特发性PAH (IPAH)患者和普通间质性肺炎合并肺动脉高压(upp - ph)患者肺移植时获得的移植肺组织进行免疫组化[8.].从远离肿瘤的癌症手术中切除的肺组织获得组织学常规组织。CXCL12水平以血浆从非莫斯莫治疗(n = 15;平均47.1yrs,13名女性)中没有潜在肺病的血浆,以及年龄和性别匹配的IPAH患者(n = 15;平均年龄49.7 YRS,12女性),由ELISA(DSA00;研发系统,明尼阿波利斯,MN,USA)。所有与人类物质的实验都是由伦理委员会在Mater Misericordiae大学医院,都柏林,爱尔兰和大卫·格芬医学院的伦理委员会批准在UCLA,洛杉矶,加州,美国。
动物研究
所有动物实验均由爱尔兰都柏林大学学院动物研究伦理小组委员会批准,并在卫生部许可下进行。将成年雄性C57BL/6小鼠或Sprague-Dawley大鼠分别饲养在10%的吸入氧气中2天或3周,而对照组动物饲养在常氧条件(吸入氧气21%)的同一房间中,诱导慢性缺氧。肺样品的酶联免疫吸附试验(MCX120;(R&D Systems)和免疫组化分析在在线补充中有描述。如前所述,蛋白质染色的程度由定量立体学技术确定[8.].
细胞培养研究
CXCR7和CXCR4在调节内皮创面愈合和修复(划痕试验)、增殖(细胞计数)和原代人肺微血管内皮细胞对CXCL12的迁移(改良Boyden室)反应中的单独作用已在在线补充中进行了研究。使用CXCR7特异性抑制剂(CCX771和CCX773;ChemoCentryx, Mountain View, CA, USA)和CXCR4 (AMD3100;Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA),此前已证明能有效阻断这些受体[17.].
统计分析
使用SPSS 12.0统计软件进行统计分析。对于正常分布的数据,值报告为平均值±SEM..使用配对T检验进行两组实验中的手段的比较。对于非正常分布的数据,使用Mann-Whitney U-Test进行统计比较。使用Holm-Sidak降压进行多重比较的校正后HOC.测试。p<0.05被认为有统计学意义。
结果
与对照肺相比,CXCR7在人类肺高血压疾病中高度表达
我们发现CXCR7表达低或经常在对照科目的脉管系统中缺席(无花果。1A)但在IPAH患者的肺部普遍存在,在加厚的内嵌血管层中观察到强烈的阳性染色(无花果。1B.).CXCR4和CXCL12在IPAH微血管系统中也更高表达(无花果。1E和1小时])与组织学正常的肺(无花果。1D和1G], 分别)。我们还展示了在IPAH肺的肺泡空间中清楚地观察到的渗透细胞的第一次被染色CXCR7(无花果。2B.),而在正常肺部的这些细胞中只观察到微弱的CXCR7染色(无花果。2A).CXCR4还观察到IMAH中浸润细胞中蛋白质表达的显着增加(图2 e),而对照组织(图2 d).同样,在肺动脉高压肺的浸润细胞中CXCL12表达也增加(图2 h)与组织学上正常的肺相比(图2 g).来自第二个肺高血压患者组的肺部,UIP-pH,也显示出血管内皮中所有三种蛋白质的标记染色,并且渗透炎性细胞(代表性图像显示在补充图S1和S2中)。用适当的无关免疫球蛋白(Ig)G同种型对照,对感兴趣的三种蛋白质没有观察到阳性染色(图1和2;S1和S2;面板c, f和i)。
对照和特发性肺动脉高压(IPAH)患者肺血管的免疫染色。CXCR7 (a和b), CXCR4 (d和e)和CXCL12 (g和h)蛋白(棕色)在对照组和IPAH的肺血管内皮中表达。在组织切片上检测同型匹配抗体(免疫球蛋白(Ig)G)时,染色缺失2A对于CXCR7(C),IgG2B.对于CXCR4(F),IgG1GydF4y2Ba3例对照和3例IPAH患者的代表性图像。箭头表示血管内皮。秤杆=20μm(×100目的)。
对照和特发性肺动脉高压(IPAH)患者肺中浸润炎症细胞的免疫染色。正常对照中肺中浸润细胞的代表性图像显示,基础阳性CXCR7染色(A)在IPAH患者(B)中增加。用CXCR4观察到疾病中增加阳性染色的类似模式(对照(D)与IPAH(e))和CXCL12(控制(G)与IPAH (h))。在适当的同型对照(免疫球蛋白(Ig)G)中,未观察到这些细胞的染色2A对于CXCR7(C),IgG2B.对于CXCR4(F),IgG1GydF4y2Ba对于cxcl12(i))。显示了三种控制和三个IPAH患者的代表性图像。秤杆=20μm(×100目的)。
IPAH患者中CXCL12显著升高
来自IPAH患者的血浆中CXCL12浓度的ELISA分析表明,与非患病年龄和性匹配的对照受试者相比,患者组(n = 15)中CXCL12浓度明显升高(N = 15)(n = 15)(无花果。3.).
![图3-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/6/1415/F3.medium.gif)
CXCL12通过ELISA在人血浆中的测定。来自对照(n = 15)和特发性肺动脉高血压患者的血浆样品中的CXCL12水平(n = 15)。这种有效的促血管生成细胞因子的蛋白质水平在患病群体中显着增加。*:P <0.05。水平杆表示中值。
CXCR7,CXCR4和CXCL12在缺氧啮齿动物肺部升高
免疫组化染色显示CXCR7蛋白在常氧肺基底部表达(无花果。4A)在缺氧2天后大幅增加(10%O2)(无花果。4B.).在肺泡壁和容器内皮中清楚地观察到CXCR7免疫反应性。肺部每单位体积的肺泡壁的CXCR7染色组织的量化显示,缺氧肺的CXCR7蛋白显着高于常氧肺(无花果。4D.).同样,在常氧鼠肺中观察到基底CXCR4表达(无花果。4E)暴露于缺氧(无花果。4F.),如上所述的蛋白质染色的定量表明,与常氧相比,CXCR4蛋白在缺氧中也显着较高(无花果。4h.).CXCR7和CXCR4染色的特异性通过适当的无关IgG对照(无花果。4C.和g)。
CXCR7和CXCR4在常氧和缺氧小鼠肺中的免疫组化定位免疫组化染色(棕色)表明CXCR7蛋白在常氧肺组织中基本表达(a),并随着缺氧暴露而增加(b)。cxcr7阳性的肺泡壁内细胞体积表达为总肺泡壁体积的一部分(体积分数),并且在缺氧肺中显著升高(d)。常氧肺(e)和缺氧肺(f)中CXCR4染色的组织体积分数显示,低氧肺中CXCR4蛋白显著升高(h)。
我们接下来检查了缺氧鼠肺的CXCL12浓度和蛋白质定位。ELISA分析表明,与常氧肺相比,缺氧小鼠的全肺匀浆中的CXCL12浓度明显升高(图5).在另一组小鼠中,抗CXCL12抗体免疫组化染色显示常氧内皮细胞中CXCL12染色水平较低(图5 b).相反,当暴露于缺氧时,肺微血管的内皮为CXCL12高度阳性(图5度).用无关的兔多克隆IgG建立阳性染色的特异性(图5 d).
CXCL12鼠肺的量化和定位。a)与ELISA的常氧(n = 9)相比,CXCL12蛋白在缺氧肺匀浆匀浆(n = 10)中显着较高。*:P <0.05。免疫组织化学染色表明,在气体交换区域的常氧血管(B)内皮中观察到低基础CXCL12,其随着缺氧(C)的接触而增加。不相关的兔多克隆IgG(D)没有观察到染色。箭头表示船只。尺度条=50μm(×40目标)。
据对鼠慢性缺氧暴露,与小鼠相比,慢性缺氧暴露后,大鼠患有显着的肺血管重塑,其患者和其他物种相比,即使它们产生持续的肺动脉高血压[20.].因此,我们还研究了缺氧肺动脉高压大鼠模型中的受体表达(Sprague-Dawley大鼠暴露于10%O23周)。免疫组化分析显示,在常氧肺中CXCR7蛋白水平低(图S3a在线补充材料),而在低氧肺组织中,CXCR7染色强烈,特别是在血管内皮中(图S3b)。对CXCR7免疫反应性的立体定量证实,CXCR7蛋白表达程度在缺氧时显著升高(图S3d)。同样,在常氧鼠肺中观察到的基础CXCR4表达(图S3e)随着暴露于缺氧而显著增加(图S3f)。蛋白染色程度的立体定量显示,CXCR4在缺氧时也明显高于常氧时(图S3h)。免疫组化阳性染色的特异性通过适当的无关IgG对照(图S3c和g)得到证实。
抑制CXCR7可阻断CXCL12诱导的单分子层再生和修复
为了建立CXCR7和CXCR4在介导原发性人肺微血管内皮细胞中CXCL12诱导的反应中的潜在作用,首先证实两个受体由这些细胞表达(图6).我们接下来检查受体抑制对内皮细胞单层的再生和修复的影响;使用我们的初步浓度 - 响应实验在体外创面愈合模型显示,重组CXCL12 (10 nM)诱导创面愈合最大(数据未显示)。接下来,我们确定了CXCR7小分子抑制剂,即CCX771,是否改变了CXCL12诱导的伤口愈合反应。所示图6 b结果表明,1 μM的CCX771对创面愈合有最大的抑制作用。第二种CXCR7抑制剂,CCX773,也抑制cxcl12诱导的伤口愈合(图S4a在线补充材料)。相比之下,增加CXCR4受体拮抗剂AMD3100(0.01−1 μM)的浓度对cxcl12诱导的伤口愈合无影响(图6 c).
CXCR7抑制阻断了人肺部微血管内皮细胞的CXCL12诱导的伤口愈合。a)Western印迹分析证实CXCR4和CXCR7蛋白由人肺微血管内皮细胞表达。显示来自三个独立实验的细胞颗粒。b)特异性CXCR7抑制剂CCX771抑制CXCL12(10nm) - 诱导的原发性人肺微血管内皮细胞伤口愈合。c)CXCR4抑制剂,AMD3100对突然浓度(0.01-1.0μm)的伤口愈合没有影响。所有实验都进行了六次独立的实验。*:控制和CXCL12之间的显着差异(P <0.05);#:与其他各组比较有显著性差异(p<0.05)。
抑制CXCR7嵌段增殖但不迁移人肺部微血管内皮细胞在体外
为了进一步检查伤口愈合反应,我们下次确定CXCL12(10nm)诱导微血管肺内皮细胞的增殖,由CCX771(1μM)抑制的增殖反应(1μm)(图7).第二种CXCR7抑制剂(CCX773;1 μM)也能抑制细胞增殖(图S4b)。相比之下,CXCR4受体拮抗剂AMD3100 (1 μM)抑制CXCR4对微血管肺内皮细胞增殖无影响(图7 b).这些结果提示CXCL12通过与CXCR7的相互作用促进内皮细胞增殖,而CXCR4在此过程中不需要。
CXCR7抑制阻断CXCL12诱导的人肺部微血管内皮细胞增殖。a)CXCL12(10nm)诱导的初级人工肺部微血管内皮细胞增殖被CXCR7抑制(CCX771;1.0μm)阻断,而B)CXCR4阻断(AMD3100;1.0μm)没有显着改变CXCL12诱导的增殖效应。所有实验都进行了六次独立的实验。*:控制和CXCL12之间的显着差异(P <0.05);#:与其他各组比较有显著性差异(p<0.05)。
CXCR7的抑制对人肺微血管内皮细胞的迁移没有影响在体外
在博伊登室测定中,单独对车辆的细胞迁移低(图8),这与CXCL12 (10 nM)存在时的趋化反应形成鲜明对比(图8 b).随后的实验表明,CXCl12诱导的微血管肺内皮细胞迁移增加不受CXCR7抑制的影响(CCX771;1μm)(图8 c),用第二CXCR7抑制剂CCX773观察到类似的效果(在线补充材料中的S4C)。相比之下,CXCR4阻断(AMD3100,1μm)显着抑制内皮细胞迁移(图8 d).这些结果提示,在这两种CXCL12受体中,CXCR4在内皮细胞对CXCL12的趋化反应中是首要需要的。
CXCR4抑制抑制cxcl12诱导的人肺微血管内皮细胞迁移。显示了单独使用载体(a)或使用CXCL12 (10 nM) (b)处理的肺内皮细胞迁移的代表性图像。c) CXCL12 (10 nM)显著诱导细胞迁移,抑制CXCR7 (CCX771;1μM)。d)相反,CXCR4抑制阻断了细胞迁移(AMD3100;1μM)。所有实验都进行了六次独立的实验。*:控制和CXCL12之间的显着差异(P <0.05);#:与其他各组比较有显著性差异(p<0.05)。
讨论
鉴于内皮细胞功能障碍在肺高血压疾病的发病机制中发挥作用的关键作用,我们列出了有效的促血管生成配体CXCL12的CXCR7,CXCL12的CXCR7(IPAH和UIP-pH值)和在缺氧诱导的pH的设置中。我们首次展示CXCR7在肺血管内皮中高度表达的肺血管内皮,在IPAH患者的血浆中循环浓度明显升高。我们的研究是缺氧增加肺内皮中CXCR7表达的第一次证明在活的有机体内.此外,CXCR7在CXCL12诱导的初级肺部人类内皮细胞的反应中具有不同的作用,来自CXCR4介导的初级肺部人类内皮细胞的响应;IE。我们的数据表明,CXCR7是介导内皮细胞增殖、内皮细胞单层再生和修复的受体,而信号通路通过CXCR4在趋化细胞迁移中是必不可少的。这些结果,加上CXCR7在人类肺部疾病血管病变中的显著染色,表明CXCR7介导的信号可能在肺动脉高压疾病中具有重要的功能。
在之前的一项微阵列研究中,我们最初发现CXCR7 mRNA在缺氧小鼠肺中选择性上调在活的有机体内在系统性器官中保持不变[8.].在人类中,先前报告的CXCR7不得在正常全身器官的内皮中表达在活的有机体内但在人肾同种异体移植物抑制期间在肿瘤相关脉管系统或内皮细胞中表达高度表达[21.那22.].我们现在表明,与系统性器官的脉管系统相反,CXCR7在正常情况下存在于肺内皮上在活的有机体内.此外,肺泡缺氧与肺部疾病中发现的缺氧相似,导致肺微血管内皮细胞表达CXCR7增加。为了支持CXCR7在肺循环和体循环中表达不同的观点,我们还发现CXCR7在正常肺内皮细胞中表达在体外,虽然之前的报道表明CXCR7仅由先性细胞的内皮细胞表达,所述内皮细胞首先由促炎细胞因子激活(IE。肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β)或肿瘤或转化细胞系[10.那17.].
我们首次展示,CXCR7严重改建中高度表达人类高血压疾病的微脉管系统,如IPAH UIP-PH,而CXCR7表达较低或经常缺席的脉管系统的控制对象,表明这种途径可能参与了疾病的发病机理。我们还观察到,与对照组相比,CXCR4和CXCL12在两种高血压疾病的重塑血管中表达更高,这支持了最近的一项报道,即后两种蛋白在IPAH中特征性的同心和丛状病变中表达[7.].由于CXCR7作为CXCL12的第二受体的初始描述,几项研究已经建立了血管开发和疾病中CXCR7的重要生理功能[10.那23.].例如,斑马鱼中吗啡胆碱介导的CXCR7敲低导致血管形成中断[21.].此外,大多数CXCR7-/-小鼠或内皮细胞中有条件缺乏CXCR7的小鼠在出生时死于室间隔和心脏瓣膜畸形;在野生型动物中,CXCR7在这些部位的微血管中表达[15.].这两个研究都表明了在发育过程中对正常血管稳态的CXCR7至关重要的作用。我们现在表明CXCL12和两个受体由肺内皮表达,并且在IPAH中循环CXCL12浓度明显升高;这表明自分泌/旁静脉的作用方式可能在肺病的环境中发挥作用。与我们的发现相比,montaniet al。[24.]表明,IPAH的CXCL12的循环水平没有显着升高。这种差异的原因并不明显明显,但两项研究之间的患者群体的差异可能是一个因素。例如,最近的论文证明CXCL12浓度是依赖的年龄[25.];在我们的研究中,我们与我们的研究人群密切相关,因此这不是我们患者测量的CXCl12显着升高的因素。现在有必要进行较大的IPAH队列和其他高血压患者群体的额外研究,但是,我们在IPAH血浆中的升高的CXCL12中的发现,以及在外植入的人类高血压肺部中升高的韧带及其受体表达,与重要作用相容在PAH中的这种生物轴。
除了证明CXCR7在人类高血压疾病的严重改造的微血管内升高外,我们现在证明CXCR7在患病肺中的浸润细胞高度表达,如CXCR4。我们尚未阐明受体表达对IPAH和UIP-pH中这些细胞的确切后果;然而,CXCL12是T淋巴细胞和单核细胞的有效的化学反向剂在体外在低氧PH的小鼠模型中,CXCL12的上调已被证明可以先于单个核细胞在血管壁上的积累在活的有机体内[26.那27.].一旦进入肺部,这些细胞被认为是导致疾病发病的主要因素通过细胞因子和生长因子的局部释放,其调节常规内皮,平滑肌或患有患者或患有患者细胞的变化。实际上,PAH中血管病变中的循环促炎细胞因子和炎症浸润的升高均已熟悉[5.那6.那28.].
CXCR7信号传导在缺氧诱导的肺病中的确切作用在活的有机体内还尚不清楚。CXCL12在缺氧pH中重要的基本原则是通过动物研究成熟的,显示CXCL12信号传导的减少通过CXCR4缓解缺氧诱导的小鼠pH [19.那29.那30.].最近的一项研究还表明CXCR7阻断可以减少改造血管中C-KIT +血液细胞的缺氧诱导的血管累积[19.].我们的在活的有机体内免疫组织化学研究表明,肺泡壁中CXCR7蛋白的程度明显升高,并且在缺氧鼠肺两种肺血管中的血管内皮血管内皮(10%O22天),在缺氧pH的大鼠模型中(10%O23周),但需要进一步的研究来确定CXCR7信号传导在缺氧诱导的疾病发病机制中的确切作用。
在目前的研究中,我们证明了CXCR7信号在肺内皮细胞中的功能结果。现在已经确定CXCR7(不像CXCR4)不与G蛋白结合,一些研究报道了配体与CXCR7结合时缺乏GTP水解、钙动员和趋化作用[10.那14.].事实上,对CXC12的CXCR7介导的细胞反应尚未完全阐明,但已经证明了与CXCR7和配体/受体内化的配体结合触发β-inscrin-2关联在体外[16.-18.].内皮上的CXCR7表达涉及各种生物方法,例如肿瘤细胞的颅胸迁移和人肾祖细胞在体外[17.那31.斑马发显科期间的原始生殖细胞迁移在活的有机体内[11.-13.].此外,CXCR7信号也被证明能促进肿瘤生长在活的有机体内[10.那21.那32.]并施加促求生存和抗凋亡效应在体外[10.那31.].我们的实验现在表明CXCR7在肺内节细胞中的进一步重要作用,即细胞增殖中的作用。在我们的在体外细胞实验,CXCR7阻断显着降低了CXCL12诱导的肺内碱细胞增殖的能力,并修复和再生是受伤的内皮细胞单层,而CXCL12诱导的肺血管内皮细胞迁移不受CXCR7抑制影响,但显着抑制CXCR4封锁。在通过CXCR4抑制阻断CXCL12诱导的迁移的人肾祖细胞的归巢中,先前已经报道了受体介导的信号传导的不同作用,而CXCR7抑制阻断细胞存活[31.].有趣的是,尽管CXCL12-CXCR4相互作用负责肾祖细胞募集,但两种受体在跨内皮迁移中都是必需的,这突显了CXCR7和CXCR4信号通路之间的复杂相互作用[31.].由于正常内皮修复和血管生成所需的协调增殖和迁移,鉴于Intremal增生是高血压肺病的病态标志,这些受体的正常平衡的变化可能在pH的发病机制中是重要的。5.那6.].
有趣的是,CXCR4抑制阻断CXCL12刺激了博伊登室实验中内皮细胞的迁移,但对划痕测定中的伤口修复没有影响。然而,趋化性的理解越来越高兴(沿着化学梯度指向的单个细胞运动,如在Boyden腔室实验中测量)和趋化因子(由于存在化学物质的细胞的非定向运动,如在协调伤口闭合期间发生通过细胞单层)代表两个不同形式的迁移形式。例如,小鼠结肠上皮细胞单层的协调表皮生长因子(EGF)刺激壁闭闭合需要磷脂酰肌醇3-激酶,蛋白激酶C和JNK / SAPK活性,而趋化性(BOYDEN CHAMBER)与EGF没有[33.].这些发现表明,趋化性所需的特定信号通路与伤口愈合期间趋化因子因子因子咽部所需的特定信号途径不同。我们的调查结果现在提供了调节CXCL12诱导的趋化性的单独途径和肺部微血管内皮伤口愈合所需的趋化因子的过程。
总之,我们表明在肺中表达CXCR7的主要细胞在活的有机体内为内皮细胞,人IPAH血浆中CXCL12升高。我们还发现CXCL12可诱导人微血管内皮细胞的增殖、迁移和创面愈合体外。CXCR7和CXCR4似乎在这些后一种过程中具有不同的角色;特别是,我们报告了先前未识别的CXCR7在内皮细胞增殖和伤口修复中的功能,表明该蛋白质可能在疾病中观察到的血管病变中发挥重要作用。我们建议发信号通知通过CXCR7在疾病中肺内皮细胞对CXCL12的应答中发挥关键作用,这表明对该通路的治疗操作可能提供新的治疗机会。
致谢
感谢S. Hewage和R. Hines(都柏林康威研究所都柏林大学医学与医学科学学院)的技术援助。CXCR7抑制剂由美国加州山景市ChemoCentryx Inc.的M.E. Penfold公司提供。作者感谢参与研究的患者和工作人员。
脚注
本文提供了在线补充材料www.www.qdcxjkg.com.
支持声明
这项工作得到了卫生研究委员会和高等教育局(三级机构研究方案)和Actelion不受限制的研究补助金的资助。资助机构在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有作用。
感兴趣的语句
B. McCullagh,M.P的兴趣陈述。keane和s. gaine,以及研究本身,可以找到www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 已收到2011年3月24日。
- 公认2011年10月19日。
- ©2012年