摘要
先前的研究表明,孕妇在怀孕期间服用含叶酸补充剂(FACSs)可能会对儿童早期的喘息和哮喘产生不良副作用。我们调查了母亲使用FACSs与8岁前儿童呼吸健康和特异反应之间的关系。
参与哮喘和螨虫过敏预防和发病率出生队列研究的3,786名儿童在怀孕期间收集了母亲使用FACSs的数据。每年收集儿童呼吸道和过敏症状的问卷数据,并在8岁时测量过敏致敏性和支气管高反应性(BHR)。
总体上(1至8岁)未观察到母亲使用FACSs与(频繁)哮喘症状、喘息、下呼吸道感染、频繁呼吸道感染和湿疹之间的关联。母亲叶酸的使用与1岁时的喘息有关(患病率为1.20,95% CI为1.04-1.39),但与以后年龄的喘息无关。产前暴露于FACSs与致敏性和BHR无关。
在我们的研究人群中,除了早期喘息的风险略有增加外,我们没有发现与产前暴露FACSs相关的不良呼吸道或过敏结果。
怀孕前和怀孕期间服用叶酸补充剂可降低神经管缺陷和其他先天性异常的风险[1,2]因此被许多国家推荐,包括荷兰。
2009年,发表了两篇文章,引起了人们对孕妇在怀孕期间服用叶酸补充剂可能对幼儿的呼吸道健康造成不良后果的担忧。在挪威,Haberget al。(3.研究发现,在怀孕的前三个月补充叶酸会略微增加≤18个月大的儿童患喘息和下呼吸道感染的风险。在澳大利亚,Whitrowet al。(4研究表明,在怀孕后期(30-34周)摄入叶酸补充剂与3.5岁时哮喘风险增加以及3.5岁和5.5岁时持续哮喘风险增加有关。早期在老鼠身上的研究表明在子宫内暴露于含有甲基供体(包括叶酸)的饮食中,与DNA甲基化增加、t辅助性2型细胞因子水平升高以及随后后代过敏性气道疾病风险增加有关[5].
最近两项研究[6,7]强调有必要研究这些对较大儿童可能产生的有害影响,因为在早期诊断哮喘是很困难的。我们有机会调查怀孕至8岁期间补充叶酸的影响,并调查哮喘症状和特异反应的客观标志物,即。支气管高反应性(BHR)和致敏性,数据来自哮喘和螨过敏的纵向预防和发病率(PIAMA)研究,每年随访一次。
方法
研究设计和人群
研究人群包括1996-1997年在荷兰出生的儿童,他们参加了PIAMA出生队列研究。在基线时,从普通人群中招募的4146名怀孕女性被纳入研究。由于在获得任何关于孩子的数据之前,有183名(5%)女性失去了随访,因此这项研究从3963名新生儿开始。研究设计的详细描述已在以前发表过[8].
在怀孕期间、3个月大时和1至8岁时每年向父母发送问卷。每年有3,270至3,943名儿童完成了3个月至8岁的父母问卷调查。
在8岁时,所有仍在研究中的儿童都被邀请进行医院检查,包括抽血和肺功能测试,或进行社区检查,只包括抽血。采集了1713名儿童的血液样本,测量了常见过敏原的特异性免疫球蛋白(Ig)E;对938名儿童进行了BHR测量。根据PIAMA研究的设计,过敏母亲的孩子在受邀进行医院基础检查的儿童亚组中代表过多。结果,在有BHR数据的儿童组中,母亲过敏的患病率(65%)高于PIAMA基线人群(31%)。
在排除暴露数据缺失的儿童(n=91)和各年龄段所有健康结果数据缺失的儿童(n=86)后,用于分析的研究人群为3,963名儿童中的3,786名(95.5%)。研究方案由参与机构的医学伦理委员会批准,所有家长均给予书面知情同意。
结果评估
根据儿童哮喘和过敏的国际研究,每年的父母问卷包括有关儿童哮喘症状和湿疹的问题[9],以及呼吸道感染。定义了以下七个(二分类)结果,分别在3-8岁或1-8岁时获得,并且与前12个月有关。1)哮喘症状:至少一次喘息发作,和/或至少一次呼吸困难发作,和/或医生为呼吸或肺部问题开具吸入类固醇处方(3-8岁)。2)常见哮喘症状:“哮喘症状”合并至少四次喘息或呼吸困难发作(“哮喘症状”亚组)(3-8岁)。3)喘息:至少一次喘息发作。4)上呼吸道感染(URTI):父母报告医生诊断的流感/严重感冒,和/或喉咙炎症,和/或中耳感染。5)下呼吸道感染(LRTI):父母报告医生诊断的支气管炎和/或肺炎。6)频繁呼吸道感染(fRTI):父母报告至少三种呼吸道感染(支气管炎、肺炎、流感/严重感冒、中耳感染、鼻窦炎或喉咙炎症)。7)湿疹:在典型的湿疹部位(肘部褶皱或膝盖后,耳朵周围或眼睛周围或脚踝前)出现和消失的瘙痒皮疹。
根据8岁时的体检,确定了以下两种结果。1)致敏:血清IgE≥0.70 IU·mL−1.2) BHR:在累积剂量≤0.61 mg甲基溴胆碱时,1 s内用力呼气量下降≥20%(根据欧洲共同体呼吸健康调查方案[10])。
暴露评估
在怀孕期间进行的问卷调查中,准妈妈们被问及她们是否在怀孕期间使用特定的维生素或矿物质补充剂,包括叶酸、产前维生素(尤其是怀孕女性的复合维生素补充剂)、复合维生素和复合维生素B补充剂。研究人员将母亲使用含叶酸补充剂(FACSs)的儿童定义为四个接触组:1)仅使用叶酸补充剂(“叶酸”)(n= 1998;其中198人还服用产前维生素补充剂,318人还服用复合维生素或维生素B复合维生素);2)产前维生素补充剂(“产前维生素”)(n=287),但不只是叶酸;3)复合维生素或复合维生素B补充剂(“复合维生素或复合维生素B”)(n=199),但不包括叶酸或产前维生素;4)完全不服用叶酸,不服用产前和复合维生素/维生素B补充剂(“不服用FACSs”)。所谓“FACSs”,指的是所有含叶酸补充剂:仅含叶酸、产前维生素和复合维生素/维生素B补充剂(n=3,786)。纯叶酸补充剂含有最高浓度的叶酸(0.5毫克),产前维生素补充剂通常含有更多的叶酸(0.4毫克,100%的孕妇每日推荐摄入量),而复合维生素或维生素B复合补充剂(0.2毫克)。80%的问卷在怀孕30 - 36周之间完成(中位妊娠33周)。这些母亲与在第30周之前或第36周之后完成问卷的母亲使用FACSs的情况相似。
协变量的评估
在调查问卷中,对一些家庭和儿童特征的数据进行了评估。在这些变量中,下列变量被认为是潜在的混杂因素:性别、出生体重、胎龄、哥哥姐姐数量、母亲教育程度(低、中、高)、母亲过敏(对室内尘螨或宠物过敏、花粉热或哮喘,怀孕期间是否报告)、母亲孕前体重指数、母亲怀孕期间吸烟(怀孕前4周是否吸烟)、母亲使用除叶酸以外的其他维生素补充剂(A、C、D或E)、产前和复合维生素或维生素B补充剂,产妇分娩时的年龄、母乳喂养时间、任何人在1岁时在家吸烟(每周至少一次)、1岁时日托的类型(在家庭以外没有护理、小规模护理或日托中心护理)和地区(北部、中部或西部)。
统计分析
为了纵向评估母亲在怀孕期间使用FACSs与生命前8年7种呼吸和过敏结果之间的相关性,使用具有对数链接函数的广义估计方程(GEEs)来获得患病率(PRs) [11,12].gee考虑了同一个体重复测量之间的相关性。采用m依赖相关结构:结局指标(频繁)哮喘症状m=5;其他指标的M =7。GEE模型中包含了与年龄的相互作用项,以允许母亲使用补充剂与结果之间的关系随年龄而变化。使用对数二项回归分析来获得8岁时母亲使用FACSs与过敏原致敏和BHR之间关联的pr。PRs是暴露组(仅叶酸、产前维生素和复合维生素或维生素B复合物)呼吸结果的患病率与未暴露组(无FACSs)呼吸结局的发生率。我们还对接触任何叶酸的人进行了这些分析(三组一起接触叶酸)与流式细胞仪。此外,我们根据孕妇孕期叶酸的使用情况将儿童分为三组。由于母亲过敏被认为是一种潜在的影响因素,因此对母亲过敏进行了重复分析,并对母亲过敏和母亲使用补充剂之间的相互作用进行了测试。统计模型中包括母亲受教育程度、母亲过敏、母亲怀孕期间吸烟和哥哥姐姐数量等混杂因素,因为这些变量的组合使一些关联改变了>5%。此外,这些变量的流行程度在四个接触组之间有很大差异。有频繁哮喘症状的儿童组和无哮喘症状的儿童组进行分析。对于频繁出现哮喘症状的儿童,不能进行多变量分析,因为在这一结果上有阳性评分的儿童数量较少。p值<0.05为有统计学意义。所有分析均在SAS for Windows版本9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA)中进行。
结果
超过一半(52.9%)的孕妇服用叶酸,13.1%的孕妇服用产前维生素,10.7%的孕妇服用复合维生素,3.4%的孕妇服用复合维生素B补充剂;34.4%的人没有使用FACSs。一些怀孕的女性服用了不止一种补充剂。除FACSs之外的补充剂的使用范围从2.3%的维生素A或D到47.9%的铁。
介绍了四种暴露组的特征表1].在仅使用叶酸的组中,父母受教育程度较高,怀孕期间和1岁时吸烟的流行率较低,比不使用FACSs的组有更多的母亲期待第一个孩子。
健康结果的流行情况
除湿疹保持稳定在16%左右外,所有结局的患病率随年龄的增长而下降。哮喘症状的患病率从3岁时的23%下降到8岁时的13%,频繁哮喘症状的患病率分别从5.4%下降到2.6%。1至8岁呼吸道和过敏结果的患病率显示在表2].
母亲使用FACSs与呼吸道和过敏结果之间的关系
FACSs的使用与哮喘症状、频繁哮喘症状、喘息、fRTI和湿疹之间没有相关性。表3]显示了孕妇在怀孕期间使用FACSs与1或3岁至8岁的呼吸道和过敏结果之间的总体(整个年龄范围)估计。在对混杂因素进行校正后,叶酸的使用与URTIs (PR 1.04, 95% CI 1.00-1.09)和产前维生素的使用与URTIs (PR 1.07, 95% CI 0.98-1.17)之间存在显著的正相关。任何结果与无叶酸暴露组:哮喘症状,β=1.03 (95% CI 0.92-1.15);喘息,β=1.06 (95% CI 0.96-1.19);Urti, β=1.05 (95% ci 1.00-1.09);Lrti, β=0.94 (95% ci 0.83-1.06);fRTI, β=1.03 (95% CI 0.92-1.16);湿疹,β=0.99 (95% CI 0.89 ~ 1.10)。总的来说,估计任何之间的关联与不接触叶酸和儿童呼吸系统的结果与只服用叶酸的组相似。
为了调查母亲使用FACSs随时间的影响,使用了具有相互作用项(年龄)的模型。没有观察到明确的模式:PRs在1左右波动,没有统计学意义。在从出生到8岁的每个年龄段,叶酸补充剂的使用与呼吸结果之间的联系呈现在图1].GEE分析显示1岁时气喘风险增加,7岁时湿疹风险增加(图1])。调整后,复合维生素或复合维生素B的使用与2年的fRTI相关(PR 1.40, 95% CI: 1.01-1.93)。然而,总体估计是不显著的。
母亲使用含叶酸补充剂(FASCs)的儿童呼吸道和过敏结果的患病率(PRs)与母亲在怀孕期间没有使用FACSs的孩子。粗pr (cPRs)和调整pr (aPRs)以及叶酸组关联的95%置信区间(胡须)与无FACSs组和a)哮喘症状,b)喘息,c)上呼吸道感染,d)下呼吸道感染,e)频繁呼吸道感染和f)湿疹从1或3岁到8岁,并显示整体效果。多变量模型对性别、母亲教育程度、母亲过敏、母亲怀孕期间吸烟和哥哥姐姐数量进行了调整。
8岁时母亲使用FACSs与致敏和BHR之间的关联
母亲在怀孕期间使用FACSs与8岁时的敏感或BHR无显著相关性(表4])。
额外的分析
进行分层分析,以调查母亲过敏的潜在影响。母亲使用FACSs与呼吸结局之间的相关性在母亲过敏和母亲不过敏的儿童之间没有差异(在两组中都没有观察到统计学上显著的相关性)。当我们分别重复我们在妊娠期使用FACSs的分析时,我们没有发现FACSs与儿童呼吸结局之间的显著相关性,并且估计的大小相似。
讨论
在这项研究中,母亲在怀孕期间使用叶酸、产前维生素或复合维生素或维生素B补充剂与儿童呼吸健康和特异反应无关。我们观察到母亲在怀孕期间使用FACSs与(频繁的)哮喘症状、喘息、下呼吸道感染、fRTI和8岁前湿疹之间没有关联,而母亲使用叶酸和产前维生素补充剂与URTIs有一定的相关性。此外,在8岁时未观察到母亲使用FACSs与致敏或BHR之间的关联。在年龄相关的分析中,在1岁时观察到喘息风险增加,但在以后的年龄没有。
优势和局限性
该研究的重要优势是前瞻性设计、大研究人群、8岁的随访,每年收集数据,并对83%的原始PIAMA人群进行问卷调查。与之前的研究相比,我们有过敏和呼吸结局测量的数据,包括客观测量,即。特异性IgE和BHR,以及大量潜在混杂因素。除了使用纯叶酸补充剂外,还考虑了其他含叶酸补充剂的使用情况,从而能够区分在怀孕期间使用产前维生素、复合维生素或维生素B复合补充剂的母亲和不使用任何FACSs的母亲。
然而,在解释我们的结果时,应该考虑一些局限性。我们确实知道女性在填写问卷时使用了哪些补充剂,但我们不知道她们在怀孕早期和后期使用了哪些补充剂。因此,我们的暴露变量可能无法有效地区分曾经使用过用户和从未使用过用户。然而,如果存在强烈的联系,似乎不太可能完全被这种形式的错误分类所掩盖。
对于频繁哮喘症状的结局测量,由于该结局的阳性得分儿童数量较少,且由此导致的模型复杂性,无法进行多变量分析。然而,调整后的估计值与其他结果测量的粗略估计值没有显著差异,这可能也适用于频繁的哮喘症状。
其他研究结果
以前对这一主题的研究很少,现有的证据仍然不一致。在挪威的一项队列研究(n=32,077)中,在妊娠前三个月服用叶酸补充剂的儿童中,气喘、下呼吸道感染和18个月大的下呼吸道感染住院风险略有增加(相对风险分别为1.06 (95% CI: 1.03-1.10)、1.09 (95% CI: 1.02-1.15)和1.24 (95% CI: 1.09 - 1.41) [3.].在我们的研究中,叶酸组1岁时喘息的风险也显著增加,但我们没有发现以后年龄的关联。此外,我们观察到URTIs的风险略有增加(在以前的研究中没有调查),但LRTIs没有。然而,在挪威的研究中,只有在怀孕前三个月服用叶酸补充剂的母亲才会增加喘息和下呼吸道感染的风险,而在怀孕后三个月服用叶酸补充剂的母亲则不会。最近,在挪威队列中进行了一项嵌套的病例对照研究,在妊娠中期,测量了母体血浆中的叶酸水平。观察到,母亲血浆叶酸水平最高的五分位数与最低五分位数相比,儿童哮喘风险增加(OR 1.66, 95% CI 1.16-2.37) [13].尽管我们没有发现与任何年龄的哮喘症状相关,但在澳大利亚队列研究(n=490)中,妊娠晚期(30-34周)补充叶酸会增加3.5岁时哮喘的风险(相对风险1.26,95% CI 1.09-1.47);5.5岁时与哮喘的相关性无统计学意义[4].与挪威的研究相反,在澳大利亚的研究中,孕妇在怀孕早期从补充剂中摄入叶酸与风险增加无关,尽管怀孕早期补充剂的摄入量(中位数为667 μg /天)明显高于怀孕晚期(中位数为300 μg /天)。同样,最近两项关注怀孕早期使用叶酸补充剂的研究表明,6岁和7岁时哮喘风险增加没有相关性[6,7].此外,在KOALA出生队列中[6],在整个怀孕期间服用叶酸补充剂与过敏和呼吸结果之间没有发现关联。与我们对致敏性的研究结果一致,英国和荷兰的大型出生队列观察到,母亲在怀孕期间服用叶酸补充剂与7岁儿童的特异反应(通过皮肤刺痛试验测量)之间没有关联[6,14].仅在携带亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性T等位基因的儿童亚组中观察到风险增加(MTHFR)基因,如果母亲在怀孕32周时服用补充剂,而在怀孕18周时服用则不会[14].一项日本研究调查了孕妇在怀孕期间从饮食中(而不是从补充剂中)摄入的B族维生素,发现16-24个月儿童的膳食叶酸摄入量与喘息和湿疹之间没有关联[15].对于未来的研究,血浆叶酸似乎是解决迄今为止所进行的研究中出现的问题的最有希望的方法,因为血浆叶酸浓度可能比叶酸补充剂摄入量更能衡量儿童的暴露程度。
结论与启示
母亲使用FACSs与出生后第一年喘息风险的小幅增加有关,但与以后的年龄无关,并且在1-8岁时URTIs的总体风险略有增加。未发现与哮喘症状、频繁哮喘症状、下呼吸道感染、fRTIs、湿疹、BHR或致敏相关。叶酸补充剂可能产生的不良副作用需要进一步研究,因为孕妇使用叶酸补充剂的人数可能会增加。鉴于叶酸补充剂对预防神经管缺陷的明确益处,目前关于可能对呼吸和特应性健康结果产生不良副作用的证据不值得重新评估目前的建议。
脚注
支持声明
与本手稿相关的研究由荷兰卫生研究与发展组织、荷兰科学研究组织、荷兰哮喘基金会、荷兰空间规划、住房和环境部以及荷兰卫生、福利和体育部资助。
权益声明书
G.H.科佩尔曼的利益声明可在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年6月3日。
- 接受2011年10月9日。
- ©2012人队