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肺动脉高压(PAH)是一种罕见且严重的疾病,可能表现为家族性/遗传性疾病[1- - - - - -3.].近年来,PAH的管理取得了相当大的进展,疾病特异性治疗提高了生存率[3.- - - - - -5].然而,即使在现代管理时代,PAH仍然是一种具有逐渐衰弱症状和高死亡率的毁灭性疾病[6,7].
家族性多环芳烃病例自20世纪50年代以来已被发现[1,2].在现代遗传工具出现之前,家族学研究表明,家族PAH分离为常染色体显性性状,因此有50%的机会遗传该疾病等位基因。最近,骨形态发生蛋白受体2基因(BMPR2)在70-80%的家族病例中发现[1,8,9].的BMPR2突变具有不完全但可变的外显率(平均10-20%的突变携带者患有PAH,但在某些家庭可能更高)。家族性PAH中有一种基因预测现象(其特征是继代PAH诊断年龄较轻),儿童和年轻人患病风险增加。最近,我们已经证明了这一点BMPR2PAH突变携带者在诊断时出现更严重的血流动力学损伤,约比非携带者早10年,导致过早残疾和死亡[8,9].因此,迫切需要新的诊断技术的家庭BMPR2突变携带者。如H所述arp和S在Gupta[10],这些夫妇目前的生殖选择是保持无子女、不进行任何妊娠基因检测(生殖机会)、进行产前或着床前基因诊断、捐献配子或收养。本临床研究报告描述了第一个成功的BMPR2一个患有儿童和成人严重PAH的家庭植入前基因突变诊断。
一对有多环芳烃家族史的夫妇是由BMPR2突变(c.1472G >;p.Arg491Gln) (图1)来我院讨论植入前遗传学诊断。丈夫的父亲(II.7) 28岁时患PAH, 11年后尽管进行了肺移植,但去世。一位姑母(II.2)和一位姑父(II.5)患上致命的儿科PAH(分别在13岁和16岁时死亡)。另一位叔叔(II.10)和他的儿子(III.14)也因严重PAH接受治疗,分别于61岁和7岁确诊。此外,祖父(I.1)在56岁时突然去世,可能是PAH。丈夫(III.7)扛着BMPR2突变,但临床和超声心动图均没有PAH的证据。遗传树分析(图1)表明,BMPR2该家族突变外显率较高。未来的母亲没有PAH的个人或家族病史。BMPR2基因突变在普通人群中是非常罕见的她不太可能拥有BMPR2突变,她没有做突变检测。在这种情况下,这对夫妇要求进行植入前遗传学诊断,并提供接受手术的书面知情同意。一个多学科委员会对这项要求进行了评价和核可(法国巴黎,cdnp -新闻部;10月9日,2008)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/39/6/1534/F1.medium.gif)
要求植入前遗传学诊断者家谱(III.7;箭头所指)。年龄与诊断肺动脉高压(PAH)的年龄相对应。BMPR2:骨形态发生蛋白受体2。#:非本家族携带者BMPR2突变。
的在体外授精方案从卵巢刺激后全身麻醉下经阴道超声引导取卵母细胞开始。卵母细胞剥除后,进行胞浆内精子注射。一旦受精完成,受精卵在特定的培养基中培养(ISM1™和ISM2™;(法国里昂,Medicult)直到第三天。胚胎活检在ISM2™培养基中进行,使用非接触激光(施肥酶;MTGMedical Technology Vertriebs-GmbH, Altdorf, Germany)用于区域钻井。它是在根据形态学标准选择的第3天的卵裂胚胎上进行的。有至少6个细胞和<30%的无核碎片的胚胎被提交到活检。对于每个胚胎,少量的漂洗介质被转移到相同的卵裂球,并作为阴性对照。第4天获得遗传分析结果,选择未受影响的胚胎进行胚胎移植。
20枚卵母细胞进行胞浆内精子注射,得到12个胚胎,其中7个适于活检。系统地抽取每个胚胎的两个卵裂球,并对所有胚胎进行了成功的遗传分析。其中两个胚胎未受影响,五个胚胎携带该基因BMPR2突变。一个未受影响的胚胎被植入,导致成功怀孕,并出生了一个健康的孩子,没有携带有害物质BMPR2突变。
产前诊断可以对胎儿进行诊断在子宫内携带突变导致严重疾病的胎儿。如果发现突变,可以提出药物流产。相比之下,植入前遗传学诊断是医学辅助生殖,选择和植入不携带有害突变的胚胎,从而避免药物流产的痛苦。这些技术用于许多其他疾病,但在外显率不是100%和迟发性疾病(如遗传性PAH)的情况下,它们存在争议[1,10].由于流产对父母的心理影响,特别是在不完全渗透遗传疾病的情况下,经过多学科的讨论,我们的小组一直支持对选定的遗传PAH家族进行植入前遗传学诊断。
我们认为需要植入前遗传学诊断的家庭是一个很好的选择。首先,该家族的突变外显率很高,强调了在其后代中发生其他PAH病例的风险BMPR2突变携带者。其次,突变由丈夫携带;我们目前还在犹豫是否对女性进行植入前遗传学诊断BMPR2突变携带者,由于在妊娠患者中可能发生该病的风险以及由于卵巢刺激对女性的影响BMPR2突变目前尚不清楚。
总之,我们建议在某些家族/遗传性PAH的家庭中,可以考虑植入前遗传学诊断,这仍然是一种引人注目的、不可治愈的疾病。
致谢
作者感谢D. Montani, D. s . O 'Callaghan, F. Soubrier和B. Sztrymf (Université Paris- sud和Université Pierre et Marie Curie, Inserm, AP-HP, Paris, France)。
脚注
有关编辑评论,请参阅1292页.
感兴趣的语句
B. Girerd, G. Simonneau和M. Humbert的兴趣陈述可以在www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
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