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特发性肺纤维化(IPF)是一种可怕,慢性和不可逆转的纤维化纤维化疾病,缺乏任何有效的治疗,并导致所有受影响的患者死亡[1,2].科学界正在意识到皮质类固醇和免疫压缩机未能证明任何有关死亡率和预防破坏性并发症的疗效,例如IPF急性加剧[1,3.].这种方法不仅无效,而且有害。最近,美国国家心脏、肺和血液研究所(Bethesda, MD, USA)终止了继续使用强的松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸(三臂多中心PANTHER-IPF临床试验的一只手臂),由于安全方面的考虑[4].临时分析结果显示IPF患者接受常规使用的三重药物治疗,由泼尼松,副药中和N-乙酰半胱氨酸的结果比那些接受匹配安慰剂的人更差。因此,在一些临床试验中仍然需要有效和安全的治疗IPF。
吡非尼酮(5-甲基-1-苯基-2-[1H]-吡啶酮)是一种具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性的新型化合物,在IPF患者中似乎很有前途[1,2].除了第一期II期研究,该研究提前终止,因为一项中期分析显示该研究的次要终点之一急性加重(acute exacerbations)有良好的临床疗效[5],以下三期III试验的数据探讨了IPF在IPF中Pirfenidone的有效性相当令人失望和令人难以置信[6,7].虽然在随后的第III期试验中满足了初级和次要目的之一[6],急性加剧的显着差异,有利于在II期研究中观察到的治疗臂[5)没有得到证实。此外,研究的主要终点在研究期间发生了变化。在CAPACITY研究中,只有CAPACITY 1成功确认了其主要终点,而CAPACITY 2失败了,尽管它的设计非常相似[7].这种“阳性”结果的临床意义需要进一步考虑,因此我们希望专注于轻微肺功能下降的临床意义,作为Pirfenidone在IPF中的有效性的证据[5- - - - - -7[关于IPF试验中有验证和临床有意的终点的需求。
鉴于大多数患者3至5年内的IPF致命预后,我们认为评估IPF药物疗效最合适和临床有意义的终点应该是整体存活,并且可能是无进展的生存时间[2].由于IPF的普遍性相对较低[1]并且使用长期随访的Pirfenidone试验以及其他IPF试验,6分钟步行距离和相关的氧气去饱和度以及强制急性容量(FVC)的变化。死亡率的替代品[2,5- - - - - -7].
人们普遍认为植被覆盖度变化与IPF死亡率密切相关[8].在容量1试验中,在72周的治疗后预测的FVC%的下降分别在高剂量皮酮臂和安慰剂臂中的8%和12.4%,其统计学意义[7].Pirfenidone高剂量臂的FVC%PEAT平均下降容量1和2研究分别为8%和9%,并且FVC 4.4%PRED在容量1试验中的治疗效果提高了对潜力的以下担忧这些发现的临床意义。1)所有值均小于FVC中的10%阈值,其被认为是目前IPF的接受预测变化[1,8].更准确地说,24周内FVC下降≥10%与随后一年死亡风险增加近5倍相关[9].2)此外,新兴数据表明,FVC%PEAT下降的最小临床重要差异为2-6%,甚至FVC的边际下降甚至与IPF的良差相关[9].因此,以前被认为是稳定疾病证据的FVC%的变化是临床显着的。此外,尽管在能力研究中,无进展的生存时间的结果是统计学上显着或数值有利的,但它们主要与FVC%Pred的10%下降的标准相关。在使用FVC%PRED下降的截止点下降,因此甚至没有关于无进展生存时间和FVC中的分类变化的容量试验的次要终点。
基于这些观察,我们认为IPF试验中具有统计学意义的结果应该在最小临床重要差异的角度下进行检查[10,11].此外,由于IPF的Pirfenidone临床试验中使用的标志物的验证阈值对IPF的临床试验中的终点产生了重大影响,对其结果的临床意义的解释产生了重大影响。人们期望的是,如果治疗患者对IPF患者的真正福利,那么它肯定应该对生存或疾病的影响产生影响。
虽然自2008年以来,虽然自2008年以来日本IPF患者在日本IPF患者中批准的Pirfenidone的高度预期数据仍然无法使用,但我们认为Pirfenidone不应被视为IPF的经过验证的治疗。到目前为止,尚未达到降低死亡率和疾病进展益处的“意识到的巨大期望”,并且在最小的临床重要差异的光线下,呼吸功能的减速下降可能是“虚假希望”。
脚注
兴趣表
没有宣布。
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