文摘
两个溴化剂aclidinium的疗效和安全性进行评估患者中度到重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在这个24周,双盲试验中,患者被随机每天aclidinium(200μg或400μg)或安慰剂。主要疗效终点是改变槽用力呼气量在1 s (FEV1在24周的)。其他终端包括FEV峰值1、健康状况(圣乔治呼吸问卷;SGRQ)和呼吸困难(过渡呼吸困难指数;TDI)。
总的来说,828名患者被随机。在24周,显著改善基线观察μg aclidinium 200和400μg与安慰剂槽FEV1(99和128毫升;p < 0.0001)和峰值FEV1(185和209毫升;p < 0.0001)。FEV峰值1改进第一天都比得上24周。Aclidiniumμg 200和400μg产生明显改善了安慰剂baseline-adjusted意味着SGRQ总得分(-3.8和-4.6个单位;p < 0.001和p < 0.0001)和TDI焦得分(0.6和1.0个单位;p < 0.05和p < 0.001)在24周。aclidinium剂,抗胆碱能的不良事件的发生率很低,类似于安慰剂。
每天aclidinium, bronchodilation显著提高健康状况和呼吸困难,在COPD患者耐受良好。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种增加公共卫生问题,带来相当大的负担的发病率,死亡率和医疗成本在全球范围内(1]。虽然没有治愈,慢性阻塞性肺病是可以治疗的,支气管扩张剂治疗是疾病的症状管理中心(2,3]。
Aclidinium溴化,一部小说,吸入长效毒蕈碱的拮抗剂化合物较低的系统性活动,开发用于治疗慢性阻塞性肺病。最初,aclidinium研究,每日一药物。200年在第三阶段的研究中,每日一次aclidiniumμg显著提高槽在1 s (FEV用力呼气量1)在慢性阻塞性肺病患者与安慰剂(4),但这种改进是低于建议的最低临床上重要的区别(MCID) 100 - 140毫升(5,6]。因此,额外的临床研究进行了调查每天aclidinium。一个交叉研究表明400年aclidiniumμg 2周b.i.d。提供24小时bronchodilation统计学和临床意义与安慰剂比较(7]。随后,12周的III期研究(AClidinium慢性阻塞性呼吸道疾病;慢性阻塞性肺病协议我)μgμg aclidinium 200和400年b.i.d。在bronchodilation报道明显改善了安慰剂,健康状况和慢性阻塞性肺病症状(8]。
本文从III期研究结果的长期(Aclidinium治疗COPD气道阻塞的病人;实现),评估的有效性和安全性aclidiniumμg 200和400μgb.i.d.与在24周的安慰剂中度到重度慢性阻塞性肺病患者。
方法
研究对象
包括男性和女性患者年龄≥40岁如果他们现任或前任吸烟者的吸烟史≥10 pack-yrs和慢性阻塞性肺病的诊断根据全球倡议(post-bronchodilator FEV慢性阻塞性肺疾病的标准1/用力肺活量(FVC) < 70%, FEV的比例1< 80%的预测值)(2]。患者必须具备良好的技术在肺功能评估根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会标准(188bet官网地址9]。
关键的排除标准是:历史或当前哮喘的诊断;呼吸道感染或慢性阻塞性肺病恶化在6周内(如果需要住院3个月)前筛查或试车期间;临床相关的呼吸道条件除了慢性阻塞性肺病;不稳定的心脏条件,包括心肌梗塞,在前6个月;和使用抗胆碱能药物的禁忌症。
吸入舒喘灵被允许根据需要,但停止6小时之前和期间访问学习。以下伴随药物被允许如果他们的政府稳定了≥4星期前筛查:吸入糖皮质激素或口服缓释茶碱;系统性皮质类固醇剂量相当于10毫克每天强的松或每隔一天20毫克;每天和氧气疗法(< 15 h)。
本研究进行了符合赫尔辛基宣言,国际会议协调/良好的临床实践指南和地方性法规。协议是由一个独立的伦理委员会批准在每个中心之前开始学习。所有患者给予书面知情同意。这项研究是注册与ClinicalTrials.gov标识符NCT01001494。
研究设计
这是一个双盲,随机,安慰剂对照,与这些相应平行的组织第三阶段研究在欧洲九个国家和南非。后检查和试车2周内评估疾病稳定,患者随机(比)接收aclidinium 200μg aclidinium 400μg或安慰剂b.i.d。24周。所有的研究治疗管理通过multiple-dose干粉吸入器(Genuair®;西班牙巴塞罗那Almirall SA)。
样本容量为244名患者治疗手臂估计提供至少90%功率检测的差异在槽FEV 90毫升1aclidinium武器和安慰剂在24周之间的双边5%水平的意义,假设240毫升的标准差和调整多个治疗比较。提供的样本容量足够的权力在二级端点检测治疗差异。
测量
标准化(FEV呼吸量测定法的测量结果1、FVC和吸气量)(9)之前进行第一天早晨剂量(基线)和访问期间在周1、4、8、12、18和24。此外,FEV1和FVC测量得到为0.5,1、2和3 h post-dose和吸气量测量3 h post-dose 1和周1天,4、12和24。使用一个吸气吸气量测量策略从稳定的潮汐肺活量呼吸(9]。所有的研究中心有相同的肺量测定法设备,详细研究手册和培训。肺量测定法电子数据传输到数据管理中心质量审查和只接受足够的测量技术。
健康状况评估pre-dose在基线和星期4,12和24使用圣乔治呼吸问卷(SGRQ)。呼吸困难评价使用基线呼吸困难指数(BDI)和变化都是使用过渡的呼吸困难指数(TDI)在周4,12和24。BDI和TDI是由一个独立的评论家在研究过程。
慢性阻塞性肺病患者记录症状和缓解药物的使用在电子日记;伴随药物被病人在一篇日记记录。每一次访问太阳系时,慢性阻塞性肺病急性加重了COPD的调查员通过评审记录症状,日常救援药物和伴随的药物的使用。慢性阻塞性肺病急性加重被定义为增加慢性阻塞性肺病症状至少连续2天,导致增加使用短效支气管扩张剂和/或吸入糖皮质激素(轻微恶化),治疗用抗生素和/或系统性皮质类固醇(温和的恶化),或住院(严重恶化)。
安全评估不良事件监测、临床实验室数据,血压和12导心电图。
统计分析
主要疗效终点是早上从基线pre-dose FEV(槽)1在24周。二次端点在峰值FEV基线的改变1(最高FEV1价值3 h内观察到24周早上剂量),实现临床患者的百分比显著改善SGRQ总分和TDI焦分数在24周。我们的监管要求,低谷和高峰FEV1在第12周的值也评估中小终端,分别。
功效分析intent-to-treat (ITT)人口,定义为所有病人一个或多个剂量的研究药物和基线和一个或多个post-baseline FEV1评估。缺失的数据估算使用最后观察结转(LOCF)。肺量测定法数据、线性插值和time-matched LOCF被应用。改变从肺功能参数和基线SGRQ使用ANCOVA和TDI成绩进行评估,与治疗组和性因素,年龄和基线值作为协变量。临床上显著的改善患者的百分比SGRQ(减少≥4单位(10])和TDI(增加≥1单位(11)评分与治疗组使用逻辑回归分析,性别、年龄和基线值作为协变量。使用的药物是使用正常的分数ANCOVA分析,与治疗组和性因素,年龄和相应的正常基线不得分。年率慢性阻塞性肺病急性加重计算用泊松回归校正over-dispersion治疗组,性慢性阻塞性肺病和基线严重程度的因素,和年龄作为协变量。逻辑回归,包括治疗组和基线慢性阻塞性肺病严重程度作为协变量,用于分析一个或多个患者COPD恶化的比例。安全分析结果叙述地人口安全,定义为一个或多个剂量的病人研究药物。
结果
功效
肺功能
在24周,200年aclidiniumμg和400年从基线意味着±μg产生显著改进se槽FEV1与安慰剂比较(99±22毫升和128±22毫升,分别;p < 0.0001) (图2)。对于aclidinium剂量,槽FEV的改进1在统计学上优于安慰剂测量时间点从星期1到星期24日从77毫升(12周)到105毫升(星期18)aclidinium 200μg,从105毫升(12周)到140毫升(星期18)400年aclidiniumμg (图2;表2)。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/40/4/830/F2.medium.gif)
从基线变化在1 s (FEV槽用力呼气量1在24周)。数据提出了最小二乘均值±se。#治疗:p < 0.0001与安慰剂。没有统计上显著差异的两个aclidinium武器。
均值±seFEV峰值1显著提高从基线μgμg aclidinium 200和400年与安慰剂在24周(185±23毫升和209±24 mL,分别;p < 0.0001) (图3)。在第12周,相应的改进是182±21毫升和191±21毫升,分别(p < 0.0001)。改善FEV峰值1提供的两个aclidinium剂量有统计学在各个时间点上均优于安慰剂从第一天到24周(图3和表2)。aclidinium第一剂量后,FEV峰值的增加1超过安慰剂1天(187毫升,400μg)相媲美,在研究结束(209毫升,400μg)。平均post-dose FEV峰值时间1< 2 hμg aclidinium 200年和400年在所有时间点检测μg除了第一天(分别为127和126分钟)。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/40/4/830/F3.medium.gif)
从基线变化峰值在1 s (FEV用力呼气量1在24周)。数据提出了最小二乘均值±se。#治疗:p < 0.0001与安慰剂。没有统计上显著差异的两个aclidinium武器。
两aclidinium剂量导致显著改善超过安慰剂FVC和吸气量的值在整个研究(表2)。数值更大改善槽FVC和槽吸气量与400μg观察与200年μg剂量在所有时间点;这些改进都具有统计学意义(p < 0.05)在周1、8、12和18槽FVC和周1、12和18槽吸气量。Aclidinium 400μg也产生数值更大的改进与aclidinium 200年峰值μg FVC在所有时间点除了第12周;这些改进都具有统计学意义(p < 0.05), 1周和24。
健康状况
从基线明显能改善意味着SGRQ总分观察与aclidinium剂量与安慰剂组在各个时间点上,除了星期4μg aclidinium 200 (图4)。24周的改善超过安慰剂baseline-adjusted意味着±seSGRQ总分为-3.8±1.1单位aclidinium 200μg (p < 0.001)和-4.6±1.1单位aclidinium 400μg (p < 0.0001)。更多的患者临床上显著改善SGRQ总分(≥4单位)在24周μg aclidinium 200和400μg与安慰剂相比(56.0%和57.3%与41.0%;优势比1.83和1.87;p < 0.001)。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/40/4/830/F4.medium.gif)
从基线在圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分超过24周。数据提出了最小二乘均值±se。值或低于虚线代表临床显著改善。* *:p < 0.01;#:p < 0.0001与安慰剂。
呼吸困难和救援药物使用
两个aclidinium剂量提供从基线明显能改善TDI焦分数在各个时间点上均与安慰剂比较,除了200年aclidiniumμg第12周(图5)。改善在安慰剂baseline-adjusted意味着±seTDI焦得分在24周为0.6±0.3单位aclidinium 200μg (p < 0.05)和1.0±0.3单元aclidinium 400μg (p < 0.001)。更多患者aclidinium 200μg和400μg有临床显著改善TDI焦得分(≥1单位)在24周与安慰剂相比(53.3%和56.9%与45.5%;优势比1.47和1.68;分别为p < 0.05和p < 0.01)。
![图5 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/40/4/830/F5.medium.gif)
从基线变化过渡呼吸困难指数(TDI)焦得分超过24周。数据提出了最小二乘均值±se。值或以上虚线代表临床显著改善。*:p < 0.05;* *:p < 0.01;* * *:p < 0.001与安慰剂。
在24周,平均每日总使用救援药物显著降低从基线aclidinium 200μg(每天0.61泡芙;p = 0.0002)和aclidinium 400μg(0.95每天泡芙;与安慰剂比较,p < 0.0001)。天不需要救援药物的比例超过24周是显著增加对剂量的安慰剂11% aclidinium (p < 0.001)。
慢性阻塞性肺病急性加重
任何严重的发作率较低μg aclidinium 200和400μg与安慰剂(0.43和0.40与分别为每人每年0.60)。与安慰剂相比,200 aclidiniumμg发病比率是0.72 (95% CI 0.52 - -0.99;p < 0.05)和0.67 (95% CI 0.48 - -0.94;与400年aclidiniumμg p < 0.05)。中度或重度发作的频率也降低200年aclidiniumμg和400μg与安慰剂(0.35和0.34与分别为每人每年0.47),但比例没有达到统计学意义(0.74,95%可信区间0.53 - -1.04和0.72,95%可信区间0.51 - -1.02;分别为p = 0.08, p = 0.06)。
安全
患者的比例至少一个治疗诱发不良事件相似的安慰剂,aclidinium 200μg和aclidinium 400μg(分别为57.1%、54.5%和53.5%)。表3显示≥2%的患者报告的不良事件在任何治疗组。
潜在的抗胆碱能发生不良事件的发生率< 1%在任何治疗组和被报道在类似或更低发病率在200年aclidiniumμg和400年μg组与安慰剂相比,除了尿路感染(分别为0.7%、2.2%和0.7%)。病人报告口干的比例很低,类似于每组(安慰剂:0.4%;200年aclidiniumμg: 0.7%;400年aclidiniumμg: 0.4%)。
患者出现严重不良事件的百分比在三组相似(安慰剂:5.5%;200年aclidiniumμg: 4.3%;400年aclidiniumμg: 5.6%)。最常见的严重不良事件的首选项是COPD恶化,报道的3.7%,1.4%和0.7%的病人安慰剂,aclidinium 200μg和aclidinium 400μg组,分别。其他优先条款严重不良事件的报告不超过一个病人在任何治疗组。没有严重不良事件被认为是由当地研究者与研究药物。三个研究中患者死亡;分别在安慰剂(道路交通事故),200年aclidiniumμg(心肌梗塞)和400年aclidiniumμg(急性心脏衰竭)组。没有治疗相关的死亡被认为是。
从基线在实验室没有临床相关的更改参数或血压观察在任何组。基线的平均变化12导心电图参数通常是小的,没有明显的治疗剂量相关趋势:——或者两个病人(安慰剂:n = 1;200年aclidiniumμg: n = 1)对心率使用QT间隔纠正Fridericia公式(QTcF) > 500 ms,和五个病人(安慰剂:n = 2;aclidinium 200μg: n = 3)改变QTcF > 60 ms。
讨论
本研究表明,在中度到重度COPD患者,aclidinium 200μg或400μgb.i.d。显著改善肺功能评估与安慰剂比较,在24周。槽FEV的改善1与400年aclidiniumμg在24周的128毫升。改善槽FEV1aclidinium 400μg范围从105(12周)140毫升(星期18)在整个研究中,这是始终在拟议的100 - 140毫升(MCID5,6]。然而,槽FEV的改善1200 aclidiniumμg较低,从77毫升(第12周)到105毫升(星期18)。Aclidinium 400μg还显示数值更大改进200μg剂量FVC,吸气量和FEV峰值1值。这是第一个支气管扩张剂吸气量试验报告。对于aclidinium剂量,改善FEV峰值1第一天是比得上24周。
改善健康状况和缓解症状是重要的目标管理的稳定的慢性阻塞性肺病(2]。随着这些结果和FEV的变化之间的关系1差,重要的是要直接测量健康状况和症状的治疗效果(5]。在24周,意味着改进μg aclidinium 400与安慰剂超过MCID SGRQ总分和与TDI的MCID焦得分。如此大的SGRQ评分的改善报告相对很少在临床试验中。与aclidinium剂量,大约15%的患者有所改善,超过了SGRQ MCID与安慰剂相比。TDI分数,更多的病人超过8%和11% MCIDμg aclidinium 200和400μg,与安慰剂比较,分别。这些改进可能会转化为明显有利于患者和临床医生在日常临床实践。
在安慰剂的手臂,FEV1响应拒绝在研究过程中,而SGRQ总分和TDI焦分数提高。类似的FEV之间缺乏一致性1和SGRQ已经观察到许多其他支气管扩张剂研究[12]。
这项研究没有动力加重人口并没有丰富的招聘频繁发作史的病人,适度的恶化率反映的安慰剂组。尽管低利率加重,aclidinium剂量显著降低的速率与安慰剂比较,发作的严重程度。然而,这些结果需要充分动力试验来证实。有一个类似的趋势为中度或重度发作降低利率,相似,第三阶段研究[8]。
Aclidiniumμg 200和400μgb.i.d。24周的耐受性良好,没有两个剂量的安全性配置文件之间的区别。在aclidinium抗胆碱能的不良事件的发生率较低,类似于安慰剂组。此外,没有任何严重的抗胆碱能的不良事件发生在研究的武器。抗胆碱能的低发病率与aclidinium不良事件报告与早期的研究一致,这表明aclidinium迅速水解人血浆中不活跃的代谢产物(13,14]。
总的来说,两个aclidiniumb.i.d。剂量,bronchodilation显著提高健康状况,慢性阻塞性肺病症状和发作(任何严重程度)。这项研究没有动力检测剂量之间的显著差异。然而,400年μg剂量持续演示数字与200年相比更大的功效μg剂量和临床肺功能显著改善,健康状况和症状与低剂量没有观察到。改善槽FEV的范围1观察400 aclidiniumμg在研究期间(105 - 140毫升)是可比较的结果从tiotropium 6 - 12个月的研究,改进范围从120到150毫升(15- - - - - -18]。这是符合观测的II期研究中,早些时候aclidinium 400μgb.i.d。生产24小时bronchodilation是类似于tiotropium 18μg每天一次(7]。槽FEV的改善1aclidinium 400μg在目前的研究中也发现类似相同的剂量在前12周,第三阶段研究在研究结束(124毫升)(8]。为期12周的临床研究显示与aclidinium 400μg显著改善呼吸困难;改善健康状况统计,但没有临床意义重大,这可能是由于研究时间不是足够临床意义。既是aclidinium剂量也有类似的安全性,风险配置文件似乎支持aclidinium 400μg合适的治疗剂量。
总之,考虑到持续bronchodilatory效应和低的抗胆碱能作用,aclidiniumb.i.d。可能是一种有效的新的长效毒蕈碱的拮抗剂治疗选择中度或重度COPD患者稳定,风险配置文件支持400μg剂量。
确认
我们感谢所有的实现研究调查员和PAREXEL国际有限公司。我们还要感谢美国Gladwin完成医疗通信,提供医学写作支持由Almirall SA,西班牙巴塞罗那。
脚注
支持声明
这项研究是由Almirall、SA、巴塞罗那,西班牙,和森林实验室,Inc .)、美国纽约。
临床试验
本研究在ClinicalTrials.gov注册标识符NCT01001494。
感兴趣的语句
感兴趣的语句为所有作者,研究本身,可以发现www.www.qdcxjkg.com/site/misc/statements.xhtml
- 收到了2011年12月23日。
- 接受2012年3月5日。
- ©2012人队