文摘
外围肌肉内氧化应激可能不同调节蛋白质损失严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者表现出不同的身体成分。
氧化水平的蛋白,肌凝蛋白重链(MyHC)和myonuclei,超氧化物阴离子,抗氧化剂,肌动蛋白、肌酸激酶、碳酸anhydrase-3, ubiquitin-proteasome系统,redox-signalling途径,炎症和肌肉结构,和损害量化在肢体肌肉严重的慢性阻塞性肺病患者没有肌肉萎缩,久坐不动的控制。
与控制相比,在muscle-wasted COPD患者的股四头肌,水平的蛋白质羰基化反应、氧化MyHC myonuclei,超氧化物阴离子生产,超氧化物歧化酶,总蛋白质ubiquinitation, E214 k,atrogin-1 FoxO1 p65更高,而内容MyHC,肌酸激酶,碳酸anhydrase-3, myogenin,增大纤维的大小减少。在nonwasted COPD患者,重要的是,MyHC氧化比在控制,它的内容被保留。肌肉炎症,谷胱甘肽水平病人和对照组没有差异。在所有患者中,肌肉结构异常增加,当肌肉力量和运动能力降低。
在严重的慢性阻塞性肺病,肌肉氧化应激增加不管他们的身体成分,蛋白质泛素化和损失的MyHC增强只有在病人出现肌肉萎缩。氧化应激似乎并没有直接调节肌肉蛋白损失这些病人。
高度流行的条件,如慢性阻塞性肺疾病(COPD)经常与肌肉损失和骨骼肌功能障碍有关。这些系统性表现产生相当大的影响患者的运动耐量和生活质量,并增加死亡率(1,2]。ubiquitin-proteasome已被确认为主要的蛋白水解系统参与降低肌肉蛋白质分解代谢的几个州,包括癌症恶病质(3,4两肢()和慢性阻塞性肺病,5- - - - - -7)和呼吸(8)患者的肌肉相对保存完好的身体成分。尽管有了一些进展,在严重的慢性阻塞性肺病,总蛋白质泛素化的程度或上游信号调节肌肉蛋白降解尚未完全解释道。符合这一点,forkhead盒O (FoxO)家族转录因子可以调节atrogin-1在慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌(6),在癌症恶病质的肌肉(9)和萎缩隔膜的病人暴露于机械通气(10]。然而,这还有待阐明其他细胞信号通路,如有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK),核转录因子(NF) -κB、肌肉生长抑制素和myogenin,也可能导致严重的慢性阻塞性肺病患者的肌肉萎缩。
在几个病原学的因素(11,12),氧化还原平衡一直被证明是参与严重的慢性阻塞性肺病患者的肌肉功能障碍(12- - - - - -21),也可能导致信号通路调节肌肉损失和萎缩22]。在这方面,增加细胞内氧化剂水平可以作为第二信使调节病理信号增强的蛋白水解作用和肌肉萎缩。然而,是否增加氧化应激可能触发肌肉中的蛋白质水解外围肌肉严重的慢性阻塞性肺病患者仍然是一个悬而未决的问题。在此基础上,提出,氧化应激可能不同调节蛋白质流失严重慢性阻塞性肺病患者的肌肉内表现出广泛的身体成分。因此,在本研究中,我们的目标是评估以下潜在相关的分子事件的肢体肌肉内人口的严重慢性阻塞性肺病患者表现出不同程度的身体成分如下:1)氧化还原平衡(蛋白质氧化、超氧化物阴离子含量myonuclei和肌肉纤维隔间、抗氧化酶和减少谷胱甘肽(GSH));2)redox-sensitive信号通路的水平,总蛋白质泛素化标记ubiquitin-proteasome系统;3)炎症;4)关键收缩的内容和功能蛋白质,之前是一直氧化和容易退化在慢性阻塞性肺病的肌肉12,15,23),如肌凝蛋白重链(MyHC)、肌动蛋白、肌酸激酶和碳酸anhydrase-3;5)肌肉结构异常。一群健康的久坐不动的对照组也招募了调查。
方法
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人类研究对象
29日稳定的白人男性严重慢性阻塞性肺病患者(24]从慢性阻塞性肺病在医院诊所招募德尔和医院诊所(西班牙巴塞罗那)。患者进一步细分为那些表现出低体重和减少肌肉(身体质量指数(BMI)≤21公斤·m−2和无脂质量指数(FFMI)≤18公斤·m−2muscle-wasted病人;n = 18)和正常体重和肌肉质量(体重指数> 21公斤·m−2和FFMI > 18公斤·m−2nonwasted病人;n = 11)在先前发表的研究(25,26]。此外,10个健康男性久坐不动的对照组也招募了从一般人群。获得批准的机构伦理委员会对人类调查(医院德尔和医院诊所,巴塞罗那)。从所有个人通知书面同意了。
肌肉生物学分析
所有肌肉进行生物学分析盲人在同一个实验室同样的调查,在医院del Mar-IMIM(巴塞罗那)。
在myonuclei检测超氧化物阴离子
超氧化物阴离子的存在被发现使用荧光探针dihydroethidium(她)3-μm肌肉石蜡包埋后部分从所有研究对象以前公布的方法(33]。
检测超氧化物阴离子自由基在肌肉箱内
超氧化物阴离子含量检测到胞质、膜和线粒体隔间先前发表的方法(23]。
减少谷胱甘肽在肌肉
使用谷胱甘肽测定谷胱甘肽含量测定(美国西北生命科学专业、温哥华、佤邦)遵循特定的制造商的指示和发表的方法(34]。
细胞因子ELISA
蛋白质水平的细胞因子肿瘤坏死因子(TNF) -αinterferon-γ和血管内皮生长因子(VEGF)在肌肉的量化研究对象使用特定夹心ELISA试剂盒(美国GA RayBiotech, Norcross)后以前公布的方法(16]。
统计分析
数据意味着±sd。健康对照组之间比较的生理和生物变量和浪费或nonwasted严重慢性阻塞性肺病患者使用单向方差分析和图基的分析事后测试。生理和生物变量之间的相关性进行了探讨利用皮尔森相关系数。
结果
临床和功能特征
所示表1BMI和FFMI明显减少muscle-wasted严重慢性阻塞性肺病患者nonwasted患者和对照组相比。所有COPD患者肺功能参数均明显受损与控制相比,和muscle-wasted患者表现出更严重的肺病患者保存身体成分。与对照组相比,两组表现出严重的慢性阻塞性肺病患者股四头肌肌肉力量和运动能力下降,后者在muscle-wasted大大受损的病人。重要的是,气道阻塞(在1 s用力呼气量;FEV1)和肌肉质量(FFMI)慢性阻塞性肺病患者呈正相关(r = 0.380, p = 0.014)。
肌肉氧化还原平衡
核超氧化物阴离子检测
与健康对照组相比图1 a和d),股外侧肌nonwasted和浪费了慢性阻塞性肺病患者表现出更高层次的核她荧光(图1 b, c, e和f)。
超氧化物阴离子与荧光探针检测两者dihydroethidium(她;红染色)和e-f) 4′, 6-diamidino-2-phenylindole (DAPI;股外侧肌的蓝染色),d)健康控制主体(放大×200),b, e) nonwasted严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(放大×200),和c、f)浪费了慢性阻塞性肺病患者(放大×200)。黄色恒星核表明积极为她和DAPI染色。g)积极染色细胞核的百分比(意味着±sd)她和DAPI明显高于在nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者的股外侧肌比控制肌肉。* * *:p < 0.001。
超氧化物阴离子在肌肉隔间
水平与健康受试者相比,超氧化物阴离子膜和胞质中显著增加分数nonwasted和浪费的COPD患者(图2 a和b),而从线粒体超氧化物阴离子间显著增加只有股外侧肌的浪费患者(图2 c)。
)是指±sd的超氧化物阴离子(nmol·μg生产−1)的膜分数股外侧肌nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者显著大于对照组(*:p < 0.05)。b)意味着±sd的超氧化物阴离子(nmol·μg生产−1胞液舱的股外侧肌nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者显著大于对照组(p < 0.05和* *:*:p < 0.01)。c)意味着±sd的超氧化物阴离子(nmol·μg生产−1)的线粒体分数股外侧肌在浪费严重的慢性阻塞性肺病患者显著大于对照组(*:p < 0.05)。肌肉线粒体超氧化物阴离子的水平,然而,健康对照组之间没有显著差异,nonwasted严重慢性阻塞性肺病患者。NS:不重要的。
蛋白质羰基化
总蛋白羰基化水平显著更大的肢体肌肉muscle-wasted和nonwasted COPD患者比控制(图3)。患者中,蛋白质羰基化水平与超氧化物阴离子膜和胞质内肌肉分数(r = 0.691, p = 0.039和r = 0.0621, p = 0.074)。
)是指±sd总羰基化作用的蛋白质含量明显更大(*:p < 0.05)的肢体肌肉nonwasted和muscle-wasted COPD患者比健康的久坐不动的控制。b)代表免疫印迹Mn-superoxide歧化酶蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sdMn-superoxide歧化酶中的蛋白质含量都明显高于muscle-wasted股外侧肌的COPD患者比健康的久坐不动的控制和nonwasted患者(* * *:p < 0.001# # #分别为:p < 0.001)。c)代表免疫印迹CuZn-superoxide歧化酶蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sdCuZn-superoxide歧化酶中的蛋白质含量都明显高于muscle-wasted股外侧肌的COPD患者比健康的久坐不动的控制(*:p < 0.05)。蛋白质水平的CuZn-superoxide歧化酶并不显著(NS:不重要的)nonwasted COPD患者和健康对照组之间的差异。d)代表免疫印迹肌凝蛋白重链(MyHC)蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd收缩MyHC中的蛋白质含量都显著降低的股外侧肌muscle-wasted COPD患者比健康的久坐不动的控制(*:p < 0.05)和nonwasted患者(#:p < 0.05)。蛋白质免疫印迹e)代表carbonlyated MyHC在健康对照组,nonwasted (*: p < 0.05)和浪费(* *:p < 0.01)严重的慢性阻塞性肺病患者,分别。均值±sd的羰基化作用MyHC明显更大的肢体肌肉nonwasted和muscle-wasted COPD患者比健康的久坐不动的控制。注意,非连续凝胶车道被黑色线条划分。光密度(OD)表达在任意单位(a.u)。
肌肉收缩和功能性蛋白质
蛋白质含量muscle-wasted MyHC显著减少肢体肌肉的慢性阻塞性肺病患者与对照组和nonwasted患者相比(图3 d)。没有观察到的差异在MyHC nonwasted患者和健康对照组之间的内容(图3 d)。然而,水平的羰基化作用MyHC显著增加肢体肌肉的两组患者与健康对照组相比图3 e)。肌肉肌动蛋白水平并没有严重的慢性阻塞性肺病患者和对照组之间的不同(图4)。与控制相比,肌酸激酶的蛋白质含量显著降低在慢性阻塞性肺病muscle-wasted肢体肌肉,而肌肉的nonwasted患者显示趋势下降(p = 0.09,图4 b)。肢体肌肉muscle-wasted和nonwasted患者表现出碳酸anhydrase-3含量与对照组相比大幅下降(图4摄氏度)。在慢性阻塞性肺病患者之间没有显著的相关性被发现的内容这些蛋白质和生理或分子变量。
)代表的肌动蛋白免疫印迹蛋白质含量在健康对照组,nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者,分别。均值±sd收缩的肌动蛋白不显著(NS:无意义的)在健康对照组和不同的任何组织的慢性阻塞性肺病患者。b)代表的肌酸激酶免疫印迹蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd肌酸激酶的含量显著降低的肢体肌肉muscle-wasted COPD患者(*:p < 0.05)高于健康的久坐不动的控制。肌酸激酶的蛋白质含量表现出强烈的倾向于降低(p = 0.09)的股外侧肌nonwasted病人与控制。c)碳酸anhydrase-3代表免疫印迹蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd碳酸anhydrase-3含量显著降低的肢体肌肉muscle-wasted和nonwasted COPD患者(*:p < 0.05)高于健康的久坐不动的控制。光密度(OD)表达在任意单位(a.u)。注意,非连续凝胶车道被黑色线条划分。
Ubiquitin-proteasome系统
总蛋白泛素化水平更大的股外侧肌muscle-wasted患者与对照组相比图5)。20多岁的肌肉内容蛋白酶体亚基C8任何没有差异的病人和对照组(图5 b)。然而,ubiquitin-conjugating酶E2水平14 k和E3连接酶atrogin-1(肌肉萎缩盒)是更大的在muscle-wasted COPD患者的股外侧肌控制肌肉(无花果5 c和d分别)。nonwasted病人的肢体肌肉表现出一种近乎显著增加(p = 0.08) atrogin-1蛋白水平与控制(图5 d)。肌肉的内容E3连接酶MURF-1任何学习小组之间没有差别(图5 e)。
)代表ubiquitinated蛋白质的免疫印迹在健康对照组,nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者,分别。均值±sdubiquitinated总蛋白质含量显著高于在浪费了慢性阻塞性肺病患者的股四头肌(*:p < 0.05)比健康的久坐不动的对照组。总ubiquitinated蛋白质的水平不显著(NS:无意义的)nonwasted COPD患者和健康对照组之间的差异。b)代表20 s蛋白酶体的免疫印迹C8亚基含量健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd20年代的蛋白酶体C8亚基健康对照组之间没有显著差异,任何组织的慢性阻塞性肺病患者。c)代表E2的免疫印迹14 k蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sdubiquitin-conjugating酶E214 k明显大于nonwasted和浪费了慢性阻塞性肺病患者的股四头肌(*:p < 0.05)比健康的久坐不动的对照组。d)代表免疫印迹atrogin-1蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sdubiquitin-ligase酶atrogin-1明显更大的的肢体肌肉muscle-wasted COPD患者(*:p < 0.05)比健康的久坐不动的对照组。蛋白质含量atrogin-1显示强大的倾向增加(p = 0.08)的股外侧肌nonwasted病人与控制。e)代表免疫印迹MURF-1蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd的ubiquitin-ligase酶MURF-1健康对照组之间没有显著差异,任何组织的慢性阻塞性肺病患者。光密度(OD)表达在任意单位(a.u)。注意,非连续凝胶车道被黑色线条划分。
信号通路的肌肉蛋白水解作用
FoxO通路
肌肉FoxO1转录因子的含量明显高于muscle-wasted股外侧肌的患者比对照组(图6)。慢性阻塞性肺病患者,肌肉FoxO1水平与总肌肉蛋白质泛素化相关(r = 0.570, p = 0.003)。
免疫印迹)代表FoxO1蛋白含量健康对照组,nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者,分别。均值±sd的转录因子FoxO1明显更大的肢体肌肉浪费COPD患者(*:p < 0.05)比健康的久坐不动的控制。FoxO1蛋白水平不显著(NS:无意义的)nonwasted COPD患者和健康对照组之间的差异。b)代表免疫印迹p50蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sdNF-κB通路,以转录因子p50,健康对照组之间没有显著差异,任何组织的慢性阻塞性肺病患者。c)代表免疫印迹p65蛋白含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd的转录因子p65明显更大的肢体肌肉muscle-wasted COPD患者(*:p < 0.05)高于健康的久坐不动的控制。p65蛋白水平显示强烈倾向于增加(p = 0.08)的股外侧肌nonwasted病人与控制。d)代表免疫印迹myogenin蛋白质含量在健康对照组,分别nonwasted和浪费严重的慢性阻塞性肺病患者。均值±sd的肌原性的转录因子myogenin显著降低在nonwasted和muscle-wasted COPD患者的股外侧肌(*:p < 0.05)高于健康的久坐不动的控制。光密度(OD)表达在任意单位(a.u)。注意,非连续凝胶车道被黑色线条划分。
MAPK通路
肌肉水平的MAPK亚科c-Jun终端(物),细胞外调节激酶(ERK) 1/2, p38 COPD患者和健康对照组没有差异(表2)。
NF-κB通路
肢体肌肉,没有观察到患者和健康对照组之间差异对转录因子p50的蛋白质含量(图6 b)。p65蛋白含量的因素,然而,表现出显著上升的股外侧肌muscle-wasted患者与对照组相比图6 c)。p65还显示水平倾向于增加nonwasted肢体肌肉的患者相比,控制肌肉(图6 c)。慢性阻塞性肺病患者,p65蛋白含量呈正相关,总肌肉蛋白泛素化(r = 0.526, p = 0.008)。
肌肉的生长和分化
肌肉水平的肌肉生长抑制素蛋白患者和健康对照组没有差异(表2)。然而,myogenin中的蛋白质含量显著降低在肢体肌肉muscle-wasted和nonwasted严重的慢性阻塞性肺病患者与健康对照组相比(图6 d)。在所有慢性阻塞性肺病患者,与FFMI myogenin水平显著相关(r = 0.402, p = 0.046)。
炎性细胞因子
ELISA interferon-γ水平、TNF-α和VEGF没有显著不同病人和控制之间的肢体肌肉(表2)。
讨论
小说的一个主要发现在目前的调查,水平的氧化应激标记,如超氧化物阴离子,在不同的肌肉隔间和myonuclei,总蛋白质羰基化和MyHC氧化增加所有严重的慢性阻塞性肺病患者的肢体肌肉内不管他们的身体成分,而下降MyHC内容和萎缩的II型纤维被认为只有在muscle-wasted病人的肢体肌肉。此外,与控制相比,后者患者的股外侧肌也显示出显著升高的水平的几个标记蛋白水解ubiquitin-proteasome系统,如总蛋白质泛素化和atrogin-1和E214 k蛋白质含量和redox-sensitive信号通路FoxO1和NF-κB (p65)。水平的肌肉炎症参数COPD患者和健康对照组之间没有差别。此外,水平的功能性肌肉蛋白如肌酸激酶和碳酸anhydrase-3减少病人。在当前的基础上发现,有可能得出这样的结论:氧化应激似乎并没有直接调节收缩蛋白的损失,在严重的慢性阻塞性肺病患者的肌肉萎缩。这样的结论在一定程度上是与我们最初的假设。
运动能力和周边肌肉功能和结构
正如前面演示(12,16- - - - - -21),在目前的调查,慢性阻塞性肺病患者肌肉萎缩表现出严重损伤的有氧能力与适度减少股四头肌肌肉力量。后者在两组参数相似的病人不管他们的肌肉。大比例的II型纤维内观察到的肢体肌肉muscle-wasted病人,尽管规模较小的,可以是一个因素。此外,肌肉表现与疾病严重程度以FEV直接相关1。
小说研究中发现指肌肉结构异常的程度,这是增加,两组患者相似。这些发现表明,慢性阻塞性肺病相关因素,而不是身体成分,更有可能考虑增加肌肉结构改变的患者。此外,股外侧肌muscle-wasted患者表现出更少的耐药表型(slow-twitch纤维的比例下降)一起增大纤维萎缩的迹象。这些发现与早些时候的调查中肢体肌肉严重的慢性阻塞性肺病患者身体成分表现出异常转向较低耐药表型(12,16,17,36]。除此之外,他们还从我们中的一些人与另一个调查32],II型纤维的尺寸较小规模的大鼠腓肠肌的癌症恶病质。,这些发现表明,增大而不是slow-twitch纤维可能会增强的一个主要目标肌肉蛋白水解作用,至少在模型问题。
关键肌肉蛋白的氧化还原平衡和内容
我们和其他调查人员12- - - - - -20.,23,34,37)已经显示出,在一些场合,蛋白质氧化增加COPD患者的肌肉。事实上,氧化应激已经广泛被建议作为最重要的一个机制参与了COPD的外围肌肉功能障碍的病因学。在当前的研究中,我们再次确认,下肢肌肉蛋白经历严重的氧化。此外,我们还报告说,线粒体Mn-SOD和胞质CuZn-SOD蛋白质含量更大的股外侧肌muscle-wasted COPD患者,而水平的过氧化氢酶,谷胱甘肽peroxidase-I, peroxiredoxin-II三世,谷胱甘肽病人和对照组没有差异。这与先前的报道是一致的(13,17),导致超氧化物阴离子的概念可能是一个主要玩家在慢性阻塞性肺病肢体肌肉的氧化级联。
重要的是,久坐不动的控制和nonwasted患者相比,肢体肌肉muscle-wasted病人表现出的4倍降低MyHC内容(26%的控制水平)。第二个相关的研究中找到相关的羰基化水平的三倍MyHC muscle-wasted和nonwasted外围肌肉内的病人。这些结果与以前的报告从我们中的一些人23),MyHC膜片的内容显著下降严重的慢性阻塞性肺病患者,同时也表现出大量的羰基化水平上升。考虑所有这些发现综上所述,可以认为,尽管氧化应激显然参与了慢性阻塞性肺病的病理生理学肌肉功能障碍(14,16,17),增强收缩蛋白分解可能依赖于其他机制不直接联系myofibres内氧化应激增加,至少在周边的肌肉。其他因素,如气道阻塞程度,扩散能力,缺氧和退化,可能也影响增强MyHC COPD患者的蛋白质损失。然而,这些方面没有解决在目前的调查,将是未来研究的重点。
在目前的调查,试图评估关键肌肉蛋白之前显示的内容由氧化剂(目标12,15,23),以及蛋白水解系统(8,38),。我们发现,肌酸激酶的酶和碳酸anhydrase-3水平,但不是收缩肌动蛋白,减少在muscle-wasted和nonwasted病人的肢体肌肉。在先前的研究12,15,23),与健康对照组相比,严重患者的呼吸和肢体肌肉肌酸激酶内容和活动表现出明显降低,而碳酸anhydrase-3水平组间没有差别的肌肉(12,15,23]。考虑疾病严重程度的差异,患者更严重的病比先前的报道(在当前的研究中12,15,23),在身体成分可能占了三项研究中观察到的差异。未来的调查需要专门解决的因素可能导致功能性肌肉蛋白的含量变化严重的慢性阻塞性肺病。
Ubiquitin-proteasome系统和信号通路
ubiquitin-proteasome系统降解胞质及核蛋白质,和肌纤维蛋白主要在骨骼肌蛋白质。在目前的调查,ubiquitin-conjugating酶E2水平14 k和E3连接酶atrogin-1,但不是MURF-1,明显更大的股外侧肌muscle-wasted COPD患者比健康的久坐不动的控制。这部分是在协议与以前的报告6)的mRNA水平atrogin-1和证明是上调MURF-1肢体肌肉的稳定、相对营养良好,严重的慢性阻塞性肺病患者。在那项研究[6),然而,atrogin-1蛋白质含量的增加严重的慢性阻塞性肺病患者中观察到没有达到统计学意义。最近,肢体肌肉atrogin-1 mRNA水平,但不是MURF-1,也证明是调节稳定nonwasted严重慢性阻塞性肺病患者(7]。此外,MURF-1和atrogin-1 mRNA水平显示调节的股外侧肌住院nonwasted病人在急性加重(5]。不同数量的病人,他们的身体组成、研究条件和方法使用在每种情况下(mRNA的表达与蛋白质含量在此)可能占次要的差异研究。另一个新奇的发现在调查muscle-wasted严重慢性阻塞性肺病患者表现出更大的蛋白质泛素化水平萎缩的肌肉。鉴于目前的发现和以前公布的肢体(5- - - - - -7)和呼吸的肌肉(8,39严重的慢性阻塞性肺病患者,这可能是假定ubiquitin-proteasome系统似乎扮演相关角色的过程中严重的慢性阻塞性肺病患者的肌肉萎缩。
严重的慢性阻塞性肺病,上游信号调节肌肉蛋白质降解,尤其是ubiquitin-proteasome系统,尚未完全阐明。转录因子的线提出了FoxO起着至关重要的作用在肌肉萎缩的规定4,40]。例如,FoxO1可以调节atrogin-1在慢性阻塞性肺病患者的骨骼肌(6),在癌症恶病质的肌肉(9萎缩隔膜的]和病人接触机械通风几天(10]。在目前的调查,FoxO1蛋白水平,除了增加股外侧肌内muscle-wasted病人,也表现出正相关水平的总肌肉蛋白质泛素化在所有患者。后者发现表明,增强肌肉蛋白泛素化可能暗示,至少在某种程度上,通过FoxO1严重的慢性阻塞性肺病。
MAPK级联导致蛋白激酶的激活和转录因子通过磷酸化,导致信号转导,从而发挥关键作用在细胞内信号组织。在当前的研究中,蛋白质含量不同的磷酸化MAPKs没有探索。然而,总蛋白质含量的最佳特征MAPK亚科物,ERK1/2和p38 COPD患者和对照组没有差异。这些结果表明,尽管MAPK信号通路的相关性在多种生理和病理生理过程中,它可能不扮演重要角色在COPD-associated肌肉萎缩。
NF-κB是最相关的信号通路导致骨骼肌的损失。它由一个五口之家的成员(p65 Rel-B,:, p50和p52),这些都是表示在骨骼肌。NF-κB通路最近被证明是调节在严重的慢性阻塞性肺病患者的隔膜39]。在muscle-wasted病人当前的研究中,p65蛋白表达,但不是p50,是更大的在他们的股外侧肌,也显示出与总肌肉蛋白质泛素化的水平正相关。,目前的研究结果表明,FoxO1 NF-κB,但是可能不是MAPK,可能发挥重要作用的调节肌肉收缩蛋白损失通过加强泛素化严重的慢性阻塞性肺病。
肌肉生长抑制素,这是一个转变增长factor-β家族的成员,是几乎完全骨骼肌中表达,是一个强有力的肌肉质量的负面调节器。它最近被证明,股外侧肌肌肉生长抑制素的表达增加(7,41和隔膜39严重的慢性阻塞性肺病患者。它也表明,阻力训练减少nonwasted COPD患者的肢体肌肉的肌肉生长抑制素水平(42,43),最终导致这些患者增强肌肉。在目前的调查,肌肉生长抑制素的蛋白质含量没有差异的学习小组。不同的研究设计,在肌肉萎缩的程度和患者的数量,加上缺乏对照组的健康受试者的研究(42,43),占调查之间的差异。
所需的另一个重要的肌原性的transcriptor因子在胚胎和胎儿生命myogenin肌肉发展。Myogenin还在骨骼肌分化中发挥着关键作用,维护和修理,调节肌肉的新陈代谢和能量利用率。在目前的研究中,myogenin蛋白质含量两组中均有下降的严重的慢性阻塞性肺病患者。这些发现导致这样的结论:肢体肌肉内的修复机制可能是有缺陷的严重慢性阻塞性肺病的患者,无论他们的营养状况。在现实中,肌肉结构异常也遇到了两组病人。
研究的局限性
第一个限制在本研究中,患者表现出受损的肌肉也显示肺功能差。重要的是,一个重要的积极的协会被FEV观察气道阻塞之间的测量1和FFMI。事实上,它已经建立,减肥和增加慢性阻塞性肺病严重程度并不完全独立的现象,他们的联系意味着贫穷疾病的预后。
第二个限制在目前的调查是使用相关的久坐不动的人作为健康对照组。这就解释了slow-twitch纤维的比例相对较低观察肢体肌肉内的对照组。尽管如此,我们认为,体育活动在很大程度上可能会影响氧化还原平衡和不同的标记和信号通路的表达研究。严重的慢性阻塞性肺病病人都是久坐不动的,实际上,这是我们的主要参数专门招聘健康的久坐不动的人作为对照组。
结论
与我们最初的假设相反,严重的慢性阻塞性肺病患者,而肌肉蛋白氧化是不管他们的身体成分增加,收缩MyHC损失和总蛋白泛素化是提高只有在病人出现肌肉萎缩。这个过程似乎暗示FoxO和NF-κB通路。然而,氧化应激,似乎并没有直接在这些患者调节肌肉蛋白质损失。其他因素,如疾病严重程度和肺气肿,缺氧,和退化,也可能影响严重的慢性阻塞性肺病的肌肉萎缩。
确认
作者感谢m .萨贝德和m . Vila-Ubach(肺学部门,肌肉和呼吸系统研究单位,IMIM-Hospital德尔,健康和实验科学部门,大学Pompeu布拉,巴塞罗那和Centro de Investigacion en红德已经患有Respiratorias Instituto de Salud卡洛斯三世Bunyola,马略卡岛,西班牙)为他们的援助部分实验。
脚注
可以从本文的补充材料www.www.qdcxjkg.com
支持声明
本研究支持了FIS 06/1043, FIS 11/02029, CIBERES, SAF 2007 - 62719, 2005 - sgr01060 2009 - sgr - 393, SEPAR 2008年SEPAR 2010、2008年FUCAP FUCAP 2011和Marato TV3 (mtv3 - 07 - 1010)(西班牙)和BIO-BRIDGE (lshg - ct - 2006 - 037939)授予(欧盟)。e·巴雷罗是一个接受者的欧洲呼吸学会慢性阻塞性肺病研究奖2008。188bet官网地址
感兴趣的语句
没有宣布。
- 收到了2011年8月10日。
- 接受2012年2月12日。
- ©2012人队