摘要
我们研究了对流通风的程度异质性导致观察到肺间隙索引值在成人的囊性纤维化患者中,两个模拟场景的结果,要么1)的固定部分肺变得越来越不兼容,或2)越来越大的一部分肺不兼容。
在25名囊性纤维化患者和25名匹配的对照组中,我们计算了肺清除率指数,并量化了洗脱浓度曲线的曲线,其中曲线等于0(半对数图中的线性)反映了均匀通气,曲线等于1对应着一个无限小缓慢排空的肺单位的存在。
囊性纤维化组(1秒内强迫呼气量27-100%预测),肺清除率指数和曲线平均±sd分别为10.3±2.3和0.57±0.13,与对照组(6.2±0.4和0.18±0.07;均p < 0.001);肺清除率指数与曲线相关(R = 0.67;p < 0.001)。囊性纤维化组的平均曲线值与累积通气不足肺容量为40-50%相一致,这取决于所考虑的模拟情况。
这里观察到的洗脱曲线程度表明,在成年囊性纤维化患者中观察到的肺清除率指数异常的主要决定因素是对流依赖肺单元之间产生的通气异质性,而与正常对照相比,剩余的肺清除率指数异常可能代表这些肺区域内的小气道。
介绍
肺清除指数(LCI)因其早期检测能力而得到推广[1- - - - - -3.纵向研究表明,它在学龄前儿童中的预测潜力[4]进入成年早期[5].正常LCI值取决于要么冲刷气体浓度(或六氟化硫氮)或(意味着过期或end-tidal)用于计算,并根据end-tidal最常报道LCI六氟化硫浓度通常范围从5.5到7.5在正常受试者和不依赖于年龄2].在囊性纤维化(CF)患者中,LCI对治疗干预的反应幅度略显不足。短效β2受体激动剂(6]或短期物理治疗[7并没有导致显著的LCI变化。CF患者急性肺加重,一个疗程注射。抗生素治疗仅使LCI降低0.5,而基线平均LCI为10[8].轻度CF患者(1秒用力呼气量(FEV)1) >80% predicted), dornase alfa [9]和高渗盐水[10]导致基线LCI值超过8的患者LCI降低0.5-1。在后两项研究中,LCI下降与FEV无关1增加,但LCI被认为与FEV相关1在基线9,10].在晚期CF中,LCI总是与FEV相关1[2,11和高FEV1是随后肺功能下降的危险因素[12].综上所述,这些观察定期提示LCI对已确定的CF肺疾病和FEV并不是非常有用1实际上可能是首选的结果参数[1,3.,10,13].
除了LCI的实用性与肺测量相比,它在计算机层析成像方面的实用性也受到了质疑。在缺乏CF肺病实际存在的金标准的情况下,现有研究得出了自相矛盾的建议:只要LCI正常,就不需要高分辨率CT (HRCT) [14],或者HRCT仅在LCI正常时才行[15].这两种方法的选择取决于目的是早期发现还是随访,但CF中经常观察到的异常LCI值的意义一直难以捉摸,这也阻碍了两者的选择。已经发现LCI与支气管扩张CT评分之间的关系[15,16]和疾病进展的CT研究已确定外周支气管扩张症对儿童总体CT评分恶化有显著影响,但对成人无影响[17]因此,根据学龄儿童、青少年和成人腺泡通气异质性试验推断,成人CF中的LCI可能是从所有长度尺度到周围的潜在不可逆结构异常的综合结果,也包括CT分辨率以外的周围结构[6,18- - - - - -20].
原则上,LCI是简单稀释、序列死区(包括仪器死区和解剖死区)、不同大小的平行肺单位(由对流提供)与腺泡内通气异质性(由于扩散-对流相互作用)产生的生理死区之间的特定通气差异[21,22].用标准的第III期斜率分析估计后一种效应对LCI的贡献[20]在严重通气不均一的情况下,冲洗浓度曲线是复杂的。然而,在这种极端情况下,冲洗浓度曲线,特别是其曲线性,受腺泡效应的影响较小[22,可能提供一个大信号,可用于实际估计产生对流依赖通气异质性的肺单位的比例。在目前的研究中,我们接受了这一挑战,并通过简单的计算估算出多少通气不良的肺与实验洗脱数据相匹配。我们假设,在成年CF中获得的LCI值在很大程度上是由单位间累积代表相当一部分总肺容量的对流依赖的特定通气异质性决定的。
材料和方法
该研究方案已获得当地研究伦理委员会(UZ布鲁塞尔伦理委员会;比利时唯一号码143201213405)。在稳定的临床环境下,我们连续研究了25例成年CF患者,经汗液氯化物检测和基因分型证实。我们还招募了25个性别和年龄匹配的对照组。进行标准肺功能检测(Vmax encore VE22d;根据标准程序,400 μg沙丁胺醇支气管扩张后(荷兰Bilthoven Cardinal Health) [23].在最近的一项规范研究中详细描述了功能剩余容量(FRC)和LCI的设备和分析方法,并进行了三次重复的多次呼吸洗脱(MBW)测试;LCI的预测值也由该研究的参考方程(适用于两性)计算得出[24].冲刷曲线的测定方法与之前在最近的一项生理学研究中获得的方法相似[22]这里,曲线性计算为单位减去从平均过期氮浓度半对数图中获得的两个回归斜率的比率与肺营业额(TO)下降到平均过期浓度达到测试前氮浓度的四十分之一的水平(并确定LCI)。回归斜率比率的分母上的回归斜率是在TO = 0和TO = LCI/2范围内,在TO = LCI/2和TO = LCI之间的分子上;在线性半对数图的情况下,曲线度的值为零,并随着曲线度增加到1(对应于一个假设的浓度超过to = LCI/2的半对数图)。
模型模拟
为了与实验值进行比较,基于最简单的通气异质性概念模型(两个肺室,无死腔)的预测洗脱曲线也计算了曲线的线性度。正如我们和其他人所证明的那样[21,22,曲线可以帮助识别是哪种影响(死区或特定通风差异)导致LCI增加。而比通风不均一性的增加和死区面积的增加预计会导致冲刷氮浓度曲线衰减较慢,从而导致LCI增加,预计氮冲刷曲线的曲线曲线几乎不受死区影响[21,22].事实上,当具有不同比通气量的任何两个肺单位产生组合氮冲洗曲线时,氮冲洗曲线就会出现。组合氮冲洗曲线是具有不同冲洗率的两个指数的通气加权和。总之,LCI预计会随着死腔的增加和比通气量的增加而增加而曲线性仅随着特定通风不均匀性的增加而增加[22].
洗脱浓度曲线考虑了两种可能的通风异质性情况。在第一种情况下,肺的固定部分变得越来越不顺应:固定肺的一部分,20%(场景1 a)或50%(场景1 b),会减少部分(100 - 10%)的名义启发体积,它会在正常的情况下扩张(名义体积受到启发的每个部分肺体积比例其休息)。在第二种情况下,肺越来越大的部分变得不那么顺应性:肺越来越大的部分(10-50%)只能得到正常扩张情况下给定的百分比(20%)。
用于获得冲蚀浓度的简单方程,以及考虑覆盖上述条件的各种体积分配情况,在在线补充材料中有详细说明。对于一个通风异质性的中间情况,类似的模拟是通过考虑三个或十个隔间而不是两个隔间进行的(见在线补充材料)。
统计分析
进行了未配对t检验、Mann-Whitney u检验和Spearman等级相关性(MedCalc;MedCalc Software bvba, Ostend, Belgium);在p值<0.05时接受统计学意义。
结果
表1总结了CF患者及其匹配对照组的所有相关特征和肺功能参数。CF患者比年龄和性别匹配的对照组略短(p = 0.03)和轻(p = 0.003)(未配对t检验)。肺功能参数中,只有一氧化碳和总肺容量的肺转移系数与对照组无差异(未配对t检验的>0.1)。图1显示了FEV之间的显著相关性1% pred和LCI % pred (R = -0.76;p<0.001使用Spearman等级校正)。
图2显示了一个年轻男性CF患者和他的匹配对照组的典型洗脱曲线。虽然CF患者达到1/40阈值(LCI)所需的肺循环数明显增加,但洗脱曲线的另一个显著特征是其曲线性(这里用曲线性进行量化)。图3显示CF组整体的平均LCI和曲线性值显著高于对照组(表1),两者存在相关性(R = 0.67;p<0.001)。特别是25例LCI正常的CF患者中有2例曲线值正常(图3).虚线图3 c指出了在无死区情况下LCI与曲线的预测关系;给出了预测曲线所基于的实际曲线和LCI数表2(获取预测曲线的具体信息在在线补充资料中给出)图3 c对于给定的曲线度,固定的死区必然会增加模拟LCI[22,甚至在对照组中也是如此。然而,死区效应(包括仪器、解剖和生理死区)的大小并没有在这里模拟,在整个曲线范围内可能不是恒定的。
图4在以下两种情况下,显示了1 L潮汐呼吸、FRC为3L且无死腔的预测冲刷浓度曲线:肺的固定部分顺应性越来越差(场景1a, b),或肺的越来越大部分顺应性越来越差(场景2)。图4显示,在给定阈值的情况下,场景1和场景2都产生冲刷曲线截距的增加,潜在地增加了LCI值。图4在这些半对数冲洗图中也显示了偏离直线的情况,即使只有20%的肺与其余肺的通气方式不同)(图4)曲线只在非常低的浓度下才会出现:即使20%的肺容积只有20%的吸气容积的10%(即。只收到灵感量的2%;最大实心圆),曲线只在1/40水平以下才真正起作用,而1/40以下的曲线值仅为0.24,在这种情况下,肺的相对较小,但严重通气不足的部分(表2).
与LCI相比,曲线值在表2对应的冲蚀曲线图4可以直接与实验值进行比较,因为死空间对曲线的影响很小。除2例LCI及曲线正常的CF患者外,CF组曲线值均超过0.40。表2表明,这种程度的curvilinearity只能实现如果至少一半的肺部只能得到40%的一半的体积应该得到启发(场景1 b)或者30%的肺变得只有20%的30%灵感体积应该是(方案2)。的最大0.70∼curvilinearity观察我们的CF患者组典型的情况是,至少有一半的肺只得到了它应该得到的一半吸气量的20%(基于场景1b或2 in)表2).
我们简要地研究了考虑三个或十个隔间而不是两个隔间对模拟冲刷曲线的影响,并推导了参数LCI和曲线度。结果可以在在线补充图S3中找到,可以总结如下。首先,三室模拟表明,通风不足的单元应该占肺的相当大一部分,才能对LCI产生影响。其次,对于一个给定的分布通风的隔间(例如,10),它可以减少一个等价的两舱制模型生成类似curvilinearity LCI的考虑,在一个隔间,平均最好的通风设备和通风,在另一个车厢,平衡通风。第三,最佳和最低通风单元的实际分布与曲线或LCI无关。最后,我们使用双室模型进行了一些额外的模拟,以验证当一个单元通风严重不足时(场景1a中的情况5)在曲线和LCI值上是否存在局部极大值(表2).事实上,这与进一步减少最不通风室的通气将导致均匀通气肺的极限情况是一致的。以上模拟的细节可以在在线补充图S2中找到。
讨论
除了LCI反映标准肺功能和成像技术分辨率之外的通气异质性的潜力,这里显示的成人CF肺疾病中LCI异常的一个主要决定因素是由对流供应的相对较大的肺单元之间的操作。这证实了B的早期数据地区et al。[25使用气溶胶分布作为FEV非常相似的CF患者对流换气分布的替代标记物1和年龄范围。在我们的CF患者中,LCI与FEV相关1(图1),首次表明延迟气体混合效率的通风不良装置也会导致大量呼气流量限制。解释FEV的不同信息含量1和LCI尽管有一定的相关性,Auroraet al。[2]指出,特定通风的平行异质性优先导致LCI增加。虽然LCI和曲线度都是如此,但前者也因死空间的增加而增加,这解释了实验LCI始终比曲线度反映的对流依赖通风异质性预测的更大(图3 c).由于死腔包括腺泡内异质性导致的生理死腔,在成年CF患者中,几乎不可能将这部分LCI与大多数周围气腔的形态定量联系起来。在高LCI范围内,似乎有一些患者(LCI>12)的相对较大的LCI不能用对流依赖的换气异质性来解释。
洗脱浓度曲线的曲线性确实提供了一种半定量处理功能失调性对流依赖肺单位大小的可能性。在成人CF中,曲线比之前观察到的正常受试者在支气管激发后或成人哮喘患者的曲线大得多,其中曲线从未超过0.40 [22].除2例LCI和曲线值正常的CF患者外,实验曲线值在0.40 - 0.70之间,分别对应于总肺容积的30% - 50%,该肺容积可能比其余肺容积通风程度小(表2).重要的是要认识到,这一估计所基于的概念模型,并没有对通风不良的单元的接近程度作出任何假设。10室模型通过两个等效的通风不良和通风良好的单元分布(在线补充图S3b和c)明确地表明了这一点,而在两室模型中,通风不良的单元由两个单元中通风最差的部分联合表示。因此,有可能通风不良的单位分布在整个肺中,正如人们可以想象的那样,在这种情况下,这些肺单位对应于肺中分散的支气管扩张气道。无论肺某些部分通气不良的确切来源是什么,我们的曲线数据表明,这些肺单位累积起来可以占成年CF患者肺体积的>30%。我们还说明了将概念模型扩展到两个以上的部分并不可行先天的提供附加信息。只有当各个隔间的实际容积和通风率可以归因于实际容积和通风率时,扩展到更多隔间才具有增量价值(如.基于动态成像模式)。
我们的MBW数据与成年CF患者通过超极化氦-3磁共振成像(3.He-MRI) [26- - - - - -29,其中通气缺损程度与FEV相关1[26- - - - - -28].当通风缺陷的程度(即。信号强度低于成像阈值的通气不足肺区)以肺体积百分比表示,在伴有FEV的CF患者中,这个百分比平均为26%1范围27-93% pred [27]和17-20% CF合并FEV1范围为50-96%pred[28].如果除肺通气不良外,还考虑低通气、正常通气和过度通气的肺容量,则只有约30%的肺通气正常[29].不幸的是,这种能够提供三维通气图的成像方式是有限的。CT更容易获得,在一项成像研究中[27, CF患者的MRI和HRCT评分显示相关,而支气管扩张是唯一的独立预测因子3.He-MRI。因此,可以预期,curvilinearity(因此LCI)将与支气管扩张的程度的替代标记underventilated肺容积他们对向,记住中央bronchiectatic航空公司对向一个更大的体积,可能占相对更多的观察curvilinearity (LCI)。标准化图像分析确实导致了支气管扩张症的LCI和CT评分之间的相关性[15,16].在一项研究中,尽管在6个月时间框架内不同时间点收集的LCI和CT评分存在相关性[16,这表明LCI至少部分反映了这些患者中一个固定的或缓慢演变的,可能是不可逆的结构改变的组成部分。
考虑到此处观察到的通气异质性程度,以及累及的肺体积较大,不太可能存在任何短期干预来将曲线或LCI恢复正常。这可能解释了为什么在各种短期干预后LCI的收益是有限的[6- - - - - -10];然而,这不应该成为完全放弃LCI在成人CF患者中的使用的理由。根据跨区域显示的场景,从纵向上观察导致这种通风异质性程度的冲刷曲线将是有趣的图4,部分肺受到越来越严重的影响(图4和b)或当肺部受影响部分增大时(图4摄氏度),或两者的结合。众多楼宇建造量指数中的一项[21, LCI一直被提倡作为首选的结果衡量指标,并引用了与in等曲线的综合联系图4以及早期CF的敏感性[30].当然,曲线也经得起全面的检验,曲线= 0和1分别代表所有肺单位的相似通气和无限缓慢排空肺单位的存在。至少在高级CF中,曲线性显示了关于大规模通风异质性的定量信息,否则仅从LCI无法获得这些信息。
同时检查LCI和曲线也可以表明是否有介入性或纵向改变可优先归因于对流依赖肺单元的小气道功能障碍。在前一种情况下,曲线基本不受影响,因此可以推测LCI的增加主要反映了腺泡内通气的异质性。然而,当特定通气在肺的某些部分发生减少时,LCI和曲线都将增加。当肺功能不全部分≤20%时,曲线只在浓度非常低(<1/40初始浓度)时出现,此时实验准确性成为限制因素(图4).重要的是,如果曲线和LCI要代表同时发生的通风异质性的各个方面,则必须在一个阈值水平上考虑LCI (如.1/40)和曲线性降低到相同的阈值。通过这种方式,这两个参数都代表了参与气体混合过程的所有非均质性,这些过程发生在1/40阈值水平,正如这里所执行的。最后,使用参考点,如FRC估计的1/40阈值,在解释处理后的似是而非的LCI增加时也很重要[8].有人认为,治疗可以导致肺新招募的部分参与气体混合过程,潜在地使其更加异质性,从而反常地增加LCI。如果以半定量的方式进行这种论证,财务报告委员会以固定阈值确定的估计将发挥直接作用(估计新招募肺容量),以及间接作用(通过它对LCI计算的影响)。
本研究的局限性
目前关于CF通气异质性的研究主要有两个局限性。首先,没有实际模拟死区对LCI的贡献。例如,在曲线范围内,有可能在0.6英寸左右或以上图3 c, LCI>12对应的数据点是由于腺泡内死腔的贡献相对于其在曲线范围<0.6的贡献增加。然而,在没有任何关于肺腺泡区气道改变类型和程度的形态学信息的情况下,不可能对这一贡献进行合理的模拟。虚线仅仅提供了LCI中有多少可以由对流依赖的通风异质性所解释的指示。其次,我们没有同一患者的成像数据来寻找对流依赖(即。从MBW测试中得到的通风异质性。虽然最好的直接比较是与通气成像(MRI),但潜在的结构改变可能导致通气缺陷,可以提供结构-功能连接(HRCT)。成功地将MBW指数与两种成像方式联系起来,还意味着先进的图像处理工具可以实际分割和量化通气不足肺区(MRI)对应的体积,或估计受影响气道提供的肺体积(HRCT)。
总之,如果要将MBW试验简化为几个参数,以便于后验定量分析中,参数的选择,除了LCI,是冲刷曲线。后者主要受肺单元间特定通气的差异影响,而肺单元内气体混合效率低下或一系列死腔对其影响较差。为了获得有效的LCI,除工具死空间外的死空间很难量化,但通过零死空间的简单计算,可以更容易地估计冲蚀曲线。这表明,在我们的大多数成年CF患者中,至少30%的肺必须进行不同程度的通气。
脚注
这篇文章有补充资料可从www.www.qdcxjkg.com
支持声明:本研究由科学研究基金,比利时佛兰德斯。
利益冲突:无声明。
- 收到了2012年8月9日。
- 接受2012年10月13日。
- ©2013人队