文摘
囊性纤维化肺病(CF)在生命早期开始,进展甚至没有临床症状。因此,敏感的结果量化和跟踪措施需要这些婴幼儿早期异常;为临床护理和介入试验。目前,大多数的治疗干预的疗效CF尚未测试6岁以下儿童和药物开发项目都集中在评估安全而不是在这个年龄段的功效。本文总结了当前状态的结果的措施,可以利用与CF婴儿和儿童的临床试验。两种方法都特别强调了综述;胸部计算机断层扫描评估结构损伤肺呼吸和多个冲刷的技术来量化通风不均匀性。虽然不是所有这些结果的效用问题措施婴幼儿已经解决,重大进展,现在看来可行的设计和在这个年龄段进行充分的有效性研究。这可能是一个关键的一步,进一步改善结果在CF患者启动早期有效的治疗被认为是必要的,以防止永久性肺部损伤。
介绍
囊性纤维化(CF)肺部疾病早期开始,与炎症、感染以及结构和功能的改变往往前呼吸道症状(1,2]。因此治疗试验的重点在生命早期需要预防肺部异常,而不是改善了疾病。鉴于最近成功的CF跨膜调节器CF(雌性生殖道)指导治疗,预防疾病的能力证明其效果将是至关重要的对我们理解这些疗法的潜在好处3]。这构成了挑战,选择合适的措施,结果可以量化和跟踪异常CF婴幼儿早期疾病。本文综述当前知识的具体措施,结果地址他们潜在的利用目前在临床试验中,并提供了一个框架所需的步骤来改善我们的知识在未来这些变量。评估是基于研究研讨会由《欧洲呼吸协会和组织3月23 - 24日举行,2012年在荷兰鹿特丹。188bet官网地址研讨会试图达成共识的实际实现这些结果在临床试验中但不确定测试的相对优点。然而,研讨会讨论的过程中,两种方法,特别是承诺和接近临床利用率,即计算机断层扫描(CT)图像的肺癌和multiple-breath惰性气体冲刷试验量化通风不均匀性。其他地区包括综述和讨论:支气管肺泡灌洗(BAL);婴儿和学龄前儿童肺功能测试;肺急性加重;和系统性炎症的标志。 These latter areas are included in this review, not primarily as potential primary outcome variables for clinical trials but because they are likely to provide valuable information regarding mechanisms of drug action, or inform the clinical utility of the interventions being tested. The list of variables is not exclusive and other outcome measures may play an important role in individual studies. This review does not, therefore, claim to provide a complete summary of the field, but rather focuses on outcome measures that are closest to being considered for implementation in clinical trials.
目前并不是所有的相关科学问题任何结果的效用衡量已经得到解决。然而,作者坚信,除非我们结果措施融入临床试验提供洞察病理和生理改变和修改的疗法,儿科临床实验的计划将不提供所需的信息理解的角色给予药物干预婴幼儿CF。
胸部CT
使用CT肺部成像是一个敏感的方法来检测和监控结构变化相关的所有年龄段的病人和CF的婴儿和儿童的特殊相关性< 6岁,当结构性疾病往往是非常温和的。CF肺部疾病的最重要的组件是支气管扩张和气道阻塞造成空气滞留。胸部CT是目前最敏感的检测方法和黄金标准的支气管扩张(4,5]。出生时CF患者正常肺(宏观上6]。支气管扩张,这是一个不可逆转的支气管的扩大,可以开发幼儿(7]。与CF队列研究的儿童通过新生儿筛查、诊断支气管扩张,被困的空气和粘液嵌入可以观察到即使在无症状的婴儿(8- - - - - -11]。支气管扩张是一个高度相关的端点在CF,因为它是一个风险因素发展的呼吸道急性加重;与健康相关的生活质量较低;在终末期肺部疾病支气管扩张的存在与更高的死亡率(12]。重要的是,CT发现结构性变化的严重程度在炎症和感染的CT扫描与标记在支气管肺泡灌洗液(BALF) [8,11,13,14]。
量化异常,如支气管扩张和空气被困在胸部CT,健壮的评分系统已经开发出来。最好的验证评分系统是CF-CT得分,这是一个升级系统的布罗迪II评分系统(15,16]。这些手工评分系统是相对不敏感的技术差异引起的使用不同的扫描协议和扫描仪和似乎更敏感比变量(婴儿)肺功能检测和监测早期CF肺部疾病的发病和进展(8,14,17,18]。所有的结构性变化在胸部CT可以得分,支气管扩张是最好的验证和最可靠的幼儿14]。虽然空气滞留在儿童早期是很常见的CF (8),它代表还是预测不可逆转的结构性肺部疾病的发病是未知的。更敏感的定量半自动图像分析为支气管扩张和空气被困在发展策略。目前这些系统耗时,需要自动化。
胸部CT评分作为结果变量在数量有限的干预研究。CT评分改善与抗生素治疗呼吸道恶化在老年人19]。类似的发现被报道对儿科患者(13,20.],在小型试验研究CT评分改善治疗后dornase阿尔法和妥布霉素等解决方案,用于吸入(21- - - - - -25]。
迄今为止没有完成早期干预研究,防止出现结构性肺病婴儿新诊断出患有CF。然而,持续的战斗CF研究(随机临床试验的阿奇霉素防止婴儿支气管扩张,ClinicalTrials.gov标识符:NCT01270074)是第一个使用胸部CT作为主要终点和在这方面是一个原型可以被视为一个模板,未来的研究旨在防止结构性诊断肺部疾病。
使用CT的优势和劣势在幼儿所示一个端点表1。最重要的变量,需要标准化在CT扫描肺容积(26]。大多数孩子都不能做自愿呼吸保持在正确的音量级别和在正确的时刻。因此,图像取得了使用镇静或麻醉促进肺容量标准化(8,9,11]。麻醉协议应该包括一个招聘过程图像采集之前为了避免肺不张,否则是常见的麻醉期间获得的CT扫描。使用麻醉的一个优点是吸气肺容积的标准化,减少了试和主客体之间变异性CT-derived结果变量。最近,快速CT扫描仪已经开发出来,让收购的胸部CT在自由呼吸潮气量。这些胸部CT扫描的敏感性可能类似于压力控制呼气的胸部CT;然而,这需要进一步研究。CT扫描的缺点是增加接触电离辐射。使用一个保守的计算模型是估计终身年度常规CT扫描,从2岁开始,风险低的终身辐射诱导纤维化患者死亡率(27]。一般每半年地执行常规胸部CT扫描,这减少了辐射风险估计的一半。自从造型研究被执行死刑,暴露剂量进一步降低新扫描仪和提高分析算法。很有可能,这一趋势将持续下去。显然,当一个胸部CT的孩子,一个国家的艺术应该使用低剂量的协议,使所需的信息了(28]。显然,评分系统不丰富数字信息的充分利用CT图像,劳动密集型和内部,inter-subject可变性。因此,自动化系统的发展,提供更多的敏感、可靠和客观的分析CT图像适合跨国、多中心临床试验应该是优先考虑的事。
多个呼吸惰性气体冲刷
多个呼吸惰性气体冲刷(MBW)测试评估肺内的通风效率分布(表2)。这些测试描述标记的间隙率(或惰性气体从肺、或气体的均匀混合的时间框架内呼吸。可以使用许多不同的惰性气体。居民气体,如氮,可以通过呼吸100%的氧气被淘汰,而非居民气体,如六氟化硫或氦(他),需要一个额外的用阶段之后,他们洗掉呼吸室内空气。作为一个潮汐呼吸测试MBW是可行的在儿科年龄范围(29日- - - - - -31日]。测试通常表现在仰卧位安静的睡在婴儿(有或没有使用镇静),和坐在直立和清醒的位置从学前年龄和开始,使用视频干扰鼓励定期测试期间的呼吸。镇静对测试结果的影响目前没有明确定义。因此,所有的研究在一个协议应该在相同的条件下进行,要么有或没有镇静和研究条件必须避免的混合物。
除了测量功能余气量(FRC),可用指数的通风效率分布MBW可分为两类:描述全球异常(如。肺间隙指数:LCI)和提供更详细的了解的相对贡献两个主要肺内的气体传输机制,对流和扩散。后者是基于第三阶段斜率分析(32]。第三阶段的斜率分析指标更复杂的计算,需要在测试过程中质量控制水平大于如果评估全球措施,如LCI孤单。这种类型的分析是目前可行的婴儿期和不能接受但不强烈的可行性在年幼的孩子33]。第三阶段边坡分析的优点是,它被认为提供额外的洞察力的异常;虽然,这样的结构相关性在年幼的孩子需要进一步确认。异常通风分布可能产生更多的步骤,由于通风肺单元中不同的时间常数的差异由于气道阻塞,或更多的远侧地,由于异常在该地区航空公司的对流和扩散气体运输(交互32]。然而,尚未在任何当前MBW标准化质量控制系统和大型测试变化甚至被描述在健康成人(34]。本报告将重点关注全球异常的措施,特别是LCI的CF患者更多的信息是可用的。
研究表明,在病程早期,可能存在显著异常在CF(通风分布的均匀性29日,30.,35和其他几个重要的进步阻塞性肺部疾病36,37]。在CF肺部疾病,增加LCI值已经观察到尽管正常肺量测定法(29日,30.,35]。增加LCI与并发相关结构肺损伤CT扫描在学生38,39]但LCI之间的关系和不可逆转的结构性变化在年幼的儿童(不太清楚40]。最近的证据表明,MBW可以跟踪进步的早期疾病(41]。重要的是,MBW测量在学前年龄范围预测异常的肺量测定法的发展后在学龄初期(42]。干预的研究也表明,显著改善在LCI可能与治疗,如nebulised食盐水和dornase阿尔法,尽管小病人数量(43]。这种组合的可行性和鲁棒性广的年龄范围,明显的敏感性检测早期肺损伤与干预措施和后续的变化让LCI介入研究的一个有吸引力的潜在工具。
上面提到的研究进行的许多使用质谱和六氟化硫作为示踪气体,这两个在只有少数中心。参考数据可用于六氟化硫MBW在婴儿44,45)和数据评估CF患者与健康对照组在中心取得了在一项研究[46]。有协议基于CF社区内氮的系统更容易适合多中心研究。目前,两个录音系统可以用于儿童。目前Ecomedics Exhalyzer D (Ecomedics AG)、Duernten、瑞士)感觉是最通用的商业MBW设备可用。Exhalyzer D婴儿模块,使用六氟化硫作为标志气体,但不适合年龄更大的年龄组(> 2年),和一个氮MBW模块,验证了使用从学前教育到成人时代晚期(FRC 500 - 4000毫升)47]。先前描述的所有指数计算了Exhalyzer D系统。参考数据在一个大群可用于氮MBW使用这个设备(284 7 - 70岁的受试者;然而,婴儿和学龄前儿童)的数据是有限的48]。其他商业系统可用EasyOne Pro (ndd Medizintechnik AG)、苏黎世、瑞士),它使用摩尔质量的变化(g·摩尔−1惰性气体浓度变化的监测。MBW测量与六氟化硫或氮被验证,但只有后者的这两个选项是商用。硝基MBW FRC测量的验证数量从350到4000毫升(49≥2岁)表明其适合病人和参考数据是等待。可用指标包括FRC和全球通风分布的措施,如LCI但第三阶段斜率分析目前不可用。
幼儿效用对设备需要澄清。进一步临床研究需要婴儿的大小来确定100%的氧气对呼吸的影响模式和MBW指数。需要更多的学龄前儿童经验文档是否可行性高,以前展示的六氟化硫MBW为基础,延伸向这个年轻的年龄范围。参考价值。等效参考数据也在等待。
如果多中心研究使用MBW承担,所有中心必须首先获得经验与方法。标准化指南惰性气体冲刷将发表不久,适用于所有年龄段(50),必须采用统一的标准操作程序(sop)和应用在所有中心。初步研究在健康儿童将允许评估坚持这些标准作业程式LCI价值观得到应该属于出版参考方程的范围。为了促进这一点,有必要对“应用程序专家”,可以训练和监督每个中心。
婴幼儿肺功能
婴幼儿肺功能测试目前至少在全球的115个中心执行。胸腹的快速压缩产生的体积(RVRTC)技术是一种“紧缩”技术适应性,介绍了在1990年代早期,使测量过期从完整的用力呼气煤层瓦斯流动和卷曲线,类似于年长的孩子获得使用肺量测定法(表3)[51]。指南是由美国胸科学会出版(ATS) /欧洲呼吸学会(ERS)工作组在2005年婴儿和学龄前儿童肺功能(188bet官网地址52),但许多潜在变化的性能技术和计算算法依然存在。
现有三个商业系统:nSpire婴儿肺实验室(IPL;美国生公司),MasterScreen BabyBody (Jaeger、Hoechburg、德国)和Ecomedics设备(Ecomedics AG)。Ecomedics设备不包括体积描记器。IPL和MasterScreen BabyBody一直由美国食品和药物管理局批准,但批准IPL设备是限于婴儿> 17周过期,而MasterScreen BabyBody批准用于早产儿和足月婴儿没有任何限制年龄和长度。Jaeger设备也是Communaute产品明显。所有系统的运营商是昂贵的,需要强化训练。因此,对于研究提出一个干预后尽快通过新生儿筛查诊断(4 - 6周)只有MasterScreen BabyBody有必要在美国监管机构的批准。
婴幼儿肺功能测试是总体安全,但睡眠(95%)、喂养(58%)和行为改变(57%)通常注意到父母在测试之后,通常由于执行过程所需的镇静;然而这些改变是瞬态(53]。RVRTC的可行性报告的成功主要取决于实现足够的镇静,从72%到99%不等53,54]。成功获取技术上可接受的数据取决于经验(54]。意味着在测试,试系数变化范围从3.4%到4.1%,迫使过期卷从7.8%到8.9% (FEV)和用力呼气流量(FEF) (55,56]。测量了1个月在41婴儿与CF提供证据,重现性好,平均0.85和≥0.9的组内相关FEF FEV,分别为(54]。没有长期数据再现性是可用的。
参考数据存在RVRTC技术有限,参考数据是基于155年出版的健康婴儿年龄在3和149周以非商业自制的设备(57]。当使用商用MasterScreen BabyBody FEF / FEV数据明显低于公布的参考数据(58]。最优,在临床试验中,相同的设备将在所有参与中心。另一种是允许不同的设备,但每个中心测试健康婴儿除了为了评估inter-centre差异。最有利的选择是允许不同的设备,没有健康的控制数据。
肺功能研究的实用工具来检测异常在婴儿早期CF之前审查(59]。RVRTC技术可以识别减少肺功能在婴儿两个临床诊断(60和通过新生儿筛查61年]。大约20%的婴儿与CF诊断临床在0.5秒用力呼气流量下降(FEV0.5)和健康的婴儿没有CF相比,但至少一个参数的FEF减少50% (31日]。潜在的适当的临床试验可能包括FEV端点0.5或mid-expiratory流在用力肺活量(MEF的25 - 75%25 - 75%)认为,考虑到与婴幼儿肺功能测试经验有限临床试验终点,选择单个端点目前还为时过早。
在观察性研究中,降低肺功能检测到RVRTC技术与肺部炎症和下降,随着时间的推移,在那些较低的呼吸道感染(1]。当RVRTC测量是减少在早期阶段他们出现跟踪到后阶段(62年),通过学前教育年63年),到入学年龄与肺功能测量由肺量测定法(64年]。然而,由于重要的方法论的差异如何执行RVRTC(镇静,仰卧位,正压提高肺活量肺活量附近)与肺量测定法(清醒,坐着或站着,负压达到肺活量),婴儿和学龄用力呼气测量不具有直接可比性。然而,测量已被证明与气道结构改变(10),与中性粒细胞炎症的程度负相关和病原体密度BAL [65年]。
有一些干预研究的CF婴幼儿肺功能作为一个结果(59]。RVRTC技术被用于两种安全性研究的食盐水来演示急性耐受性(19,20.,66年,67年]。在一项小型研究,11婴幼儿CF, RVRTC技术使用与静脉注射抗生素治疗前后肺急性加重,并演示了一个显著的改善治疗后肺功能,。这些数据表明,肺功能测量变化很敏感的临床状态在这个年龄段68年]。估计所需的受试者的数量在早期CF干预研究为了80%力量来识别不同肺功能在5%水平的意义(α= 0.05),根据我们观察多中心研究[54),表明100婴儿/研究机构为了证明需要在MEF差14.4%25(假设一个18个月大的CF的孩子平均长度)。每个测试场合,因为可行性∼80%∼150婴儿手臂需要招募。因此,eleven-centre研究需要在三年内招募如果每个中心每年招聘10个科目。然而,从最近完成了婴儿RVTLC数据研究吸入生理盐水(ISIS)研究表明,治疗效果可以观察到较低介入审判的婴儿数量取决于参与中心的经验(69年]。
总之,RVRTC技术已经被用于多中心的干预研究,是一个适当的测试要考虑将来CF早期试验。训练、经验和健全的质量控制至关重要,加强可行性,确保适当的性能测试。获得的数据使用不同的设备是不可互换的商业系统和参考数据急需但即将到来。工作室成员强烈地感觉到一个核心中心应该建立程序以确保制定和实施,培训和认证网站,不断提供质量控制和执行中央过分解读所有RVRTC测试,因此只有接受的测量包括在分析数据集。
学龄前儿童肺功能
肺量测定法是常用的一个术语来描述最大用力呼气的记录和解释空间。它是最常见的成人和学龄儿童肺功能测试,用于肺功能实验室和还在诊所和社区。最常报道的措施是被迫在1 s (FEV过期卷1)。FEV1广泛用于监控的CF患者,也作为一个结果测量在流行病学和干预研究。在幼儿园时代集团(2 - 5岁),肺量测定法可以成功地执行大多数的孩子,尽管有些修改技术是必需的。特别是,环境是孩子友好操作员必须是经验丰富的在处理孩子。方法是创造一个环境更接近游戏会话,并鼓励孩子去看肺量测定法策略游戏。网络视觉监控的策略是至关重要的和某种形式的动机可能是有益的。一个常用的策略是使用前培训激励肺量测定法操作,如泡沫或功能。此外,许多商业肺量测定法包包括软件,计算机化的激励游戏。使用这些游戏并不是必须的,但可以帮助获得足够的结果。
有明确的质量控制标准成人肺量测定法,这对学龄儿童也引用(70年]。应该注意的是,这些质量控制标准是基于有限的数据,特别是在学龄儿童。最重要的方面的质量控制适用于开始的测试标准,测试标准,和可重复性测量之间的关系。2007年联合ATS /人工作组发布的指导方针在幼儿园主题进行肺量测定法,其中包括修改质量控制标准(71年]。开始测试,外推卷背面应< 12.5%的用力肺活量(FVC)或80毫升,哪个是更大的。测试结束,只有指定的标准是,停止流不能发生在>最大流量的10%。高原volume-time曲线在幼儿园主题很少被获得。可重复性,确保第二个最好的策略是在10%最好的理想。然而,如果只有一个令人满意的策略可以获得这些结果不应该被排除在外,因为可怜的可重复性。而应该有具体关注的可接受性的最佳策略看看从这里可以报告的结果。关于选择的结果,许多孩子在这个年龄完全强制在< 1 s,所以FEV过期1不是一个有效的结果(72年]。在0.75秒用力呼气量(FEV0.75)或FEV0.5建议作为替代。至于成人肺量测定法,最大的用力呼气量t年代FEVt从任何可用的曲线和最大FVC应报告为最好的。这两种结果不需要来自同一曲线。呼气流量应采取的过期FEV的最大数目t和FVC,但应该注意的是,所有流,特别是呼气末流高度依赖FVC的有效性和提前终止的存在与否70年,71年]。一项研究中,从里尔(法国),在幼儿园wheezers开始报道,上面的测试标准是通过一个高比例的学龄前儿童在他们的实验室和稍微更严格的标准可能是合适的73年]。然而,这些发现被另一个中心到目前为止还没有被确认。
直到最近广泛的参考价值对儿童肺量测定法是可行的,其中一些包括学前年龄。然而,这些参考方程通常是基于有限的数据在学龄前儿童和彼此并不是完全一致的。综合国际合作使得生产的参考范围为所有年龄的肺量测定法,出版于2008年(74年]。同一组也在迫使有关方程产生肺量测定法在基于近4000名学龄前儿童观察收集来自15个中心花了15年时间(75年),推荐用于所有研究这个年龄段。众所周知,正常价值的分布在不同的年龄段是异方差的(不均匀),以及研究目的应该使用z分数优先于每分钱预测值。
有有限的数据目前比较肺量测定法值与CF学龄前儿童与正常的价值观。横断面研究表明,在测量,学龄前儿童与CF组FEV较低t比控制孩子。但是,只有一小部分(10%至35%),FEVt低于正常的下限(29日,76年,77年]。很少有数据的敏感性流动来自幼儿园肺量测定法检测早期肺异常(63年,77年]。纵向数据从婴儿期到幼儿园肺量测定法或幼儿园学龄肺量测定法也非常有限。然而,有证据表明肺量测定法的结果在此期间的跟踪(63年),儿童感染的证据铜绿假单胞菌在生命早期持续降低肺量测定法的结果比未感染的同行63年]。美国最近的数据多中心数据显示,从强迫振荡肺量测定法的结果比结果更有识别力的或电感体积描记法78年]。
作为FEV1被认为是一个主要的CF肺部疾病在老年人,幼儿肺量测定法有可能作为一种有意义的结果涉及学龄前儿童的早期干预研究。目前,以下建议。1)幼儿园肺量测定法可以使用各种商业设备。最低标准设备可接受性包括能力评价煤层瓦斯和volume-time实时曲线,接受用力呼气演习< FEV在持续时间1 s,报告0.5。适龄激励软件会有帮助,但不是必需的。2)指导幼儿园肺量测定法已发表(71年)和任何未来的审判SOP应该基于这些准则。3)FEV0.5,FEV0.75或FEF75年端点都可以是合适的临床试验,但这需要在介入研究进一步验证。4)网站加入临床试验应当要求网络收集数据健康学龄前儿童入学前参加CF临床试验以评估intercentre可变性。5)与其他措施,结果一个核心中心应该建立程序以确保制定和实施,培训和认证网站,不断提供质量控制和执行所有测试的中央过分解读,因此只有接受的测量包括在分析数据集。
支气管肺泡灌洗
CF肺部疾病的特点是反复和持续的呼吸道感染和炎症由中性粒细胞在气道和肺损伤被认为是重要的。拜尔港样品直接降低航空公司提供了机会。CF肺部疾病的分布和异构BAL中执行一个叶可能并不代表在所有地区的肺疾病活动。尽管这些潜在缺陷的纵向研究与CF学龄儿童和婴儿都表明,降低气道炎症在CF是进步和澳大利亚呼吸囊性纤维化的早期监测团队(休息一会儿CF)已经表明,感染和炎症是由CT预测随后的气道疾病的量化(14]。的主要风险因素,多元分析,支气管扩张的存在和发展在休息一会儿CF数据是:活跃的中性粒细胞炎症和自由的存在嗜中性粒细胞弹性蛋白酶活动落下帷幕。和感染铜绿假单胞菌(11,14,79年]。而常规BAL诊断感染没有改善临床结果显示当针对改善检测,治疗和消除感染铜绿假单胞菌(16),其准确性定义病人的感染状态,特别是在早期感染的关系金黄色葡萄球菌优于其他培养技术在non-sputum生产婴幼儿(80年]。拜尔在年幼的孩子通常需要全身麻醉,过程的整体风险低CF患者(70年]。
平衡不太可能成为一个主要的结果测量在婴幼儿的临床试验。然而,BAL能够提供重要的干预影响机械的信息平衡如果感染和炎症。战斗CF研究的例子(AZI001;ACTRN12610001072000;NCT01270074)评估阿奇霉素对肺的影响疾病进展在CF婴儿落下帷幕,这些将提供重要的信息治疗功效在气道炎症,细菌和潜在的病毒感染作为一种安全措施评估大环内酯物抵抗细菌生物的进化。落下帷幕,因此,支持或定义潜在机制的行动,否则无法澄清。此外,BAL中扮演一个重要的角色在交叉验证图谱其他微创生物标记可能被用作结果测量来自血液和尿液,这可能是采样更频繁地介入审判。在雌性生殖道的试验药物治疗,而不是定义安全至关重要,落下帷幕目前展示的唯一方法治疗气道炎症的恶化的影响。拜尔也可以提供有价值的信息呼吸道微生物的变化,潜在的积极或消极的,在介入研究。
而定义的作用机制通常是早期阶段研究的一部分,不可能全面发展项目将发生在婴幼儿,只能有一个关键的研究对于任何给定的药物在这个年龄段。它可能是重要的BAL融入这些试验;可能在子组的患者。有可能成为劣势的巴尔斯只有在临床稳定感染和炎症和潜在影响这些过程的干预可能低估了这个策略。然而,采样策略在巴尔斯表现不太可能经常超过一年一次是现实的。旨在系统性炎症和其他文化的标记技术,捕捉感染,可能有助于缩小差距,因为他们允许更频繁的取样。BAL有时临床不稳定可能增加其收益,但也伴随着更高的过程相关的副作用的风险。
标准化的平衡过程提出了人工作组报告81年),但有一个需要更新这个文档和这个过程正在进行。到目前为止,大多数中心落下帷幕在全身麻醉下进行。应避免吸入的上呼吸道限制与殖民细菌污染。需要额外的本地麻醉药声门上方是有争议的,但使用局部麻醉药低于声带不推荐,因为它可以影响微生物产量和不太可能是必要的。虽然理想BAL协议没有被定义,使用3×1毫升每公斤体重20毫升注射器,在中间的叶,建议作为一个标准程序在CF(休息一会儿CF SOP)。此外,第二个示例,可以限制在1毫升每公斤体重应在海豆芽或受影响最严重的叶,后者是由成像之前或在支气管镜检查过程。低压吸手动或使用建议墙吸。是否所有样品池,以备后续分析使用第一个样本仅供微生物仍在讨论,将解决在鹿特丹的一项研究计划会议。细节的处理球和储存的材料未来的研究手稿超出了这个范围,并将解决在其他文件,如标准操作程序由欧洲囊性纤维化的临床研究网络社会。给出的优缺点支气管肺泡灌洗表4。
肺急性加重
肺发作临床端点(影响一个人的感觉,函数或活了下来)。恶化率是在临床试验建立了作为一个结果测量的CF患者> 6岁。这些定义通常捕获事件率;目前还没有定义捕捉肺发作的严重程度进行验证。在参与者年龄< 6年,一个定义使用的结合临床症状和体征的时间至少3 - 5天,导致抗生素疗法已被开发并用于三个临床试验日期:假单胞菌感染控制(EPIC)早期临床试验(82年),审判的阿奇霉素的病人不是慢性感染铜绿假单胞菌(83年)和伊希斯高渗盐水试验(69年]。虽然可能有前途的端点,它没有前瞻性验证,与年长的CF患者发作率相比,与生存的协会或长期的结果,如尚未评估肺功能下降。此外,婴儿和幼儿年龄儿童的肺部急性加重经常由病毒性呼吸道感染引起的,也是常见的普通人群在这个年龄段,不得的频率减少了治疗,增强黏膜纤毛的清除或疾病修饰。
系统性炎症的标志
持续的中性粒细胞炎症在CF航空公司存在于大多数婴幼儿CF和上面列出的最佳被落下帷幕。然而,侵袭性的程序限制重复使用。系统性炎症标记物检测的血液或尿液可能有用的间接监测炎症。到目前为止,有限的信息可以在婴儿和年幼的孩子,但在年龄较大的儿童和成年人的研究表明,血清calprotectin和灵敏度高c反应蛋白(CRP)持有一些承诺在CF标记跟踪炎症。最近的一项研究在CF患者有限的肺病已经表明,用阿奇霉素治疗减少绝对中性粒细胞计数,血清calprotectin,血清淀粉样蛋白A和灵敏度高c反应蛋白与接受安慰剂的病人相比(84年]。calprotectin变化也与肺功能的变化和重量后28和168天的治疗。额外的研究在婴幼儿的澄清这些和其他代理的潜在作用的炎症标记介入试验。
总结
CF肺病礼物在生命的早期,但症状是微妙和敏感的技术需要捕获和跟踪这些早期的异常。现在可以使用一系列的方法来研究CF肺部疾病的主要特点,从技术评估结构和功能关注感染和炎症。我们认为,不太可能单独一个方法将成为“圣杯”技术来评估肺部疾病和量化在婴幼儿治疗反应,因此,方法需要取决于干预研究。目前,胸部电脑断层扫描和基于MBW测试似乎是最适合介入试验与CF非常小的孩子。而需要额外的工作来澄清这些方法的作用,规范使用,这些努力的路上。这份报告的作者认为今天药理干预计划的研究不应局限于评估安全仅在婴儿和年幼的孩子。治疗的最终目标是不提供短期收益函数,而是预防肺损伤。这是最好通过初始治疗在早期阶段,它只会通过提供证据通过早期干预治疗效果的研究在这个年龄段。鉴于目标人群的规模和要求跨国临床试验我们认为当务之急是协调策略的结果变量方法在临床试验网络,实现培训和认证协议,。这将帮助制药行业计划研究全球管道疗法和加强研究的机会。
脚注
利益冲突:披露可以找到与本文的在线版本www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2012年7月14日。
- 接受2012年10月24日。
- ©2013人队