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结节病是一种病因不明的多器官免疫介导疾病。确定了主要组织相容性复合体(MHC)内的遗传危险因素,如butyrophilin-like(BTNL)2,人类白细胞抗原(HLA) -DRB1 * 03和HLA-DRB1 * 15,以及保护因素,例如HLA-DRB1 * 01,存在于许多人群中[1,2].绝大多数结节病患者预后良好,但约20%发展为慢性致残疾病[3.].
慢性铍疾病(CBD)和慢性结节病股份与肉芽肿性疾病相似,它们彼此可怜地无法区分。CBD已与之相关HLA-DPB1 * 02:01,特别是在69位(Glu69)有谷氨酸残基[4].功能剪接位点多态性rs2076530BTNL2.已经建议基因倾向于结节病[5].然而,先前的研究显示了相互矛盾的结果是否HLA-DPB1也易患结节病,是否BTNL2.关联是联系不平衡的结果HLA-DRB1[6,7].
本研究的主要目的是评价HLA-DPB1多态性和BTNL2.芬兰结节病患者的剪接位点变异,随访5-15年,并根据疾病预后临床分为亚组。此外,我们构建了包含MHC II类基因的单倍型(HLA-DRB1和- - - - - -DPB1)和rs2076530,并研究MHC标记及其组合对疾病易感性的影响。
我们审查了188例患有肺结结病的188名患者。将患者分为2岁以下(n = 90)的疾病的那些,并且在该时间点(n = 98)的持续活性的那些。控制群由150名健康科目组成,代表芬兰人口。所有的特征都已报道了[8].所有的患者和对照组都给出了参与研究的书面知情同意。
受试者被打印为HLA-DPB1(Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA, USA or Olerup SSP AB, Stockholm, Sweden)和rs2076530 (Sequenom, San Diego, CA, USA)。在单倍型和连锁不平衡分析以前发表HLA-DRB1使用受试者的等位基因[8].
MHC基因的分子分析是使用已发表的协议进行的[8].在四种不同的二分的成果变量之间进行所有比较:所有结节病患者与控制;疾病消退的患者与控制;持续疾病的患者与控制;通过比较病情缓解的患者,研究疾病预后与有持续性疾病的患者。
表1提供分析的摘要。HLA-DPB1和2076530洛尼在两种情况下都在Hardy-Weinberg均衡(HLA-DPB1: p = 0.17;BTNL2.Rs2076530: p = 0.74)和对照(HLA-DPB1: p = 0.24;BTNL2.rs2076530: p = 0.86),直接用马尔可夫链法进行精确检验。
完全,19种不同HLA-DPB1等位基因被观察到,从哪个等位基因* 04:01,* 04:02,* 02:01,* 03:01,* 01:01和* 05:01被认为是常见(表型频率>5%)。我们无法证实结节病与cbd相关标志物之间的联系HLA-DPB1 * 02:01(或Glu69)。然而,我们发现HLA-DPB1 * 04:02与对照组相比,结节病患者的表型频率为22%与37%;P = 0.003,或0.48,95%CI 0.30-0.79)。HLA-DPB1 * 04:02似乎特别能预防持续性、慢性结节病(19%)与37%;p = 0.004, OR 0.42, 95% CI 0.29-0.76)。
我们的研究重复了BTNL2.剪接位点多态性(RS2076530的变体)显示与对照相比,与持续性顺曲的风险增加(载波频率92.9%)与84.0%;p = 0.039, OR 2.48, 95% CI 1.02-5.99)。rs2076530的频率分布在亚组之间或在解决组和对照组之间没有显著差异。BTNL2.是免疫球蛋白基因超家族成员,在B淋巴细胞与t淋巴细胞相互作用及影响t细胞增殖中起重要作用[5].BTN12蛋白的截短可能影响正常的T细胞调节和抗原反应[5,6].然而,BTNL2.剪接位点多态性在健康人群中相当常见,并且通常在保守的MHC单倍型内遗传。因此,存在其他因果变量并且应该考虑到其他因果变量是合理的。
在此之前,HLA-DRB1 * 04已提出与Heerfordt的综合征,葡萄膜炎和眼睑疾病联系起来[2,9,10,但与HLA-DRB1 * 04:01并且疾病的疾病课程已经发表。在我们研究单倍型的频率DRB1 * 04:01-DPB1 * 04:01与对照组相比,已解决的结节病增加(16.9%)与7.3%;p = 0.02, OR 2.6, 95% CI 1.12-5.86)或持续性结节病(16.9%与6.1%;p = 0.02, OR 3.1, 95% CI 1.15-8.41)。之间的连锁不平衡HLA-DRB1 * 04:01和HLA-DPB1 * 04:01解决组的等位基因比对照组或持续组的等位基因更强(D' = 0.72, D' = 0.22,分别没有连锁不平衡),说明解决组的单倍型富集。此外,研究表明DRB1 * 04:01-DPB1 * 04:01关联是独立于众所周知的诱惑基因HLA-DRB1 * 03:01和HLA-DRB1 * 15:01(表格1) [8].
单倍型分析表明这是确定的DRB1-DPB1单倍型可以描述为两种易感性(RS2076530(a)-drb1 * 03:01-DPB1 * 01:01)或保护(rs2076530 (G) -DRB1 * 01:01-DPB1 * 04:02),证实先前的等位基因协会。相反,在易感性中可以发现相同的RS2076530多态性(如.RS2076530(g)-drb1 * 04:01-DPB1 * 04:01)和保护性单倍型(如.rs2076530 (G) -DRB1 * 01:01-DPB1 * 04:02).
标记物之间的明显连锁不平衡妨碍了MHC研究。许多研究已经讨论了RS2076530关联是否是MHC II类协会的次要[6].HLA-DRB1 * 01:01与rs2076530存在强连锁不平衡(D'>0.80),与HLA-DPB1等位基因。在这方面,我们进一步研究了运载BTNL2.rs2076530 (A),HLA-DRB1 * 01:01,HLA-DPB1 * 04:02及其组合(表格1).的存在BTNL2.RS2076530(a)和不存在至少一个保护类II分子(HLA-DPB1 * 04:02或HLA-DRB1 * 01:01,或两者皆有)的持续性结节病易感性比率最高(表格1).当对整个结节病组进行分析时,也显示出类似的趋势。我们的结果表明,MHC II类(抗原呈递)和BTNL2.RS2076530(A)(T细胞调节)是易受发展持续结节病的危险因素(表格1).
我们的研究有一些局限性。通过使用表型良好的患者组和单倍型而不是等位基因,我们增加了统计能力。由于对照组来自健康成人人群,我们不能排除对照组可能包括继续发展结节病的受试者的可能性。我们也意识到,环境因素可能是导致结节病易感性的因素,但不幸的是,我们没有具体的暴露数据(如.铍曝光)。如果我们在结节病患者中发现了CBD标记物Glu69,那么缺乏暴露数据将会是一个更大的问题,但我们没有发现。
总之,我们的研究表明,解决和持续的顺序病有不同的疾病相关的MHC标记组合(HLA-DRB1,-DPB1和BTNL2.rs2076530)。因此,我们强调准确的结节病患者表型分类的重要性,并强调研究更广泛的MHC区域以调查独立的危险因素的必要性。MHC标记的预后价值应该在更大的队列和不同的人群中进行评估。
致谢
作者感谢患者的参与和临床医生的时间和努力,使这项研究成为可能。我们也感谢L. Saraste(芬兰赫尔辛基大学Haartman研究所移植实验室)的英语审查,M. Veini, L. Snellman, K. Roine, E. Lahtela(所有在赫尔辛基大学移植实验室,Haartman研究所,芬兰赫尔辛基)和M. Kaunisto (FIMM,芬兰芬兰)的英语审查。芬兰分子医学研究所,生物医学,赫尔辛基大学,赫尔辛基),以表彰他们在基因分析方面的贡献。
脚注
支持声明:本研究由Nummela医学研究基金会,Hengityssairauksien tutkimussaatio,赫尔辛基生物医学研究生课程(HBGP),欧洲研究型大学联盟(LERU)。
利益冲突:披露可以在本文的在线版本旁边找到www.www.qdcxjkg.com
- 收到了2013年2月26日。
- 接受2013年2月28日。
- ©2013人队